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第十一章非线性药物动力学20121122

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11非线性药物动力学

11非线性药物动力学

两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
第十一章 非线性动力学

第十一章 非线性动力学


可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：



药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km

线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关

非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学

作C-t图，如各曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程

Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度

当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
生物药剂学与药物动力学-非线性药物动力学

生物药剂学与药物动力学-非线性药物动力学


C (Km C) Km C
当Km>>C时，
Cl Vm V KV Km
当Km<<C时，
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C
(dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1. Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)
（三）、Cl、t1/2、V求算 1 、单具有非线性消除过程的药物
（1）Cl
Q
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
一、概述
线性药物动力学: 其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的 转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组 来描述,半衰期与剂量无关是一常数。
非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄) 有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所 产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和, 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随 剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制 动力学或饱和动力学
t
• 1、如用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝ 1/Vm，截距＝Km/Vm。
第11章 非线性药物动力学讲解

第11章 非线性药物动力学讲解


Lineweaver-Burk表达式
平均速度 平均血药浓度
二、估算非线性动力学参数
2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km与Vm
低浓度
Vm * ln C ln C0 t Km
C0 C
C0 C C0* ln Km C0
C0 Km ln(C0* / C0 )
P259 例2
二、估算非线性动力学参数 3.利用不同给药剂量及稳态数据求参数
2
药物消除速度-dC/dt
Vm
1
Km
0 0 50 100 150 200 250
血药浓度（ug/ml）
二、具Michaelis—Menten过程的药物动力学特征
Ⅰ：当 Km
C
时，可简化为：
1级反应
dC Vm C KC dt K m
Ⅱ：当
dC VmC Vm dt C
Km
C 时，可简化为：
§1 Introduction
三、非线性药物动力学的识别
iv高、中、低,观察C-t相互平行? iv高、中、低,观察C/Xi-t相互重叠或各个 AUC/Xi相同? iv高、中、低, 将每个浓度—时间数据按线性 模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学 参数明显地随剂量大小而改变（t1/2）

§2 非线性药动学方程(equations)
一、Michaelis—Menten equations
最大反应速度
Vm C dC dt Km C
米氏常数
最大速度一半（ Vm ）时，此时的药物浓度。
dC K m 的物理意义：当反应速度（ ）等于 dt
2
§2 非线性药动学方程(equations)
非线性药物动力学

非线性药物动力学


C

C0 C Km

ln
C0

Vm Km
t
lg C

C0 C 2.303Km

ln C0

Vm 2.303Km
t
(11 9)
（二）、Km和Vm
dc VmC 1 Km 1 dt Km C dc VmC Vm dt
1 Km 1 ( p255,1110) C VmCm Vm t
Equation
dt Km C
（一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏 常数、Vm理论最大速度)
1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dc Vm C KC （线性动力学） dt Km
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：

dc dt

Vm C
C

Vm
（恒速释放）
㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质

K
m
ln
C0 C
Vmt
t

C0

C

Km
ln
C0 C
Vm
当t=t1/2时，则
t1/ 2

C0

C0 2
Km Vm
ln
C0 C0 / 2
ln 2 0.693
t1/ 2

1 2
C0
0.693Km Vm
(11 25)P263
当用药量小时，即C0<<Km，则
t1/ 2

0.693Km Vm
Cl 0.693V t1/ 2
0.693V VmV K 'V
第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学


小 结
一、非线性药物动力学的特点
C和AUC与剂量不成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量有关
二、非线性药物动力学的识别 三、非线性药物动力学的机制
代谢酶饱和 蛋白结合 自身酶诱导 自身酶抑制 载体系统的饱和
第二节、非线性药物动力学方程
1. Michaelis-Menten方程
dC dt
dC Vm C dt K m C
当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。
非线性药物动力学现象
非线性药物动力学的特点
线性动力学 C、AUC与剂量成正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关

