5-氟尿嘧啶磁性脂质体纳米粒在大鼠体内药物动力学研究

蒽环类药物相关研究进展蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。

随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性-心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，使得复发或转移的肿瘤患者不得不使用其它药物治疗而影响治疗效果。

表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前临床应用最为广泛的蒽环类药物，近年来在提高表阿霉素临床疗效与降低其心脏毒性反应方面进行了深入研究。

标签：表阿霉素；疗效；毒性；研究进展近年来随着靶向药物的研究进展，使许多肿瘤患者获益，但是临床工作中还有很多病人对靶向药物无效，需要用化疗药物治疗。

蒽环类抗肿瘤药物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤辅助化疗的基石，在联合化疗中应用有效率明显提高。

目前很多乳腺癌辅助治疗的一线方案都包括了蒽环类药无[1]。

蒽环类药物中表阿霉素具有较强抗肿瘤活性，临床上用于治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、急性白血病等[2]。

但其具有明显剂量-效应关系，剂量累积有明显心脏毒性，心脏毒性有急性、亚急性、慢性、迟发性之分，急性及亚急性心脏毒性表现为心律失常、心肌梗死、心室功能障碍、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征；慢性心脏毒性以充血性心力衰竭、心肌病为主要表现，多不可逆，可发展为心力衰竭，病死率较高；迟发性心脏毒性多在结束化疗1年以上发生，以充血性心力衰竭、心律失常、隐匿性心室功能障碍多见，多于应激状态下发病，如手术、感染、妊娠等[3，4]。

且传统的小分子化疗药缺乏特异性，可杀伤正常组织细胞。

因而实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围成为近几年的研究热点。

5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。

5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。

5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。

20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。

1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。

药物分析方法名称：氟尿嘧啶的测定—分光光度法应用范围：本方法采用分光光度法测定氟尿嘧啶的含量。

本方法适用于氟尿嘧啶。

方法原理：取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数（E1 m）为552计算，即得。

试剂： 0.1mol/L盐酸溶液仪器设备：可见分光光度计试样制备： 1.供试品溶液的制备精密称取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1mL中约含10μg的溶液，作为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。

“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：供试品的测定精密量取上述供试品溶液，照紫外-可见分光光度法，在265nm波长处，依法测定吸光度，按C4H3FN2O2的吸收系数（E1 m）为552计算，即得。

参考文献：中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.395。

药理作用由于5-FU是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体内有良好的疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。

本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。

5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。

此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷的药物毒性。

5-FU最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。

快速静注5-FU血浆浓度可达0.1～0.3。

适应症5-FU对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌（局部涂抹）外阴白斑（局部涂抹）等均有一定疗效。

单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。

难溶性药物制剂中纳米技术的应用研究摘要：对于难溶性药物的制备，在药物制剂领域以往多采用添加增溶剂、助溶剂、复合溶剂、环糊精包合，以及采用超微粉碎、固体分散体系和熔融等方法，能够在一定程度上提升溶解度，但是药物中通常会混入更多的有机溶剂，而环糊精使用时对粒子大小要求较为严格，应用存在一定局限性。

纳米技术则能够避免上述问题，将难溶性药物分散为纳米大小的粒子，不仅能够提高其溶解度，也能够增强药物靶向性，从而达到增效减毒的目的，尤其适用于抗肿瘤药物领域开发。

关键词：难溶性；药物制剂；纳米技术引言：难溶性药物由于溶解性差，限制了药物制剂领域开发者对其开发和应用。

随着现代药物制剂技术的不断发展以及药物研究的深入，将纳米技术应用于难溶性药物制剂开发中，已经逐渐成熟。

纳米技术在药物制剂开发应用过程中，主要分为纳米晶体和纳米载体，能够有效提高药物溶解度，促使其直接作用于靶向区域，同时减少不良反应的发生，确保用药安全性。

本文主要是对纳米技术的优势进行了总结，并分析其在难溶性药物制剂中的应用，为实际研究提供理论依据，有助于难溶性药物制剂开发。

一、纳米技术的优势（一）增强药物靶向性在疾病治疗方面，药物的靶向性指的是药物有效成分进入目标组织中，具有一定选择性，通过增强药物靶向性，无需治疗的身体部位不会残留相关的药物活性成分，能够减少副作用的发生。

