抗骨质疏松药物详解60页PPT

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• 药理学（第9版）
一、骨吸收抑制药
（一）双膦酸盐类（diphosphonates）
双膦酸盐类是目前临床上应用最广泛的抗骨质疏松症药物，其特点为： ➢ 强有力地结合骨表面的羟膦灰石，被破骨细胞摄取。 ➢ 不含氮双膦酸盐被破骨细胞内吞后在细胞内代谢为ATP的类似物，对细胞有直接毒性作用，
进而诱导细胞凋亡。 ➢ 含氮双膦酸盐被摄取后可抑制法尼基焦膦酸合酶的活性，从而抑制破骨细胞活性并促进
不良反应及注意事项
➢ 少数患者可见消化道反应，刺激食道反应最明显，可诱发食道癌。 ➢ 罕见皮疹或红斑。有颚骨坏死、大腿骨的非典型骨折和慢性肾功能不全的风险。慎用
于轻、中度肾功能减退者。 ➢ 禁用于过敏者、低钙血症者、孕妇和哺乳期妇女。 ➢ 抗酸药和导泻药因含金属离子影响本药吸收。与氨基糖苷类合用会诱发低钙血症。
小，选择性强。 ➢ 第三代：如利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸，具有作用强、用量小、使用方便等特点，
是广泛应用的抗骨吸收药物。
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抗骨质疏松药
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• 药理学（第9版）
阿仑磷酸钠（alendronate sodium）
药理作用及机制 ➢ 阿仑膦酸钠进入骨基质羟磷灰石晶体中后，当破骨细胞溶解晶体时药物被释放，能抑制破
重点难点
掌握 常用抗骨质疏松药的药理作用及临床应用
熟悉 常用抗骨质疏松药的不良反应
了解 骨质疏松的成因及影响因素
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抗骨质疏松药
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第一节
骨质疏松症的病理生理机制
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抗骨质疏松药
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• 药理学（第9版）
一、定义
骨质疏松症（osteoporosis）是一种全身代谢性疾病，其特征为骨量降低，骨组织细微 结构破坏，骨的力学功能减弱，骨脆性增加，易于发生骨折。

防治骨质疏松药物
抑制骨吸收药物
促进骨形成药物
膳食补充剂
双膦酸盐 降钙素 SERMs 雌激素
PTH 氟化物制剂
钙、维生素D
雌激素类
此类药物只能用于女性患者 适应症：有绝经期症状（潮热、出汗等）及/或骨质疏松症及/或骨 质疏松危险因素的妇女，绝经早期开始用收益大于风险 注意事项： 激素治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者情况个体化 应用最低有效剂量 坚持定期随访和安全检测（尤其是乳腺和子宫）
药 物
临床表现
疼痛 腰背酸痛或周身酸痛 脊柱变形 严重者身高缩短和驼背 骨折 胸椎、腰椎、髋部（股骨头）、桡骨尺骨远端和肱骨近端为常见部位 发生过一次骨折，再次骨折风险明显增加
骨质疏松的症状
骨痛 身高缩短 体力下降 骨折
骨质疏松严重降低生活质量
活动受限 社会职能降低 依赖他人
骨质疏松症治疗的药物选择
华中科技大学附属协和医院风湿科 沈凌汛
什么是骨质疏松症
定义－ WHO（世界卫生组织） 骨质疏松症是全身性的骨量降低，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。
降低骨折率
改善骨质量
纠正异常骨重建
增加骨的修复能力
缓解疼痛
骨质疏松的疗效评价
骨重建指标可评定疗效
— 骨吸收指标：NTX ，CTX，DPd
— 骨形成指标：碱性磷酸酶 骨钙素(BGP)
最终——骨折发生率下降
BMD不是判断疗效的唯一的标准
防治骨质疏松药物
PTH 氟化物制剂
钙、维生素D
S 选择性 E 雌激素 R 受体 M 调节剂
不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素 与雌激素受体结合 在某些组织中有雌激素样作用 在某些组织中阻断雌激素的作用