AUC
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关

k
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章
非线性药物动力学
第一节、概述
线性药物动力学
基本假设
吸收速度为一级或零级速率过程； 与消除相相比，药物分布相很快完成； 药物在体内消除属一级速率过程。 药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程 组来描述。
线性药物动力学
基本特征
C与体内药物量成正比； C、AUC及尿中累积排药量与剂量成正比； t1/2及Cl与剂量无关。
为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除 速率的大小
Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除 速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最
dC Vm 大消除速率一半时的血药浓度， , Km C dt 2
三、非线性药物动力学方程
2. Michaelis-Menten方程的动力学特征
R2 R1 （2）直接计算： K m R R 1 2 Css1 Css2
非线性药物动力学教学课件

非线性药物动力学教学课件

。
药物疗效的预测
总结词
非线性药物动力学模型能够预测不同个 体内的药物浓度和疗效，有助于优化治 疗方案。
VS
详细描述
通过建立非线性药物动力学模型，可以模 拟不同个体内的药物浓度变化，预测药物 的疗效和不良反应，从而为制定个性化的 治疗方案提供依据。
药物副作用的评估
总结词
非线性药物动力学模型能够评估药物的副作 用，有助于发现潜在的药物相互作用和不良 反应。
差分方程模型
总结词
离散时间下的药物动力学行为。
详细描述
差分方程模型是非线性药物动力学的另一种数学模型，用于描述在离散时间点上的药物动力学行为。 差分方程模型通常用于模拟实验数据，通过离散的时间点和浓度值来逼近真实的药物动力学过程。
统计模型
总结词
基于大量数据对药物动力学规律进行统计分析。
详细描述
统计模型是非线性药物动力学中用于分析大量数据和寻找药物动力学规律的数 学模型。统计模型通常基于统计学原理，通过分析实验数据来推断药物的动力 学参数和行为，例如药物的消除速率常数、半衰期等。
系统生物学在非线性药物动力学中的应用
系统生物学在非线性药物动力学中具有重要应用价值。系统生物学方法可以综合考虑生物系统的各个方面，包括基因、蛋白 质、代谢物等，从而更全面地揭示药物的代谢和作用机制。
系统生物学方法还可以用于预测药物在不同个体内的效果和安全性。通过对生物系统的全面分析，可以预测药物在不同个体 内的效果和安全性，有助于实现个体化精准医疗。同时，系统生物学方法还可以用于研究药物之间的相互作用，为临床用药 提供科学依据。
03
非线性药物动力学的应 用
药物剂量的确定
总结词
药物剂量的确定是药物研发和临床治疗中的重要环节，非线性药物动力学为这一过程提 供了重要的理论支持。
第十一章 非线性药物动力学

第十一章 非线性药物动力学

18/53
（3） t1/2法
高、中、低三种不同 剂量，单次用药后的 t1/2是否基本一致。如 基本一致则属于线性 动力学药物，如t1/2明 显随剂量的增加而延 长，则属于非线性动 力学药物。
19/53
（4）、血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相 同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。
Ⅴ 应用及进展
第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第十四章 新药的药代动力学 第十五章 药物动力学研究进展
2/100
案例
口服地西泮
口服5.0mg治疗失眠时， t1/2为9.2h 口服10mg治疗失眠时， t1/2为9.2h ------------------------------------------大部分药物如此

C
26/53
二 具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征
dC Vm C dt Km C
Michaelis –Menten方程有两种极端情况
（1）当血药浓度很低时（即Km >>C)，米氏动力学表现 为一级动力学的特征；
（2）当血药浓度较大时（即C >> Km ) ，米氏动力学表 现为零级动力学的特征。
>40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。
14/53
2） 非线性药物动力学的特征
非线性药物动力学的特点 （1）药物的消除不遵循一级动力学，而遵从Michaelis-
Menten方程，消除动力学是非线性的； （2）血药浓度和AUC与剂量不成正比； （3）药物消除半衰期随剂量增加而延长； （4）其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能
第十一章 非线性动力学