难溶性药物由于溶解度低、药物粒径的原因，在体内溶解度低不利于体内生物利用度，体内血药浓度稳态低，治疗效果受到一定限制，药物只能够在机体的自行吸收作用下发挥药效，吸收通常较慢，且由于粒径、溶解度低等因素还会出现相关不良反应与毒副作用，增加患者痛苦。

如果对药物进行纳米化处理，能够确保其溶解度提高并有效地提高体内生物利用度，达到治疗效果，靶向性更强，能够对相关区域做出准确反应。

目前，在抗肿瘤药物制剂开发方面，多数的抗肿瘤药物均为难溶性药物，除在早期成药阶段对活性成分进行成盐处理，提高溶解度外，如甲磺酸奥希替尼、苹果酸卡博替尼、甲磺酸乐伐替尼、甲磺酸阿帕替尼等与有机酸结合后均以盐的方式成药，进一步提高了溶解性。

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao)Acta Phys.鄄Chim.Sin.,2005,21(9)：952~956September 水对5鄄氟尿嘧啶质子转移影响规律的研究∗胡兴邦李浩然梁婉春韩世钧(浙江大学化学系,杭州310027)摘要采用密度泛函理论(DFT)B3LYP方法,在6⁃311++G(d,p)基组上研究了由质子转移引起的5⁃氟尿嘧啶(5⁃FU)的异构化反应.共研究了38个含水与不含水的构型,其中包括15个过渡态结构.研究发现,在5⁃氟尿嘧啶周围存在两类不同的区域,在其中一类区域中,水分子能促进质子转移的发生；而在另一类区域中,水分子却能阻碍质子转移的发生.通过与尿嘧啶质子转移过程相比较,发现在各种情况下5⁃氟尿嘧啶异构化为烯醇式的几率均比尿嘧啶的大,在一定程度上解释了为什么5⁃氟尿嘧啶具有优良抗癌作用的同时具有一定的毒副作用.关键词：密度泛函理论,5⁃氟尿嘧啶,质子转移,异构化,水中图分类号：O6425⁃氟尿嘧啶在临床上是一种经常使用的抗癌药物,其在体内能够转化为5⁃氟尿嘧啶脱氧核苷酸(F⁃dUMP)[1⁃2].F⁃dUMP能够不可逆地抑制胸腺嘧啶核苷酸激酶的合成,阻断代谢环节,影响DNA的生物合成,从而抑制肿瘤细胞的生长.虽然它对多种癌症都有较好的疗效,但同时也具有一定的毒副作用[3⁃4].5⁃氟尿嘧啶具有毒副作用的原因至今仍不为人所知.生物体内由质子转移而引起的生物碱基异构化是引起基因突变的一个重要原因,因此生物分子的质子转移一直吸引着众多研究者的兴趣[5⁃7].孤立的生物分子内质子转移其活化能往往是比较高的,后来的研究发现,水分子能够促进质子转移的发生,使反应的活化能极大地降低[8⁃10].我们[11⁃14]最近的研究发现,生物分子周围的水分子在质子转移过程中的作用并不是单一的,虽然在某些区域的水分子能促进质子转移的发生(水分子对生物分子的诱变性),但在另一些区域的水分子却能阻碍质子转移的发生(水分子对生物分子的稳定性).利用此现象,我们提出了一条全新的5⁃溴尿嘧啶导致基因突变的机理[15].5⁃氟尿嘧啶(5⁃FU)在水诱变或保护下的质子转移过程是怎么样的？到目前为止还未见文献报道.为了研究5⁃氟尿嘧啶所有可能的质子转移过程,并探索5⁃氟尿嘧啶具有毒副作用的机理,我们采用密度泛函的方法研究了孤立的5⁃氟尿嘧啶与质子转移相关的所有可能的异构体与过渡态,以及其与水分子作用后与质子转移相关的所有可能的异构体与过渡态,重点考察水分子对5⁃氟尿嘧啶的诱变性及稳定性的影响.1计算方法5⁃氟尿嘧啶可能的异构体共有12个,但其中只有5个与质子转移有关,其余7个与质子旋转有关.对于5⁃氟尿嘧啶,由于质子旋转过程发生在质子转移过程之后,本文不对其进行研究.Gaigeot等[16⁃17]的研究表明,对嘧啶体系B3LYP 与MP2获得的结果比较类似,鉴于B3LYP具有较快的计算速度与优良的计算精度,本文在B3LYP/6⁃311++G(d,p)水平下对所有构型进行全自由度优化.构型优化,能量、频率计算以及零点能校正均在同一理论方法下进行.通过振动频率分析来确认过渡态,所有过渡态均有且仅有一个虚振动频率,而所有的反应物及产物均不存在虚振动频率.文中5⁃氟尿嘧啶及其异构体和水分子的结合能由如下公式给出：ΔE b=E comp-∑E single其中E comp为氟尿嘧啶⁃水复合物经零点能校正的热焓,E single为相应氟尿嘧啶或水分子单体经零点能校正的热焓.