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知情同意书·知情告知页亲爱的患者：医生已经确诊您为恶性消化系统肿瘤。

我们将邀请您参加一项研究,本研究为通过不同临床治疗路径将嵌合抗原受体工程化T细胞技术（CART）应用于消化系统肿瘤的单中心初步临床试验项目，课题编号：。

本研究方案已经得到伦理委员会审核，同意进行临床研究。

在您决定是否参加这项研究之前，请尽可能仔细阅读以下内容。

它可以帮助您了解该项研究以及为何要进行这项研究，研究的程序和期限，参加研究后可能给您带来的益处、风险和不适。

如果您愿意，您也可以和您的亲属、朋友一起讨论，或者请医生给予解释，帮助您做出决定。

一、研究背景和研究目的1.1疾病负担和治疗现况消化系统肿瘤主要包括肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌和胰腺癌等。

来自WHO 的数据显示，全世界现有肿瘤患者达到3000 多万，年新发病例870 万，年死于肿瘤的更是高达690 万人，在我国死亡病例中已经排到了第二位。

在我国每年因为肿瘤死亡的病例中有2 /3是消化系统肿瘤，患者5 年的生存率是30%。

胃癌、结直肠癌的分子标记包括：CEA, CA19-9。

临床检查包括粪便检查、直肠指诊、乙状结肠镜检查、钡灌肠X射线检查、纤维结肠镜检查、血清癌胚抗原CEA测定等。

影像学检查包括胃镜检查、腹腔镜检查、直肠内超声扫描（US）、电子计算机断层成像（CT）、磁共振（MRI）。

临床治疗方法有广泛性根治手术——最有效；化疗——五氟尿嘧啶（5-FU）；其他如放射治疗、镜下治疗和基因治疗、免疫治疗等。

肝细胞癌的分子标记为血清AFP。

临床检查包括谷草转氨酶AST和谷丙转氨酶ALT、血清碱性磷酸酶AKP、乳酸脱氢酶LDH或胆红素的升高，而白蛋白降低等肝功能异常。

血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物。

影像学检查手段有腹部超声（US）、电子计算机断层成像（CT）、磁共振（MRI），以及选择性肝动脉造影（DSA）。

目前的治疗手段包括外科治疗，即肝切除术和肝移植术；局部治疗，包括局部消融治疗和肝动脉介入治疗；放射治疗；全身治疗，包括分子靶向药物治疗和全身化疗。

胰腺癌的分子标记为CEA、CA19-9。

临床检测方式包括血清学肿瘤标记物、影像学检查。

其中影像学检查具体可包括超声、胰腺CT、胰腺MRI、内镜超声EUS、PET/CT。

目前主要的治疗手段有外科治疗、姑息治疗、术后辅助治疗（氟尿嘧啶类药物或吉西他滨单药治疗）。

1.2本研究目的该研究是为之前接受过恶性消化系统肿瘤的常规治疗，未达到彻底康复或者复发，目前没有其他的治疗选择的恶性胃癌、结直肠癌、肝细胞癌或者胰腺癌的患者，而您符合该条件，这是针对恶性消化系统肿瘤的一种新的治疗方法。

在该研究中将取用您的白细胞（T细胞）并对它们进行修饰以使得其能够靶向癌症。

您的T细胞将被修饰从而使其能够识别肿瘤细胞并将其杀死。

这种修饰是针对T细胞的遗传改变，是为了使得修饰的T细胞能够识别您身体中的肿瘤细胞，而不会识别其他正常的细胞。

我们将这种修饰过的细胞称为CART细胞。

CART细胞将通过静脉或者肿瘤血管介入治疗的方式回输到您体内，并在您的体内杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。

1.3研究参加单位和纳入患者例数研究参加单位：复旦大学附属肿瘤医院纳入患者例数：60例二、哪些人不宜参加研究1.怀孕或哺乳期女性。

这种治疗对于未出生儿童的安全性未可知。

在免疫细胞移植前48小时女性受试者血检尿检妊娠试验呈阴性。

2. 因治疗需要，需同时使用全身性类固醇药物的患者。

3. 目前正处于以下治疗情况：(1)单采前30日内处于其他的抗肿瘤临床观察期；(2)患者仍未从之前治疗的急性副作用中恢复过来；4. 从招募入组时间起前4周内接受过放射线疗法。

