肝癌的药物治疗进展及展望

肝癌靶向药物治疗的研究进展

一、前沿：

原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位【2】。对国民健康构成严重威胁。

由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,

但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。

随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用【4】。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。

二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：

基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展

高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜

（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐　８３００１１）

中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７

肝癌（ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之

一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次

于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。手术、化

疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中

肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。

目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺

点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥

疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如

骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上

皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发

脱落）等，从而严重影响化疗效果。因此，寻找疗效

较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝

癌化疗创新药物研究中的重点问题。

靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性

毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为

此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系

统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部

位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的

减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次

数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严

重毒副作用。

分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌

的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提供重要基础。本文结合作者的研究领域，就肝癌治

疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。

１　肝癌治疗靶点及治疗药物

肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物

作者：曹迪 赵冬青 邢桂英 周燕 金国梁

【关键词】 中医药

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率居恶性肿瘤的第3位，病情 发展 快，死亡率高。我国每年有11万人死于肝癌，男8万，女3万，因而肝癌的防治工作十分重要。大多数肝癌患者在确诊时已属晚期，手术机会多已错过，所能采用的 现代 综合 治疗 方法 常限制在放、化疗和免疫治疗上，而放、化疗对本病的治疗毒副反应极大，适应证则减少，疗效也差。 目前 采用中医药治疗已是本病的主要治疗手段之一，适用于各型肝癌，能缓解临床症状，包括退黄、止痛、增进食欲、消退腹水，配合手术治疗，减轻放疗、化疗的毒副反应，改善生存质量，提高治疗有效率。因此，积极做好中医药对本病的防治和治疗在当今有重要意义。

1 病因病机

中医学过去并无肝癌这一名称，根据肝癌临床表现认为肝癌相当于中医的积、肝积、黄疸、鼓胀、肋痛、血证等范畴。对于肝癌病因病机中医尚未进行具体系统的 研究 ，各医家的认识多属经验之谈，因而并不一致。所以深入认识肝癌的病因病机且结合现代的医学成果，则更为 科学 。现代医学认为肝癌与病毒尤其是乙肝病毒及化学致癌物如黄曲霉素、亚硝酸胺类化合物及寄生虫、微量元素、某些激素和物理因素有关。但上述外因是条件，通过内因，主要是脏腑功能的障碍、神经体液功能的紊乱、免疫监视功能低下，在癌基因的作用下而致肝细胞损害，从而发展成肝组织异常增生，终致癌变。

中医学对肝癌发生的病因病机的研究主要认为与人体正虚邪实、气滞血瘀、湿毒凝聚有关。如以吴氏、王氏为代表认为肝癌形成的根本原因为正虚邪实。吴氏 ［1］ 认为肝癌形成的根本原因是正虚邪实，多为正气虚弱，邪毒踞之;或饮食不洁，毒邪内生，以致气滞血瘀，邪凝毒聚，渐成积块。王氏 ［2］ 认为肝癌究其根本为正气不足，脏腑功能失调，无力化邪，肝癌既成又进一步耗伤正气，形成本虚标实、虚实夹杂的局面。按气血辨证而言，多数学者认为气滞血瘀是肝癌产生的病理基础，如司氏 ［3］ 认为肝癌产生机制为各种原因导致气血失调，气滞血结，肿大成积，留而不去;而气滞血瘀，日久积聚成块是肝癌的基本病理。亦有少数医家提出不同观点，如有苑氏 ［4］ 认为血虚、阴虚才是主要的病理基础;也有人强调情志因素在肝癌形成过程中所起的作用，如张氏 ［5］ 等认为肝癌大多由于情志抑郁，肝气郁结，脾虚湿滞，热毒内蕴而成。同时相当一部分学者认为肝癌是由内因与外因共同作用的结果，如傅氏等 ［6］ 认为，肝癌的发生既有内在因素，也有外邪侵袭，使脏腑功能失调，邪毒蕴结于经络脏腑，引起气血瘀滞，痰湿凝聚等病理变化，日久不愈而成肝癌。中医学对于肝癌病因病机，尽管各医家意见并不完全一致，但综观相关 文献 以肝郁、脾虚、血瘀、湿热、肝肾阴虚多见。

第５卷第３期　２０１４年５月　器官移植　Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｖ０ｌ＿５　Ｎｏ．３　Ｍａｖ．２０１４　

肝癌肝　

张琪陈规划　移植　进展与展望　

【关键词】　肝移植；癌，肝细胞；复发　【中图分类号】Ｒ６１７　【文献标志码】Ａ　【文章编号】１６７４—７４４５（２０１４）０３—０００３—０５　・专家论坛・　

作者简介：张琪，女，１９７８年生，医学博士，研究员，博士生导师，现为中山大学附　属第三医院岭南医院生物治疗中心主任，中山大学附属第三医院肝脏病实验室、细胞．基　因治疗转化医学研究中心、广东省肝脏疾病研究重点实验室副主任。２００１年毕业于第一军　医大学临床医学七年制获外科学医学硕士学位。２００４年毕业于第二军医大学，师从吴孟超　院士，获外科学医学博士学位。２００４至２００６年，在中山大学附属第三医院肝移植中心从　事博士后工作，师从陈规划教授。２００６年作为“百人计划”人才引进中山大学，被聘为　副研究员。２００７年至２００８年在美国洛杉矾南加州大学干细胞和再生医学中心（ＣＳＣＲＭ　ｏｆ　ＵＳＣ）进行博士后研究。２０１１年晋升为研究员。曾获２００６年全国“百篇优秀博士论文”　奖励和２００８年“新世纪优秀人才计划”资助，２０１２年获广东省自然科学基金杰出青年基　金项目资助。主持国家及省部级基金１３项，作为主要申请者参与国家或省部级课题１２项。　主要研究方向为干细胞在肝脏疾病应用的基础与临床研究和肝癌免疫微环境，在《Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）＞、《Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、　《Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＞＞等国际期刊发表科学引文索引（Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ，ＳＣＩ）论文３０余篇。　

原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率均高　

居我国恶性肿瘤的第２位，因其恶性程度高、预后　差而被称为“癌中之王”。随着肝移植手术技术和　术后管理水平的不断提高，肝移植治疗肝癌的作用　

受到愈来愈多的关注。我国在１９８０年至２０１　１年问