所有计算采用Gaussian98程序进行[18].952No.9李浩然等：水对5⁃氟尿嘧啶质子转移影响规律的研究表15⁃氟尿嘧啶异构化过程的吉布斯自由能变ΔG (kJ ·mol -1)、吉布斯活化自由能变Δ≠G (kJ ·mol -1)以及过渡态虚振动频率数据Table 1The Gibbs free energy changes,ΔG (kJ ·mol -1)and the Gibbs activation free energy changes,Δ≠G (kJ ·mol -1),of the tautomerizing processes of 5⁃fluorouracil and the corresponding imaginary frequencies,νi ,at the transition states①taken from Ref.[14]Tautomerism ΔG (FU)ΔG (U)①Δ≠G (FU)Δ≠G (U)①νi /cm -1A FU →FU2∗54.3751.33179.60173.411911.6i FU →FU3∗71.4581.10194.85200.051908.5i FU →FU4∗40.7448.41177.45178.021907.2i FU2∗→FU24∗-1.26 5.87147.55161.851892.2i FU4∗→FU24∗12.539.12157.94165.651896.3i B FU ⁃W2→FU2∗⁃W243.2140.4965.4163.851433.6i FU ⁃W3→FU3∗⁃W353.4363.4071.5777.371374.6i FU ⁃W4→FU4∗⁃W437.2943.8259.5363.051452.7i FU2∗⁃W4→FU24∗⁃W4 5.2114.0844.2447.261573.4i FU4∗⁃W2→FU24∗⁃W212.5010.0647.6846.211453.5iC FU ⁃W1→FU2∗⁃W156.3358.36176.27179.451896.3i FU ⁃W4→FU3∗⁃W476.2587.11193.63200.381898.3i FU ⁃W3→FU4∗⁃W349.6254.41177.03178.181901.3i FU2∗⁃W3→FU24∗⁃W36.619.22151.44153.831887.9i FU4∗⁃W1→FU24∗⁃W120.4019.55160.22155.181889.3i图1孤立的5⁃氟尿嘧啶的质子转移通道Fig.1The proton transfer pathways in isolated图25⁃氟尿嘧啶周围水的结合位点Fig.2Preferential sites of water molecules in the2结果与讨论2.1孤立的5⁃氟尿嘧啶的质子转移过程由图1可见,在所有异构体中,双酮式的5⁃氟尿嘧啶(FU)要比其他4个异构体(FU2∗、FU3∗、FU4∗、FU24∗)稳定.5⁃氟尿嘧啶一共有5种可能的质子转移通道：(1)~(2)质子从5⁃氟尿嘧啶N 1转移到O 7,FU →FU2∗和FU4∗→FU24∗；(3)从N 1转移到O 8,FU →FU3∗；(4)~(5)从N 4转移到O 8,FU →FU4∗和FU2∗→FU24∗(见图1).但这些质子转移过程却有较大的区别.FU →FU3∗过程的活化能要高于其他所有过程,同时FU3∗也是所有异构体中最不稳定的一个.FU2∗→FU24∗和FU4∗→FU24∗的活化能要明显低于其他三个异构化过程,这是由于FU2∗、FU4∗和FU24∗三者在热力学上稳定性均较差,它们之间的互变过程变得相对容易.从表1(A 部分)可以看出,不论从热力学还是动力学上考虑,5⁃氟尿嘧啶异构化成FU3∗、FU4∗和FU24∗的几率要比尿嘧啶(U)异构化成U3∗、U4∗和U24∗的大,而烯醇式的嘧啶碱基的出现往往是引起基因突变的一个重要原因[5⁃7,15],也就是说与尿嘧啶相比,5⁃氟尿嘧啶更容易异构化从而与错误的碱基配对而引起基因突变.2.25⁃氟尿嘧啶在有水参与的情况下的质子转移生物分子都是处在一个充满水的环境中的,而水分子往往对生物分子的各种生物性质具有重要的作用.我们研究了5⁃氟尿嘧啶在有水参与情况下的质子转移.在5⁃氟尿嘧啶的周围共有4个水分子的结合位点,在图2中分别以S1、S2、S3和S4来表示不同的结合位点.当在5⁃氟尿嘧啶的S1位有一个水分子时我们将其表示为FU ⁃W1,其余以此类推.