5. 前期接受过其它任何细胞修饰治疗。

6. 可行性评估筛选阶段显示患者淋巴细胞转染效率＜5%，或者T细胞培养无法扩增的患者（＜5倍）。

7. 不受控制的症状或其他疾病包括但不限于感染、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、精神病或者限制符合要求的社会环境或者主治医生认为会带来不可预测风险的。

8. 全身一般状况差，不能耐受或不配合动脉插管术的患者9. 对造影剂严重过敏，以及具有严重的急性过敏反应的患者。

10. 有明显颅内压增高的患者。

11. 严重的肝肾功能障碍的患者。

12. 造血功能或凝血功能异常的患者。

三、如果参加研究将需要做什么？1．在您入选研究前，医生将询问、记录您的病史，并进行体格、血常规、尿常规、血液生化等检查。

您是合格的纳入者，您可自愿参加研究，签署知情同意书。

如您不愿参加研究，我们将按您的意愿施治。

2. 若您自愿参加研究，将按以下步骤进行：患者进行体检，满足受试者招募条件后，进入本研究，通过单采机提取PBMC用以制备CART细胞，制备的周期大约9-12天。

随后进入CART细胞回输治疗。

第－2天，环磷酰胺化疗，剂量1.5mg/m2。

连续用药两天。

在CART细胞回输前进行化疗，是为了抑制机体内的淋巴细胞，以减少其对回输CART细胞的免疫反应，同时也减少肿瘤负荷，以免CART回输入机体后，遭遇大量的肿瘤抗原，产生强烈的细胞因子释放现象。

第0天，患者通过静脉或者肿瘤血管介入回输（1-10）×106CART（+）细胞/kg，给药过程大约持续15min-2h。

CART细胞回输后患者住院并进行密切观察，住院时间一般为2周~1个月。

出院后，您将在出院后根据监测计划，按计划进行治疗后疗效监测。

15年内的每年，您都需要随访，被询问在病历中的任何变化，同时需要采集血液用于检查，必要时进行超声、CT/MRI影像学检查。

如您的住址及联系方式有变化，请向您的主治医生提供更新信息，确保在整个研究中工作人员能联系到您。

3. 需要您配合的其他事项您必须按医生和您约定的随访时间带着病例来医院就诊（随访阶段，医生可能通过电话、登门的方式了解您的情况）。

您的随访非常重要，因为医生将判断您接受的治疗是否真正起作用，并及时指导您。

在研究期间您不能接受任何其他细胞治疗或基因治疗产品，并且不能接受在本次临床治疗方案外的其他癌症治疗药物，以及全身性类固醇药物。

如您需要进行其它治疗，请事先与您的医生取得联系。

四、参加研究可能的受益参与该研究可能会为您带来一种新的治疗方案，通过您的参与、在医生的辅助下探索其疗效。

尽管已经有证据提示嵌合抗原受体工程化T细胞免疫治疗技术（CART）治疗恶性肿瘤有效，并不能保证对您肯定有效。

本研究所采用的 CART细胞治疗技术也不是治疗恶性消化系统肿瘤唯一方法。

CART治疗对您的病情无效，您可以向医生询问有可能获得的替代治疗方法。

五、参加研究可能的不良反应、风险和不适、不方便当您感觉到以下副作用症状时，请通知您的主治医生，以下的列表包含大部分可能存在的副作用。

该研究可能会遭受当前不可预见的危险，因而当您感觉到任何症状时，请尽快通知您的主治医生。

如果您在其他医生处就医，请将您参与本项目的事实告知他们。

CART细胞回输可能会存在以下副作用：●发冷和发热●发烧●呼吸急促●血压升高或降低●心率不齐●过敏症状（瘙痒，舌头肿胀）●抽搐●恶心呕吐●注射部位出现青紫、肿胀、黑或蓝标记，昏厥或注射部位感染。

