药物代谢动力学

药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学

（Pharmacokinetics）

研究内容：

药物体内过程机体对药物的处置（disposition）

吸收(absorption)

分布 (distribution)

代谢(metabolism)

排泄 (excretion)

体内药物浓度（血药浓度）变化动力学规律

第一节药物的体内过程

一、药物的跨膜转运（transport）

生物膜：磷脂、蛋白质、多糖

转运方式：被动、主动、膜动转运、

（一）被动转运 (passive transport)

药物分子由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧,其转运速度与膜两侧的浓度差(浓度梯度)成正比。

特点：①顺浓度差（高低）

②转运速度与膜两侧的浓度差成正比

③不耗ATP（能量）

类型：简单扩散或脂溶扩散、滤过、易化扩散

1、简单扩散或脂溶扩散(Simple diffusion)

为大多数药物跨膜转运方式

转运规律符合扩散定律（Fick）：

dQ/dt= － PA△C/△X

扩散速率dQ/dt与膜通透系数P、膜面积A、以及药物浓度梯度△C成正比，而与膜的厚度X成反比。其中，最主要因素是药物浓度梯度。

（生物膜因素：A、 X；药物因素： P、△C ） 膜通透系数与药物脂溶性成正比；

脂溶性与药物的解离度成反比；

解离型极性大、脂溶性小、难以跨膜扩散；

非解离型极性小、脂溶性大、容易跨膜扩散

★影响药物解离度的因素

Henderson-Hasselbalch 公式

酸性药物： AH = A- + H+

Ka = [H+][A-]/[HA]

pKa=pH+log[HA]/[A-]

[HA]/[A-]=log-1（pKa-pH）

碱性药物： B + H+ = BH+

Ka = [H+][B]/[BH+]

pKa=pH+log[BH+]/[B]

[BH+]/[B]=log-1（pKa-pH）

药物解离度大小取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH

当 pH = pKa时，[HA]=[A-] 或 [BH+]=[B]

pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH。

当 pH ﹥ pKa时：

[A-]﹥[HA] 不易跨膜

或 [B] ﹥[BH+] 易跨膜

当 pH ﹤ pKa时：

[HA] ﹥ [A-] 易跨膜

或 [BH+] ﹥[B] 不易跨膜

同一药物：一个影响因素：pH；

不同药物在相同pH条件下：一个影响因素：pKa

弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离;弱碱性药物则相反。

药物pKa值与酸碱度强弱的关系：

酸性药物：pKa越低，酸性越强；

碱性药物： pKa越高，碱性越强。 pKa3-7.5弱酸， pKa7-10弱碱受pH影响较大

强酸、强碱、季铵盐全部解离，不易通过生物膜，难以吸收。

离子障:

非离子型药物可以自由穿透细胞膜,而离子型的药物被限制在细胞膜一侧,不易穿透细胞膜。

简单扩散特点：

①不需要载体：无饱和性及竞争性

②非解离型脂溶性高，易转运

③受药物Pka/体液pH值影响

2、滤过（或水溶扩散）(Filtration)

直径小于膜孔的水溶性极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程，是外力促进的扩散，如肾小球的滤过等。

特点：①小分子通过膜孔

②顺浓度差（高低），

③不耗ATP

④不需要载体：无饱和性及竞争性

3、易化扩散（Facilitated diffusion)

通过细胞膜上的某些特异的蛋白质—透过酶帮助扩散，不耗ATP。如葡萄糖进入红细胞等。

特点：①某些药物的转运，如葡萄糖、氨基酸、季铵盐类

②顺浓度差（高低），

③不耗ATP

④需载体：有饱和性及竞争性

（二）主动转运（Active transport）

定义：通过膜上的载体蛋白，由ATP供能可以逆浓度梯度或电化学梯度的转运。如Na+-K+-ATP酶等。

特点：①可逆浓度差

②耗ATP(能)