尽管5⁃氟尿嘧啶的各种异构体与水分子的结合能存在较大数量差异(表2),但所有结合能均为负值,这表明水分子在S1、S2、S3和S4区域与5⁃氟尿嘧啶结合在能量上均是可行的.对双酮式的5⁃氟尿嘧啶而言,其一水合物的稳定性顺序为：FU ⁃W4>FU ⁃W2>FU ⁃W3>FU ⁃W1,与双酮式的尿嘧啶⁃水合物的稳定性顺序相同[11].2.2.1水分子促进5⁃氟尿嘧啶质子转移我们[11]早期的研究发现水分子能够促进尿嘧啶的质子转移过程.在本文中发现,当水分子处在S2、953Acta Phys.鄄Chim.Sin.(Wuli Huaxue Xuebao ),2005Vol.21O 7O 8H 12H 11FU -0.304-0.3390.3640.347FU ⁃W2-0.341-0.3280.4510.358FU ⁃W3-0.298-0.3810.4520.347FU ⁃W4-0.304-0.3890.3640.433FU2∗⁃W4-0.180-0.3780.3120.418FU4∗⁃W2-0.362-0.1910.4430.318表3水合前后5⁃氟尿嘧啶上原子电荷(Q /|e |)Table 3Atomic charge (Q /|e |)of 5⁃fluorouracil with and without waterS4位,质子从FU 分别转移到FU2∗、FU4∗,从FU4∗、FU2∗转移到FU24∗时,以及当水分子处在S3位,质子从FU 转移到FU3∗时(图3),水分子也同样对5⁃氟尿嘧啶的质子转移过程具有促进作用.我们称这些水分子能促进质子转移的区域为诱变区域.在这些水分子促进质子转移的过程中,5⁃氟尿嘧啶N —H 键上的氢原子转移到水分子上,同时水分子上的另一个氢原子转移到5⁃氟尿嘧啶C=O 键上,所有过渡态均对应于一个双质子转移的过程.它们的过渡态均以一个六元环的形式出现,此六元环对于降低过渡态的能量具有重要的意义.此外,处在诱变区域的水分子还使与其形成氢键的氧原子周围的局部电子密度增加(见表3),使得氧原子更容易被质子进攻.同时使参与转移的氢原子周围局部电子密度减少(见表3),从而更容易进攻电负性的氧原子.从表1(B 部分)可见,当水分子处在图3所示位置时,与孤立的5⁃氟尿嘧啶的质子转移过程相比,水分子使质子转移的活化能降大大的降低,降低幅度从103.31kJ ·mol -1到123.28kJ ·mol -1.同时除FU2∗⁃W4→FU24∗⁃W4外,所有质子转移过程的自由能变化均明显降低,降低幅度从3.45kJ ·mol -1到18.02kJ ·mol -1.也就是说,处于诱变区域的水分子能够同时从动力学与热力学上促进5⁃氟尿嘧啶的质子转移,并使5⁃氟尿嘧啶的烯醇式结构变得更稳定.从表1(B 部分)可以看出,当水分子处于诱变区域时,不论从热力学还是动力学上考虑,5⁃氟尿嘧啶异构化成FU3∗、FU4∗和FU24∗的几率也要比尿嘧啶(U)异构化成U3∗、U4∗和U24∗的几率大.也就是Compound -ΔE b Compound -ΔE b Compound -ΔE b FU ⁃W115.46FU3*⁃W350.42FU4*⁃W237.07FU ⁃W230.87FU3*⁃W426.77FU24*⁃W238.70FU ⁃W329.58FU4*⁃W319.18FU2*⁃W319.71FU ⁃W435.87FU4*⁃W440.74FU24*⁃W39.76FU2*⁃W18.84FU4*⁃W115.26FU2*⁃W441.26FU2*⁃W244.87FU24*⁃W17.70FU24*⁃W435.39表25⁃氟尿嘧啶各种异构体与水的结合能(kJ ·mol -1)Table 2Binding energies (kJ ·mol -1)of 5⁃fluorouracil tautomers to watermolecule图3水分子协助质子转移情况下的优化结构954No.9李浩然等：水对5⁃氟尿嘧啶质子转移影响规律的研究说,当水分子处于诱变区域时,与尿嘧啶相比较而言,5⁃氟尿嘧啶也是更容易异构化从而与错误的碱基配对而引起基因突变.2.2.2水分子阻碍5⁃氟尿嘧啶质子转移早期在研究水分子对质子转移过程的影响时,人们重点考察的是水分子对质子转移的促进作用[8⁃10].在先期的工作中,我们提出水分子对尿嘧啶的质子转移过程可能同时具有阻碍作用[11].