第十一章 非线性动力学


Km 1 1 ΔC Δt Vm C中 Vm
C中 K m C中 C / t Vm Vm
Km=0.1 g/mL Vm=0.5 g/(mL •h)
C中 (mol/ml) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
-∆C/∆t (mol/(mL•min)) (∆C/∆t)/ C中 0.500 1.636 2.062 2.285 2.423 2.516 2.583 2.504 2.673 2.705 0.500 0.273 0.187 0.143 0.115 0.097 0.083 0.070 0.065 0.059
1. Km及Vm的求算--根据不同给药速度R与Css计算 （1）达稳态：
dC Vm C dt K m C
' Vm Css Css Km R
' Vm Css R Km Css
or
Km R R V Css
' m
R为给药量速度；Vm’为体内药量表示的最大消除 速率
例：阿司匹林口服0.25、1.0及1.5g后的消除动力学，三种不同 剂量药-时曲线尾端为直线且相互平行，其终末消除半衰期 t1/2 相同（分别为3.1h、3.2h、3.2h），但全程消除半衰期t1/2不同， 随剂量增加而增加（分别为3.5h、7.2h和8.0h）
一级动力学开始
T1/2
一、非线性药物动力学现象
平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大 幅度增加。

稳态血药浓度
Vm Css dC X 0 dt K m Css
Km X 0 Css Vm X 0
当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正 比例的增加程度;T1/2的延长使达稳态时间也延长

生物药剂学与药物动力学-第十一章非线性动力学

将i代入 上式求出t
t C0 C km ln C0
Vm
Vm
C
改成常用对数，整理后：
lg C

C0 C 2.303km
lg C0

Vm 2.303km
t
13
二、估算非线性动力学参数
利用体内实验得到的吸收和分布后相的 血药浓度与度变化速率求Km和Vm
8
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
dc VmC
dt
km C
-dC/dt：药物在t时间内的下降速度
Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速度 Km：米氏常数，药物在体内消除速度为 Vm一半时 的血药浓度
9
Km和Vm在一定条件下是个常数，取决于药物的 有关性质和酶或载体介导的过程。 Km代表底物和酶或载体的亲和力， Km越小， 底物与蛋白亲和性越强，代谢或转运能力越强 通常Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或 天然底物 对于指定的酶或载体和底物，培养条件（pH、 温度、离子强度等）一定时， Km值就是定值 Vm除了与酶或载体蛋白、底物及环境因素外， 与酶或载体的量成正比，由于体外评价模型和 培养条件不同导致酶或载体的量的差异，使得 体内外实验结果的可比性较差，无法判断体内 实验结果。
C中
K m C中
(C t )
Vm
Vm
C
C t Vm （
t C中
）K
m
15
2.以静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
单纯非线性消除符合单室模型的药物， 其血药浓度-时间方程如下列方程，
lg C

C0 C 2.303 km
lg C0

第十一章非线性药物动力学

第11章 非线性药物动力学
Chapter 10 Nonlinear Pharmacokinetics
丁劲松
中南大学药学院药剂学系
Dingjs0221@ 0731-82650250 13974838771
1
第一节 概 述
一、线形动力学的基本规律 △血药浓度与给药剂量成正比； △药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比； △药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关 △表观分布容积，清除率与剂量无关 ……
13
2 药物与组织结合饱和
药物与组织结合是向相反的方向进行的 药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织
附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增 加 表观分布容积下降 药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐
14
3.分布过程非线性药物动力学特点
药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原 因
药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观 分布容积的影响相反
转运能力有限 结果：吸收总量/给药剂量的比值下降
举例：核黄素(Vit B2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)
措施： • 小剂量重复给药 • 在餐后服药
8
单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降
concentration（mg/L） （按375mg校正）
8
amoxycillin 375 mg
dc vmc dt km c
Vm：该过程的最大速度，即 药物浓度足够大时该酶促 反应的速度，单位为浓度/ 时间
Km：米氏常数，相当于该过 程最大速度一半时的药物 浓度
两参数均与酶性质和药物性质密切相关。表示 某一特定酶催化某一药物代谢的能力的大小
18
3. 米氏方程的两个特例
Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为：