NEJM 2004 J Clin Endo Metab 2005
Data are from EU and US labels, or EU or US labels (as indicated in brackets), or from pivotal trials; *Trochanter BMD instead of total hip; †Small study; data are limited 1. Fosamax® (alendronate) SmPC. London, UK: EMA; 2010; 2. Fosamax® (alendronate) PI. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co Inc. 2011; 3. Black DM, et al. J Clin Endo Metab. 2000;85:4118–4124; 4. Bonviva® (ibandronate) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 5. Boniva® (ibandronate) PI. South San Francisco, US: Genentech Inc.; 2011; 6. Actonel® (risedronate) PI. Manati, Puerto Rico; Warner Chilcott Puerto Rico LLC; 2011; 7. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344–1352; 8. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83–91; 9. Aclasta® (zoledronic acid) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 10. Reclast® (zoledronic acid) PI. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals; 2011; 11. Prolia® (denosumab) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 12. Prolia® (denosumab) PI. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2011; 13. Protelos® (strontium ranelate) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 14. Reginster JY, et al. J Clin Endo Metab. 2005;90:2816–2822; 15. Meunier PJ, et al. N Engl J Med. 2004; 350:459–468; 16. Miacalcic® (SCT nasal spray) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 17. Miacalcin ® (SCT nasal spray) PI. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp.; 2011; 18. Forteo® (teriparatide) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 19. Forsteo® (teriparatide) PI. Indianapolis, IN; Eli Lilly & Co.; 2011; 20. Evista® (raloxifene) SmPC. London, UK: EMA; 2011; 21. Evista® (raloxifene) PI. Indianapolis, IN: Eli Lilly & Co.; 2011

药物化学
第十九章 骨质疏松治疗药物
Therapy drugs of osteoporosis
学习目标
• 掌握促进钙吸收药物和抗骨吸收药物的分类、结构类型 和作用机制；盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇的 结构特点和理化性质；阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米 膦酸二钠、依替膦酸二钠的结构特点和理化性质
• 熟悉各类化合物的构效关系和使用特点 • 了解各类药物的化学稳定性、体内代谢特点和不良反应
骨质疏松症（osteoporsis，OP）
• 代谢性骨骼疾病 • 由内分泌、免疫、遗传、营养等多种因素引起 • 临床特征为骨量减少、骨组织结构破坏、骨脆性及骨折率 增加等
• 发病率逐年递增，已跃居世界常见病和多见病第六位 • 原发性OP比例达90%以上，是随年龄增长发生的生理性、 退行性病变，患者多为绝经期妇女和老年人 • 继发性OP是由疾病或药物等引起 • 特发性OP多为遗传因素为主
常用的预防OP的植物雌激素
白藜芦醇resveratrol
染料木黄酮genistein
O
CH3
H3C
O
O
依普黄酮ipriflavone
植物雌激素的作用机制
• 与雌激素受体结合，表现弱雌激素作用 • 与雌二醇竞争性结合雌激素受体，发挥雌激素拮抗作用 • 与受体结合的剂量—效应之间存在U形关系：低剂量时，与
有一定疗效。其与雌激素和钙剂合用时，有协同作用，可减少 雌激素用量，降低雌激素引起的不良反应。
知识链接——OP症患者的联合用药
• 对OP症患者联合应用药物时，主要考虑对患者可能发生的骨 折进行预防。首先应对患者进行“骨折高危因素”评估，包 括：骨密度显著降低、既往骨折史、高龄等。高危因素叠加 病例优选使用骨吸收抑制剂。较年青或OP症初期患者，可应 用雌激素、ERT或SERM治疗；若出现不良反应，推荐使用维 生素D3和钙制剂、K2制剂等。骨密度无急剧降低的患者（即 骨量减少者）可优选维生素D3或钙制剂。

甲状旁腺激素类药物
甲状旁腺激素
甲状旁腺激素可以促进骨骼生长和骨密度增加，对严重的骨质疏松症有较好疗效 。常用的甲状旁腺激素类药物有特立帕肽等。
甲状旁腺激素相关肽
这类药物可以模拟甲状旁腺激素的作用，促进骨骼生长和骨密度增加，同时避免 了甲状旁腺激素的一些副作用。常用的甲状旁腺激素相关肽类药物有阿巴洛肽等 。
治疗效果不佳
如果患者骨密度持续降低、骨折发生 率未降低或疼痛症状无缓解，应考虑 调整治疗方案。
药物副作用
患者依从性
评估患者用药依从性，针对依从性差 的患者，制定个性化的用药指导和调 整方案。
如患者出现药物不耐受或严重副作用， 需及时调整治疗方案。
患者教育及随访管理ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
用药指导
向患者详细解释药物的用法、用量、注意事 项等，确保患者正确用药。
发病原因
包括遗传、内分泌、营养、药物及生活习惯等多种因素。其中，雌激素缺乏、 钙和维生素D摄入不足、长期使用某些药物（如激素类药物）以及不良生活习惯 （如吸烟、饮酒、缺乏运动）等均可增加患病风险。
临床表现及危害
临床表现
骨质疏松患者常无明显症状，但随着病情发展，可出现疼痛、脊柱变形和骨折等情况。疼痛部位以腰背部为主 ，也可出现全身骨痛；脊柱变形可表现为身高变矮、驼背等；骨折则好发于髋部、脊柱、腕部等部位。
药物治疗的副作用
虽然药物治疗可以有效地减缓骨质疏松症的进展，但长期使用可能会产 生一些副作用，如胃肠道不适、骨折风险增加等。
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患者的依从性问题
由于骨质疏松症需要长期治疗和管理，患者的依从性对于治疗效果至关
重要。然而，一些患者可能会因为各种原因（如药物副作用、经济原因
等）而中断治疗。