在随后以甲酰胺[12]和甘氨脒[13]为模型分子进行的研究中,也同样展示出在主体分子的不同结合位点的水分子对质子转移过程的贡献是不一样的.水分子在某些区域可以促进质子转移,在某些区域却能阻碍质子转移.我们称这些水能够阻碍质子转移的区域为保护区域,如图4中水分子所处的S1、S3和S4位对于图中所描述的质子转移过程就是保护区域(表1C部分).必须引起注意的是S3和S4位在图3描述的质子转移过程中是诱变区域,而在图4描述的质子转移过程中是保护区域,可见诱变及保护区是相对不同的质子转移过程而言的,并不是某个区域的水分子对所有过程起绝对的诱变或保护作用.在本文中,我们发现当水分子处在S1、S3位,质子从FU2∗、FU4∗分别转移到FU24∗时(图4),水分子也同样对5⁃氟尿嘧啶的质子转移过程具有阻碍作用(表1C部分).且从动力学及热力学上这种阻碍作用均是存在的.与孤立的5⁃氟尿嘧啶的质子转移过程相比,在保护区域的水分子可以明显提高质子转移过程的自由能,提高幅度为7.87kJ·mol-1.同时还能提高质子转移的活化能,提高幅度从2.28kJ·mol-1到3.89kJ·mol-1.但对FU⁃W1→FU2∗⁃W1,FU⁃W4→FU3∗⁃W4及FU⁃W3→FU4∗⁃W3而言,与孤立的FU1→FU2∗,FU→FU3∗及FU→FU4∗相比, W1、W3及W4一方面提高了质子转移过程的自由能,另一方面却降低了质子转移过程的活化能.而W1、W3及W4却能同时提高尿嘧啶质子转移过程的活化能及自由能.我们早期的研究发现,水分子使活化能升高或降低主要与质子传递距离有关,若水分子的参与使质子传递距离增加则显示为活化能上升,若水分子的参与使质子传递距离减少则显示为活化能下降[14].从表1(C部分)可以看出,当水分子处在保护区域时,不论从热力学还是动力学上考虑,5⁃氟尿嘧啶异构化成FU2∗、FU3∗和FU4∗的几率均要比尿嘧啶异构化成U2∗、U3∗和U4∗的大.也就是说,当水分子处在保护区域时,与尿嘧啶相比较而言,5⁃氟尿嘧啶也是更容易异构化从而与错误的碱基配对而引起基因突变.从以上讨论可见,尿嘧啶的5位被氟取代后,与尿嘧啶相比,S1、S3及S4位上的水分子的保护作用图4水分子阻碍质子转移情况下的优化结构955Acta Phys.鄄Chim.Sin.(Wuli Huaxue Xuebao ),2005Vol.21Received ：December 3,2004；Revised ：January 7,2005.Correspondent ：LI,Hao ⁃Ran(E ⁃mail ：lihr@ ；Tel ：+86⁃571⁃87952424).Explore the Effect Induced by Water in the Proton Transfer Process of 5鄄fluorouracil ∗HU,Xing ⁃Bang LI,Hao ⁃Ran LIANG,Wan ⁃ChunHAN,Shi ⁃Jun (Department of Chemistry,Zhejiang University,Hangzhou310027)Abstract In order to investigate the tautomerism of 5⁃fluorouracil(5⁃FU)induced by proton transfer,we describe a study of structural tautomer interconversion using density functional theory (DFT)calculations at B3LYP/6⁃311++G(d ,p )level of the theory.Thirty ⁃eight geometries including fifteen transition states with and without water molecule were studied.The calculated results indicate that there are two absolutely opposite regions in the vicinity of 5⁃FU.In one of the regions,water molecules can assist the tautomerism from 5⁃FU to its enol form (5⁃FU ∗),whereas in another region,water molecules can protect 5⁃FU from tautomerizing to 5⁃FU ∗.Furthermore,compared with the tautomerizing processes of uracil,the probability of 5⁃FU to tautomerize to its enol form is much higher.Based on such facts,the reason why 5⁃FU is an effective anticancer medicament but with some of toxicity is explained to some extent.Keywords ：Density functional theory,5⁃fluorouracil,Proton transfer,Tautomerism,Water从热力学及动力学的同时保护转变为单纯热力学的保护,也就是说氟取代使嘧啶失去了水分子对其动力学上的保护.而对于我们早期研究的5⁃溴尿嘧啶而言,由于溴原子的电子效应及体积效应,使得5⁃溴尿嘧啶S1位失去了水的保护,即溴取代使嘧啶同时失去了水分子对其热力学及动力学上的保护[15].3结论综上所述,我们发现在5⁃氟尿嘧啶的周围存在两种完全不同的水合区域,在诱变区域中,水分子能够协助5⁃氟尿嘧啶的质子转移,使其更趋向于异构化为易引起基因突变的烯醇式结构；而在保护区域中,水分子却能够阻止5⁃氟尿嘧啶的质子转移,使其以具有抗癌药效的双酮式结构存在.通过与尿嘧啶质子转移情况(包括无水分子参与、水分子处于诱变区域、水分子处于保护区域)相比较,我们发现不论从热力学还是动力学上考虑,5⁃氟尿嘧啶异构化成烯醇式的几率要比尿嘧啶的大,而烯醇式的嘧啶碱基的出现往往是引起基因突变的一个重要原因[5⁃7,15],也就是说与尿嘧啶相比,5⁃氟尿嘧啶更容易异构化从而与错误的碱基配对而引起基因突变.References1Atichartakarn,V.；Kraiphibul,P.；Clongsusuek,P.Int.J.Radiat.Oncol .,1988,14：4612Dimery,I.W.；Legha,S.S.；Shirinian.M.；Hong,W.K.J.Clin.Oncol .,1990,8：10563Forastiere,A.A.；Metch,B.；Schuller,D.E.；Ensley,J.F.；Hutchins,L.F.J.Clin.Oncol.,1992,10：12454Vokes,E.E.；Mick,R.；Lester,E.P.J.Clin.Oncol .,1992,9：13765Holbrook,S.R.；Cheong,C.；Kim,S.H.Nature ,1991,353：579.6Florian,J.；Leszczynski,J.J.Am.Chem.Soc .,1996,118：30107Rogstad,K.N.；Jang,Y.H.；Sowers,L.C.；Goddard,W.A.Chem.Res.Toxicol .,2003,16：14558Gorb,L.；Leszczynski,J.J.Am.Chem.Soc 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纳米靶向制剂的研究进展孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕【期刊名称】《广西医科大学学报》【年(卷),期】2015(032)004【总页数】4页(P682-685)【关键词】纳米靶向制剂;药物递送系统;给药方式【作者】孔晓龙;郭梅红;范颖;黄燕【作者单位】广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁530021;广西医科大学药学院南宁 530021;广西医科大学药学院南宁 530021【正文语种】中文【中图分类】R943纳米靶向制剂亦称纳米靶向给药系统（targeting nanodrug delivery system），是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统。