第十一章_非线性药物动力学20121122


量限制动力学或饱和动力学。
如临床上用水杨酸盐:
剂量:
Css
:
0.5g/8h→1.0g/8h
1倍 → 6倍
达稳态所需时间: 2天
→7天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，
应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
苯妥英钠治疗癫痫。
苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml
20-30ug/ml 30-40ug/ml >40ug/ml
Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速
率；
Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速
C V 率一半时的血药浓度， d m ,K m C d t 2
2. Michaelis-Menten方程的动力学特征
d C C K 时 ， V m m d t 为零级速率过程
VmC dc dt km C
dc ( k C ) V dt m m C
积分以后得： Ck CV i m ln m t
i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i
i C k l n C 0 m 0
将i代入 上式求出t
C C k C 0 m t l n 0 V V C m m
K 1 1 m C ) V C V ( m m 中 t
以1/（ΔC/
Δt)对1/C中作图的一条直线， 其斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。
也可以通过下述方法：
C C K 中 m 中 Hanes-woolf C ) V V ( m m t 方程
C Eadie t C V （ ） K hofstee 方 m m t C 中 程
改成常用对数，整理后 ： C V 0 C m lgC lgC t 0 2 .303 km 2 .303 km

第十一章非线性药物动力学


高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本
相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显
著增大。
AUC X0 KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）
dc VmC dt Km C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
（2）
1 C
t
Km VmC中
1 Vm
C中 C t

Km Vm
C中 Vm
C中
以

C
对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Cm，Vm。
t
（3）
1 C
Km 1 VmC中 Vm
C t＝ Vm － （ C C ／ 中 t） Km
X0 VmCss
Km Css
Css
KmX0
Vm X0
可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加 的幅度。
Vm
当C

1 2
C0时
(ln20.693)
（P271，11－6式）
t1／2

12C0
0.693Km＝C0
Vm
1.386Km 2Vm
可见，随血药浓度增大，半衰期延长。
t1／2＝C
1.386Km 2Vm
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
t1／2＝0.693KVmm
为线性动力学特征。
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
第一节 非线性药物动力学简介 (掌握）

第11章 非线性药物动力学


浓度变化 无关
高段非线性,低段趋线性
药物 多数药物
少数药物
§1 Introduction
三、非线性药物动力学的识别
iv高、中、低,观察C-t相互平行? iv高、中、低,观察C/Xi-t相互重叠或各个
AUC/Xi相同? iv高、中、低, 将每个浓度—时间数据按线性
模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学
5
试验药品名称（氟康唑片（化学药品第6 类） 试验批准部门及文号：国家食品药品监 督管理局，批件号：2005L03649 申办单位：湖北东信药业有限公司
6
试验药品名称：氟康唑片（化学药品第6 类） 试验批准部门及文号：国家食品药品监 督管理局，批件号：2005L03649 申办单位：湖北东信药业有限公司
Chapter 11
Nonlinear pharmacokinetics
非线性药物动力学
有开 益卷
Objective
1．掌握非线性动力学的定义、特点与识 别方法 ;
2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km 的估算方法;
3．熟悉非线性药物动力学与线性药物动 力学的清除率，生物半衰期、AUC等参 数间的不同点。

dC dt

VmC C
Vm
0级反应
Ⅲ：当
K
和C适中
m
时，
dC VmC dt Km C
曲线段
讨论：
dC dt
Vm
dC Vm C dt Km C
Ⅱ
Ⅲ Ⅰ
C
Km
§3 C-t及参数的计算
一、 C-t关系 单纯米氏方程特征消除积分有：
lg C