畸 形 性 骨 炎
一种局限性骨病 难以控制的破骨细胞的骨吸收，伴有
继发性的骨形成增加 新生骨很脆弱
糖皮质激素引起的骨质疏松
原因
Ca2+吸收
尿Ca2+排泄
成骨细胞的 功能与数量
血Ca2+ 甲状旁腺激素（PTH）分泌
破骨细胞的骨吸收
【不良反应】 低Ca2+血症 上消化道症状：吞咽困难、食道炎、胃溃疡
鲑鱼降钙素与人类降钙素相差13个氨基酸 残基，鲑鱼降钙素作用强得多——用于临 床；
鲑鱼降钙素：注射或鼻腔喷雾给药；
【药理作用】 降低血钙和血磷 【作用机制】： 在骨：直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收
破骨细胞膜有降钙素受体； 在肾：降钙素减少Ca2+与磷酸盐的重吸收； 在胃肠道：
减少Ca2+的吸收； 减少磷酸盐的吸收；
形成）；
可与破骨细胞抑制药合用；
【PTH (1-34)的不良反应】
头痛、呕吐：低于10%；
轻度、早期、短暂的高Ca2+血症可能发 生，但严重的高Ca2+血症很少见；
第四节 骨矿化促进药
（mineralization drugs）
能够促进骨矿物质沉积的药物
钙剂（Calcium） 维生素D（Vitamin D）及其活性代谢物
【作用机制】：
双膦酸盐存在于骨吸收部位→ 破骨细胞吞噬 双膦酸盐→双膦酸盐在破骨细胞内转化为活性 产物→灭活破骨细胞
➢ 依替膦酸etidronate在胞内代谢为细胞毒 的ATP类似物
抑制破骨细胞活性
➢ 氨基双膦酸盐（阿仑膦酸盐）在胞内不被 代谢，直接抑制胆固醇代谢中的甲羟戊酸 途径
诱导破骨细胞凋亡
高剂量的氟化物将抑制骨形成，严重干扰骨质 形成和矿化——氟牙斑、氟骨症；

一、 双膦酸盐
【药理作用与作用机制】
1. 抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂 ① 它与羟磷灰石有很强的亲和力，在骨表面形 成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解， 干扰其他细胞对破骨细胞的激活;
第二节 骨吸收抑制药 帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium
【作用特点】
用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨 性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症 所致的高钙血症。也可用于甲状旁腺功能亢进症。 有时出现一过性感冒样症状。还可见发热、寒 战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、腹 痛、便秘或腹泻等。
骨吸收抑制药 （antiresorptive drugs）
双膦酸盐（bisphosphonates） 降钙素(calcitonin) 雌激素（estrogen） 依普黄酮(iprioavone)
骨形成促进药 （bone-forming drugs）
氟制剂 (fluoride) 甲状旁腺激素（parathyroid hormone） 同化类固醇(androgen)
mineralization drugs
能够促进骨矿物质沉积的药物
钙剂 维生素D


钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和 治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促 进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成 。 维生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小肠吸收 饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。在骨重建过 程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨细胞活性。
第四节 骨矿化促进药
一 钙制剂 Calcium
【药理作用】