通常药物制成靶向制剂后，具有缓释性、靶向性、保护药物稳定性、提高疗效和降低毒副作用等特点。

早在1906年，Ehrlich P就提出了靶向制剂的概念，至今已有超百年的历史了，但是由于分子生物学、细胞生物学和材料科学发展的局限性，在一定程度上限制了靶向制剂的发展。

直到上世纪70、80年代，人们才开始比较全面地研究第二代控释制剂，即靶向制剂。

其研究内容包括靶向制剂的制备、性质、体内分布、靶向评定及药效与毒理。

1993年Florence创办的“Journal of Drug Targeting”，专门刊登靶向制剂的研究论文，促进了医药界对于靶向制剂的重视和深入研究。

随着生物药剂学、纳米科学、材料科学等技术的发展，药物与新型药物载体材料不断涌现出来。

微粒（球）、纳米粒和脂质体等己成为医药研发领域重要的新型给药系统技术。

采用特定技术制备的药物纳米粒制剂具有良好的缓、控释给药特性，可以通过改变药物在人体内的药动学行为加强用药的安全性及有效性。

1 纳米靶向制剂的分类和特点1.1 纳米靶向制剂的分类按给药途径的不同，纳米靶向制剂可分为静脉给药、肌肉和皮下注射、口服给药、鼻腔给药、经皮给药及眼部给药等；按作用方法的不同，可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂；按靶向部位的不同，可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、心肌靶向制剂等；按载体的不同，可分为脂质体、纳米囊和纳米球、乳剂、微粒（球）等。

生物药剂学与药代动力学前六章习题第四章药物的分布一、名词解释1、表观分布容积2、血脑屏障3、蓄积4、药物分布二、填空题1、ADME过程是指药物的（）、（）、（）和（）过程。

2、影响组织分布的因素有（、（）。

3、分布是指药物吸收进入体循环后，通过（）向（）的过程。

4、药物对某组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库，该组织的药物浓度会增高，这种现象称（）。

5、药物与血浆蛋白结合是一种（）过程，有饱合现象，血浆中的药物的游离型与结合型之间保持着动态平衡。

6、人的体液由（）、（）、（）组成1.药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至各脏器组织的过程。

2．某些药物连续应用时，常常由于药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢，导致组织中的药物有浓度逐渐上升的趋势，称为蓄积3．人血浆中主要有三种蛋白质与大多数药物结合有关,白蛋白、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白4．药物的淋巴管转运主要和药物的分子量有关。