③需载体蛋白(选择性、饱和性、可竞争性） ④少数药物的转运方式

（三）膜动转运

大分子药物转运伴有膜的运动

1、胞饮（吞饮或入胞）：

某些液态蛋白质或大分子药物通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。

2、胞吐（胞裂外排或出胞）

某些液态大分子物质从细胞内转运到细胞外。

被动转运与主动转运的区别

被动转运（简单扩散）主动转运

药物大多数少数

浓度差顺逆

ATP 不耗消耗

载体不需要需要

选择性无有

饱和性无有

竞争性无有

二、药物的吸收(absorption)和影响因素

释义：药物从用药部位进入血液循环的过程

主要吸收途径: 消化道（口服、舌下、直肠）、

注射部位、呼吸道、皮肤和黏膜

1、消化道吸收的特点：

①吸收主要部位：小肠（粘膜表面积大、血流丰富）；

胃吸收有限（粘膜表面积小、滞留时间短）

②多数为被动转运（分子量、脂溶性、解离度等有关）

少数为主动转运

③有些药物口服有首关效应，但舌下、直肠给药

无首关效应。（P-gp和CYP3A的作用）

★首关效应(first-pass effect)：

药物经口服进入体循环过程中，首次经过胃肠道（壁）和肝脏发生转化，使进入体循环的药物量减少。

哪些给药方式没有首关效应呢？

吸入给药、舌下给药、皮下给药、直肠给药、肌肉注射等

④肝肠循环

有些药物在肝脏代谢后经过胆管随胆汁排人肠腔，又被肠壁吸收，重新入血。

对药物毒性和长期作用有重要意义。

2、注射部位吸收

肌肉注射、皮下注射（简单扩散/滤过/毛细血管壁）吸收快而完全。

3、呼吸道吸收肺泡：吸收面积大、作用迅速

4、皮肤黏膜吸收脂溶极大的药物黏膜吸收大于皮肤

影响因素

（1）药物因素

给药途径：IV＞IM ＞SC ＞PO

理化性质：脂溶性↑→脂溶扩散↑

分子小→膜孔扩散↑

药物制剂：溶解度↑、崩解度↑→易吸收

三、分布(distribution)

药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程（血液→各组织器官）。

大多数药物在体内分布是不均匀的，主要取决于药物与血浆蛋白结合率、药物与组织的亲和力、体液pH和理化性质以及血脑屏障等因素。

药物的分布不仅影响药物的储存和消除，也影响药效和毒性

（一）影响分布的因素

与血浆蛋白结合、组织血流速率、组织亲和力、体液pH和药物理化性质、体内屏障、再分布

1、药物与血浆蛋白结合

游离型药物[D]+血浆蛋白[P] 结合型的药物[DP] 分子量小→跨膜扩散↑分子量大→跨膜孔扩散↓

分布↑（药理活性、代谢排泄）分布↓（无药理

活性、不代谢排泄）

血浆蛋白结合率：DP/（D+DP）

意义：1、对吸收、分布、消除、药效及不良反应均有影响；2、联合用药的参考依据——竞争置换：

例如：结合型99% 游离型1%

结合型98% 游离型2% 细胞内外分布

特点：

（1）可逆性：D+P = DP

（2）饱和性：剂量↑→结合率↓→游离药物↑

血浆白蛋白↓→结合率↓→游离

药物↑

（3）竞争置换：

置换药物→游离药物↑→中毒

置换内源物→游历胆红素↑→新生儿黄疸

2、组织血流速率

血流丰富的器官药物浓度较高

3、组织亲和力

某些药物对特殊组织有较高亲和力

碘→甲状腺

钙→骨组织

重金属→肝肾

3、体液pH和药物理化性质

弱酸性药物→碱性环境→细胞内→细胞外

弱碱性药物→碱性环境→细胞内浓度↑

4、体内屏障血脑屏障、胎盘屏障

血脑屏障：脂溶性大、分子量小→易通过

炎症→易通过

胎盘屏障： 与一般毛细血管无显著差别

不能保获胎儿免遭外源性化合物的影响

5、再分布（redistribution）：

吸收的药物通过循环迅速向全身组织转运，首先向血流量大的器官分布，然后向血流少的器官转移（血药浓度和效应部位浓度快速下降，药效短暂如硫喷妥钠）。

四、药物代谢 drug metabolism）或生物转化（biotransformation）

药物在体内发生结构的变化

药物代谢过程

Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解

活性和极性改变

Ⅱ相反应（第二步）结合反应

葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

水溶性、极性增加

活性改变：

（1）活性下降或消失

多数药物

（2）形成活性代谢物

代谢物活性小于母药如维拉帕米

代谢物活性与母药相当如普鲁卡因

代谢物活性大于母药如吗啡等

（3）形成毒性代谢物如对乙酰氨基酚（对乙酰苯醌亚胺）

（4）前药的代谢激活如左旋多巴、环磷酰胺等

药物代谢酶

部位：肝脏内质网微粒体

主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450

enzymatic system），结构与血红蛋白相似，有含Fe2+的血红素。

特性：

1、多功能可催化60多种反应