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新第十一章：抗生素类药物的分析.ppt

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抗生素类药物的分析.ppt

抗生素类药物的分析.ppt

感谢你的欣赏
8
第二节 β–内酰胺类抗生素
S CH3
RCO HN 6
1
5
2
7 N4
3 CH3
O
COOH
母核（6-氨基青霉烷酸）
青霉素类
2019-10-13
感谢你的欣赏
9
S
RCO NH 7 6
1 2
N5
3
O
4
CH2R1
COOH
母核（7-氨基头孢菌烷酸）?
头孢菌素类
2019-10-13
感谢你的欣赏
10
C2H5 2NCH2CH2OOC
2019-10-13
感谢你的欣赏
48
（2）与三硝基苯酚反应
二苄基乙二胺
苄 星 青 霉 素Na OH 二 苄 基 乙 二 胺 三硝基△苯酚
2019-10-13
感谢你的欣赏
49
CH2 COHN O
S N
CH3
CH3
CH2
CH2
COOH HNCH2CH2NH
[检查] 增加异常毒性、细菌内 毒素、热原、降压物质、无菌
2019-10-13
感谢你的欣赏
5
二 质量分析的测定方法 （一）生物学方法
1 测定抗生素抑菌或杀菌的能力 优点 1、与临床效果一致 2、灵敏度高
3、干扰物质少
缺点 1、操作繁琐 2、培养时间长
2019-10-13
2、感测谢你的定欣赏 误差大
2019-10-13
感谢你的欣赏
13
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素

抗生素类药物的分析PPT课件

抗生素类药物的分析PPT课件
谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应 与对照品溶液主峰的保留时间一致。
Ch.P（2005） HPLC、IR
（二）各种盐的鉴别
1. K+、Na+的反应 Na+ 焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄 焰色→紫色 K+ + 0.1%四苯硼钠 + Ac-→↓白
青霉素钠 Ch.P（2005） 【鉴别】（3）本品显钠盐的火焰反 应（附录 Ⅲ）。
青霉素钾 Ch.P（2005） 【鉴别】（3）本品显钾盐的火焰 反应（附录 Ⅲ）。
2. 旋光性 3. 紫外吸收特性 （1）青霉素分子的母核无吸收，侧 链有吸收 （2）头孢菌素分子的母核有吸收
4. -内酰胺环的不稳定性 -内酰胺环不稳定，与酸、碱、
青霉素酶、羟胺及某些金属离子等作 用，易发生水解和分子重排，导致失 去抗菌活性
二、鉴别试验
（一）显色反应 1. 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
2. 沉淀反应 （1）在稀盐酸中生成白色沉淀
在过量HCl或 有机溶剂中溶解
青霉素钠、青霉素钾 Ch.P（2000） 【鉴别】（2）取本品约0.1g，加水5ml
溶解后，加稀盐酸2滴，即生成白色 沉淀；此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、 氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。
（2）有机胺盐的特殊反应 普鲁卡因青霉素可发生重氮化—偶 合反应
（3）C3位有游离羧基
2. 头孢菌素类
（1）侧链（RCO-）+母核（7-ACA）
（2）分子中含二个手性碳原子（C6、
C7）
RCO NH
S
侧链 O
N CH2R1
COOH
（3）C4位有游离羧基
（二）性质
1. 酸性及溶解性 青霉素和头孢菌素分子中有游离

抗生素类药物分析 ppt课件

抗生素类药物分析 ppt课件

光谱图, max, min, E
,A
头孢氨苄 λmax = 262nm 青霉素V钠 A280nm/A264nm = 1.30～1.50
苯唑青霉素 苯唑青霉烯酸 A 2+ 339nm Cu
药学院药物分析教研室
PPT课件 36
H

S CONH N O CH 3 O N
CH 3 CH 3 COONa
变色酸
显色
30
（二）各种盐的反应 K+、Na+的火焰反应
+ Na
焰色→鲜黄色 + 醋酸氧铀锌→↓黄
焰色→紫色 + 0.1%四苯硼钠 + Ac→↓白
PPT课件 31
K+
药学院药物分析教研室
沉淀反应（青霉素盐） 遇酸→↓
青霉素钾 H 青霉素 白 青霉素钠
在过量HCl或 有机溶剂中溶解
药学院药物分析教研室
PPT课件 46
RCOHN O N
S
CH 3 CH 3 COOH
NaOH
第一步
S NH CH3 CH3
RCOHN Na OOC
COONa
第二步
4 I2 + 5 H 2 O + 2 HCl
CH COOH 2 C + 8 HI + 2 NaCl + CH 3 SO H NHCOR 3
2、 HPLC法
对照品 相同条件 比较t R 供试品
药学院药物分析教研室
PPT课件 42
三、检查
本类抗生素的杂质主要有高分子聚合物，有关物 质，异构体等，一般采用HPLC法控制其限量，也 有采用测定杂质的吸光度来控制杂质量的。此外， 有的还进行结晶性、抽针与悬浮时间等有效性试 验，部分抗生素还检查有机溶剂残留量。