分子量在5000以上的大分子物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。

5．药物向中枢神经系统的转运，主要取决于药物的脂溶性性，另外药物与蛋白的结合率也能在一定程度上影响血液-脑脊液间的药物分配。

6．粒径小于7μm的微粒，大部分聚集于网状内皮系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取，这也是目前研究认为微粒系统在体内分布的主要途径。

7．制备长循环微粒，可通过改善微粒的亲水性、增加微粒的柔韧性及其空间位阻，则可明显延长微粒在血循环中的半衰期。

8．药物的组织结合起着药物的贮库作用，可能延长作用时间9．药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与动物种差、性别差异和生理和病理状态差异等因素有关：10.分布容积是指假设在药物充分分布的前提下，体内药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积三、判断题1、药物与血浆蛋白结合率高对药物的分布和转运有影响。

（）2、表观分布容积各药不同，但同一药物对正常人来说其数值相当稳定，是反映药物分布特点的重要参数。

纳米粒载药系统的制备及其性能的研究生物制药1201 颜飞飞U201212613摘要：载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种新型的药物输送载体。

它缓释药物、延长药物作用时间, 透过生物屏障靶向输送药物, 建立新的给药途径等等, 在药物控释方面显示出其他输送体系无法比拟的优势。

近年来载药纳米微粒在临床各个领域的应用基础研究势头强劲, 并取得了可喜的成绩。

本文综述了载药纳米微粒在临床各领域应用的研究成果, 并对其发展应用前景进行展望。

一.纳米载药系统的特点1.提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。

到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。

通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有靶向性和缓释特性的载药纳米粒。

如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。

2.改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物的给药途径，使药物的给药途径和给药方式多样化。

利用聚合物纳米颗粒作为药物载体包裹药物，可以保护肽类、蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，使药物可以口服，并可减少用药剂量和次数。

3.增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积，纳米粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，药物负载于纳米载体上可形成较高的局部浓度，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度。

而对于眼部疾病的治疗，一般滴眼剂药物代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的长效作用有效地解决这一难题。

4.增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以通过内吞等机制进入细胞，因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，使其通过某些生理屏障( 如血脑屏障) ，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的病变。

热敏脂质体的制备及研究进展【摘要】由于普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，所以采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药。

【关键词】热敏脂质体；磁性；长循环；多聚物近年来，随着当代分子生物学、细胞生物学和材料科学的飞速发展，为靶向制剂的研发开辟了新天地[1]。

而纳米囊[2]、纳米粒[3]、固体脂质纳米粒[4]、脂质体[5-6]等新兴制剂学技术已可将药物相对浓集于人体的某一器官。

如脂质体做为药物载体已被广泛研究，一部分工作已达到了临床应用阶段［7］。

而脂质体之所以能适用于临床，是因其具有能够经受灭菌；具有较高的包裹率；制备方法适合生产；完全除去所含有机溶剂的优点。

但它在溶液状态下仍存在着一些问题，如脂质体分散系的不稳定性：粒子的聚集、药物的渗漏以及磷脂在液态下的氧化、水解，这就影响了脂质体在临床上的应用。

并且普通的脂质体、纳米粒、微囊、微球等并不具备很强的主动识别靶器官、靶细胞、靶组织的能力，因此，开始研发能特异性识别器官、细胞、组织的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂就越来越受到研究者的重视[8-9]，其中，热敏脂质体(也称温度敏感型脂质体)是脂质体靶向研究领域的热点之一，其有效的利用了脂质体和热疗的双重优势，降低不良反应进一步加强了治疗的靶向性。

目前，采用热敏脂质体载药并结合病变部位升温，来实现药物的靶向投递和在靶部位快速释药，已成为全新的脂质体靶向策略。

本文将对热敏脂质体的最新研究进展略作综述。

1．常规热敏脂质体常规热敏脂质体是利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成的热敏脂质体。

例如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。