●血红蛋白和血细胞比容降低（红细胞数目，称贫血）如果您体内肿瘤细胞下降速度很快，您可能会经历肿瘤溶解综合症。

这发生在您体内的肿瘤细胞快速被杀死并且机体不能及时清除死亡的肿瘤细胞的情况下。

如果这种情况发生，您将受到以下副作用相关的密切监测：急性肾功能衰竭，钾、钙、磷的水平升高。

CART细胞可能在您的体内进行增殖，这是件好事，然而也有可能CART细胞在体内过多增殖，而这并非是医生所期望的。

对于此，可以通过其他给药来降低免疫反应，如给皮质类固醇。

如果皮质类固醇无法有效控制CART细胞的增殖，医生可能会建议您进行化疗，这和之前针对肿瘤细胞的化疗是相似的。

皮质类固醇短期内的风险是降低免疫反应，导致感染的风险增加。

除以上介绍的以外，还存在附加风险：1)自身免疫性疾病潜在的风险：CART细胞的使用会导致一种医生称为自身免疫性疾病的疾病。

我们的身体具有可以保护我们免受疾病和感染的免疫系统。

当您有自身免疫性疾病时，您的免疫系统就会错误地攻击自身从而导致疾病的产生。

自身免疫性疾病会影响结合在一起的身体组织和器官。

自身免疫性疾病会影响您身体的许多地方如神经、肌肉、内分泌系统（决定您身体的荷尔蒙及其他化学物质的水平）以及消化系统。

2）单采相关的危险：在单采程序之后您可能会有短暂的不适，包括静脉插针收集血液之处可能会出现的瘙痒、发炎以及淤青。

单采偶尔也会导致恶心、呕吐、晕倒、癫痫发作、失血、感染、皮疹、荨麻疹、麻木和刺痛、脚或脚踝肿胀。

3）抽血存在的风险：偶尔会存在抽血产生的危险如青紫、肿胀、黑或蓝标记，昏厥或抽血部位感染。

频繁抽血也可能会导致您经历血红蛋白和血细胞比容降低（红细胞数目，称贫血）。

在本研究中大概使用的血的数目是安全的。

4）活检手术的风险：任何一个活检过程都可能会导致出血、感染、疼痛或其他问题。

这些风险手术执行医生会详细为您解释。

并且您可能会需要签署单独的同意书。

5）生育风险：由于药物的使用，可能会危害未出生的胎儿（或哺乳期的婴儿）或危害健康母亲，此外，还可能对健康母亲及未出生胎儿或哺乳期婴儿存在副作用。

因此，如果您怀孕了请通知工作人员，您将不会再参与该研究项目。

如果您可能怀孕，那么在进入研究项目前会进行一次血清测试，且在您参与该项目期间您将会被要求履行避孕（如无性行为、使用隔膜、子宫帽、避孕药、外科手术或者使用避孕套）。

如果您在参与项目期间怀孕您将被终止参与该研究项目。

在本研究中，针对CART细胞治疗中出现的不良反应事件，均有相应的应对措施。

1）对于回输引起的输液反应，如有需要，对乙酰氨基酚和苯海拉明可以每6小时重复一次。

如果患者仍持续发热，非固醇类抗炎症药物可以考虑使用。

除非危及生命，否则患者不允许使用肾上腺皮质激素。

2）一旦发热，首先评估是否感染引起的，使用抗生素、输液或其他支持疗法。

如果在CART回输后，患者出现脓毒症或全身败血症，考虑使用临床手段干预。

发热反应比较常见的原因是CRS引起的。

3）在CART回输后2周内都有可能出现细胞因子风暴效应，包括出现肺部浸润、需要机械通风，血压不稳定等，考虑使用雅美罗，剂量为4-8mg/kg。

其它用于治疗CART 引起的CRS的方法有：使用收索血管的药物、机械通风、使用抗癫痫药物、退烧药等。

4）回输后可能会出现神经系统不良事件，如共济失调，言语障碍，脑病，幻觉，头痛，震颤，多由CART细胞回输引起的，可以随着时间推进症状逐渐消失。

必要时使用抗CRS的药物进行治疗，如雅美罗，，剂量为4-8mg/kg，以及抗癫痫药物等。

5）巨噬细胞激活症MAS，治疗药视患者的身体状态而定：如果患者发热超过101华氏度，连续持续2天，并且没有合并感染的迹象，可以考虑雅美罗8mg/kg。