1.补充骨矿物质，促进骨矿化，利于骨和牙 齿的形成。 2.维持神经、肌肉组织的正常兴奋性，增强 心肌收缩力。 3.降低毛细血管通透性，并有消炎抗过敏作 用。

甲状旁腺功能亢进,进而增加骨质吸收和 进行性骨质丢失 ※为多肽类激素，有休克可能，应做皮试
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“预防骨质疏松性骨折再发生” 随机对照研究15项荟萃分析表明
鼻喷雾鲑鱼降钙素治疗一年可使腰椎骨 矿 密 度 轻 度 提 高 1.0-1.5%, 且 仅 有 200IU剂量给药组的椎骨骨折发生率减 少约21%,不能提高股骨颈的骨密度,也 不能降低非椎骨骨折的风险.
药物在骨组织的 局部循环
药物经过代谢循环 再次被骨组织利用
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双膦酸盐的种类
种类
特点
作用特点
第一代 BPs
第二代 BPs
第三代 BPs
羟乙膦酸盐 氯甲双膦酸盐
不含氮原子
阿仑膦酸盐 （福善美） 帕米膦酸盐
含氮原子
利塞膦酸盐 唑来膦酸盐 （含二个氮原子）
含氮原子的碳 环化合物
长期使用会影 响骨矿化
骨折危险性大
有明显的镇痛作用——优势
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降钙素镇痛的机制
中枢神经系 系统
抑制炎症反应 减少前列腺素的合成
降钙素
抑制骨吸收 减少骨溶解
升高β内啡肽
调节神经细胞 内钙浓度
对于骨质疏松以及骨肿瘤导致的 骨痛镇痛效果明显
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降钙素的品种
品种 商品名
规格
用法
鲑鱼降钙素
鳗鱼降钙素
密钙息（法国诺华） 益盖宁（ 旭化成）
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面
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R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
注意事项
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降钙素（calcitonin)
Calcitonin是由甲状腺C细胞分泌的一种32肽

诊断方法
包括临床表现评估、骨密度测定、X线检查、实验室检查等。其 中，骨密度测定是诊断骨质疏松的重要依据。
诊断标准
根据世界卫生组织（WHO）制定的诊断标准，以骨密度值为主 要依据，结合临床表现和实验室检查结果，可明确诊断骨质疏 松。同时，还需排除其他可能导致骨密度降低的疾病。
02 骨质疏松危险因 素及评估
预防和治疗骨质疏松的并发症，如骨 折、疼痛等。
对患者进行心理支持和护理，提高生 活质量。
跨学科合作与政策支持
加强各学科之间的合作与交流，共同推进骨质疏松的防 治工作。
建立完善的骨质疏松防治体系和服务网络。
政府加大对骨质疏松防治工作的投入和支持力度。 加强对骨质疏松防治工作的宣传和推广力度。
04 药物治疗选择及 注意事项
06 患者日常管理与 教育
定期随访监测指标设置
骨密度检测
定期通过DXA等方法检测骨密度，评 估骨质疏松程度。
实验室检查
包括血钙、磷、碱性磷酸酶等指标， 了解患者骨代谢状况。
骨折风险评估
结合年龄、性别、骨折史等因素，评 估患者未来骨折风险。
生活方式调整建议
均衡饮食
增加钙、维生素D等营养素的摄入，如奶制 品、豆制品、绿叶蔬菜等。
个体化治疗方案制定
根据患者病情、年龄、 性别等因素制定个体 化治疗方案
定期评估疗效和调整 治疗方案，以达到最 佳治疗效果
考虑患者合并症和用 药史，避免药物相互 作用和不良反应
05 非药物治疗方法 探讨
运动处方制定与实施
个性化运动处方
根据患者病情、年龄、身体状况 等制定个性化运动方案。
运动类型选择Biblioteka 饮食禁忌提醒患者避免过多摄入咖啡因、碳酸饮料等影响骨健康的食物。

实验室检查
骨转化的生化指标
6. Brown JP, et al. 2002 clinical practice guide骨lin质es疏fo松r t症he疾dia病g及no治sis疗an药d物ma介na绍gement of osteoporosis in Canada. CMAJ. 20 2002;167(10 Suppl):S1-34
骨质疏松症的诊断
依据WHO标准，以脆性骨折史或DXA检测T值判断是否为骨 质疏松症。
绝经前妇女参考Z值，绝经后妇女参考T值。
诊断
依据
正常 骨量低下 骨质疏松 重度骨质疏松
T≥-1 -2.5＜T＜-1 T≤-2.5，或者有脆性骨折史 T≤-2.5合并一处或多处骨折
中华医学会骨质疏松和骨•2矿1盐疾病分会，原•发骨性质骨疏质松疏症松疾诊病治及指治南疗，药中物华介骨绍质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011:4（1）：2-17
➢ NIH（美国国立卫生研究院 2001）：骨质疏 松是一种以骨强度降低为特征的骨骼疾病， 致使病人的骨折危险性增高[1]。
正常骨骼由皮质骨 、支状骨构造而成
正常骨骼
骨质疏松的骨骼
骨质疏松的骨骼
[1] The NIH Consensus Development Panel on Os骨te质op疏or松os症is疾Pr病ev及en治tio疗n药, D物ia介gn绍osis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 20012
参考文献 [9]
IF=4.6
[10] IF=0.5
试验对象 多中心随 机双盲对 照试验
随机对照 试验
试验类型
伴骨量减少的65岁以上帕金森 症患者
新诊断为系统性红斑狼疮、多 发性硬化、类风湿关节炎或支 气管哮喘，须接受激素治疗的 中年女性患者，无影响骨代谢