C0 C 2.303Km
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可能存在非线性药动学特征的体内过程
体内过程 吸收
分布 肾排泄
原因
可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的 肠或肝首过代谢
可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织 的可饱和转运
主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁排泄 肝代谢
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝 血流的变化；代谢物的抑制作用
如临床上用水杨酸盐:
剂量:
0.5g/8h→1.0g/8h
Css :
1倍 → 6倍
达稳态所需时间: 2天 →7天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，
应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 治疗所需浓度
20-30ug/ml 出现眼球震颤 30-40ug/ml 出现运动失调 >40ug/ml 出现共济失调和精神症状 当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐 受性试验和药代动力学试验，均需进行高、 中、低三个不同剂量单次给药和连续给药试 验，则可用药代动力学试验所得的参数判断 被试验药物是否具有非线性动力学性质。
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥
甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸
水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
❖ 非线性动力学：有些药物的体内过程，不 能用一级速度过程或线性过程表示，存在 较明显的非线性过程，体内过程呈现与线 性动力学不同的药物动力学特征。称为～。 也称为剂量依赖药物动力学。
三、非线性药物动力学的特点
第十一章 非线性药物动力学
❖ 要求： ❖ 1.掌握非线性动力学的定义、特点和识别方法。 ❖ 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算
方法。 ❖ 3.了解非线性动力学与线性动力学的清除率、
生物半衰期、AUC等参数间的不同点。
主要内容
一、非线性药物动力学现象 二、非线性药物动力学特点与识别 三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系 五、参数的求算
药物 多数药物
少数药物
（二）识别：
❖ 静注高、中、低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动
力学，反之为非线性动力学；
❖ 以(C/X0)-t作图，若明显不重合，即为非线性动力学；
❖ 以AUC分别除以相应的剂量，若比值明显不同，即为非线 性动力学
❖ 比较不同剂量下t1/2、k、CL是否一致。
lnC
高剂量
线性
非线性
AUC 与剂量呈线直性线关系 与非剂线量性呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
ATU1C/2 Cmax
与基剂本量不呈变直线关系大与剂剂量量时呈,T曲1/线2延关长系 与与剂剂量量呈基正本比呈正比与剂与量剂呈量超呈比超例比增例加增加
T模1型/2 基本不房变室模型 大剂量时非,线T1性/2模延型长
Байду номын сангаас
AUC
t1/2
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
二、非线性药物动力学特点与识别
（一）特点： ❖ 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 ❖ 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至
一定程度时，半衰期急剧增大
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、CL与剂量无关
Cm动a力x 学与剂量一基级本动呈力正学比 与剂量非呈线超性比动例力增学加
模型 房室模型 先零非级线,后性一模级型
浓度变动化力学 无一关级动力学高段非零线级性动,低力段学趋线性
药物 C-T图 多数曲药线物 lnC-T图 直线
直少线数药物 曲线
消除特点 恒比消除
恒量消除
浓度变化 无关
高段非线性,低段趋线性
❖ AUC和C 与剂量不成正比
❖ 动力学过程可能会受到合并用药的影响 ❖ 代谢物的组成比例受剂量的影响
l1n100C0000
160
15810100000
非线 性
40
20
101100
5
2.5 线 性
1.2511
00 11 22 33 44 55 6 7 88 9 10 1111 112
线线性性、9或药非非代线线动性性力动动学力力特学学征的的比比较较
药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例
原因
药物
吸收 主动吸收 难溶药物 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 对胃肠运动的影响 可饱和的胃分解或胃肠分解
分布 可饱和的血浆蛋白结合 可饱和的组织结合 出入组织的可饱和转运
肾消除 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 较高剂量时的肾中毒 利尿作用
核黄素 灰黄霉素 普萘洛尔，水杨酰胺 甲氧氯普胺，氯喹 部分青霉素
第一节 概述
一、药物体内过程的非线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的动 力学过程可用线性微分方程组来描述。
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有 酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当 给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的 催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明 显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数 随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量 限制动力学或饱和动力学。
线性药动学的基本假设
❖ 吸收速度为零级或一级速率过程 ❖ 与消除相比较，药物分布相很快完成 ❖ 药物在体内消除为一级速率过程
二、引起非线性药物动力学的原因
➢ 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； ➢ 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； ➢ 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； ➢ 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
低剂量
t
血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同， 以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。
线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量 血 药 浓 度 /剂 量
高
中 低
O
t
线性三条线基本重合
高 中 低 O
t
非线性三条线不重合