第十一章 抗生素

第十一章 抗生素
8
5．变色酸-硫酸呈色反应 如阿莫西林加变色酸-硫酸试剂混合后， 于1500C加热2～3min，呈深褐色。 6．与重氮苯磺酸呈色反应 头孢菌素族7位侧链含有—C6H5—OH基 团时，能与重氮苯磺酸试液产生偶合反应， 显橙黄色。 7．与铜盐呈色 头孢氨苄加醋酸、硫酸铜、氢氧化钠试 液后，生成铜配位盐，显橄榄绿色。
40
l测定法
取本品适量，精密称定，加水溶解并 定量稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，精密量 取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取苯唑 西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积 计算供试品中C19H19N3O5S的含量。
41
例2 头孢哌酮
l
【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末； 无臭，味微苦；有引湿性。 l本品在丙酮或二甲亚砜中溶解，在甲醇或乙醇 中微溶，在水或乙酸乙酯中极微溶解。
47
l测定法
取本品约50mg，精密称定，置100ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取 20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢 哌酮对照品，先加上述磷酸盐缓冲液适量助溶后， 再用流动相定量稀释成每1ml中含0.5mg的溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中 C25H27N9O8S2的含量。
3
第二节
β-内酰胺类抗生素
本类抗生素包括青霉素族和 头孢菌素族，它们的分子结构中 均含有β-内酰胺环，故统称为β内酰胺类抗生素。
4
二、鉴别试验
（一）
钾、钠盐的火焰反应
5
（二）呈色反应
1．羟肟酸铁反应
羟胺 青霉素/头孢菌素 碱性环境 羟肟酸 稀酸 高铁离子
紫红色 红褐色
红棕色Байду номын сангаас
氨苄西林 头孢氨苄

抗生素类药物的分析.ppt

抗生素类药物的分析.ppt
第十六章 抗生素类药物的分析
2019年8月29
感谢你的观看
1
第一节 概述
一、抗生素药物的定义和特点
定义：抗生素是指在低微浓度下即可对某些生 物的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总 称。
抗生素的来源： 1. 生物合成（发酵）
2. 化学合成或半合成
2019年8月29
感谢你的观看
2
特点：
1.化学纯度较低
2019年8月29
感谢你的观看
30
2、有关物质和异构体 头孢呋辛酯中有关物质和异构体的检查反相HPLC 法 固定相：ODS；流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵-甲 醇（62:38）
3、吸光度 杂质吸光度、药物吸光度
4、有机溶剂 气相色谱法测定溶剂残留量
5、结晶性 偏光显微镜法和X射线粉末衍射法
2019年8月29
S
65 12
7N
3
O
4
S
76 12
O
8
N
5
4
3
2019年8月29
感谢你的观看
14
（三）紫外吸收特性
青霉素类
母核无明显UV 多数有苯环取代基
头孢菌素类 母核有共轭体系
S
N O
2019年8月29
O
感谢你的观看
S N
15
（四）β–内酰胺环 不稳定性因素
四元环张力大 酰胺键易水解
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
2019年8月29
感谢你的观看
47
四、含量测定 微生物检定法 各国药典主要采用 HPLC法 常用于体内药分
2019年8月29
感谢你的观看
48
第四节 四环素类抗生素
R R1 R2

抗生素类药物分析—β内酰胺类抗生素(药物分析课件)

抗生素类药物分析—β内酰胺类抗生素(药物分析课件)
头孢氨苄 λmax = 262nm 2、 IR法
专属性强，各国药典广 泛采用
（四）色谱法
1、TLC法
对照品 供试品
相同条件比较R
f
和斑点颜色
2、HPLC法
供对试照品品相同条件比较t紫色
+ 0.1%四苯硼钠 →↓白
2. 沉淀反应（青霉素盐） 遇酸→↓
青霉素钾 青霉素钠
H+ 青霉素 白
在过量HCl或 有机溶剂中溶解
3. 重氮化 - 偶合反应
芳伯氨基
普鲁卡因青霉素 H 普鲁卡因 青霉素
重氮化-偶合反应
红
（三） 光谱法
1、UV法 样品、分解产物
CH2 COHN
NH2
O
S CH3
N
CH3
COOH
-氨基酸 茚三酮 蓝紫色
3. 双缩脲反应
CONH
似肽键
- 内酰胺类
碱性酒石酸铜 （开环分解）
紫
4. 与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮 酚羟基
C6H5 OH
重氮苯磺酸
（偶合）
橙黄色
（二）各种盐的反应
1. K+、Na+的火焰反应
Na+ 焰色→鲜黄色
第二节 β-内酰胺类抗生素
二、鉴别反应 （一）显色反应
1·
羟 肟 酸 铁 反 应
O
R
N7 H
S
61 2
8 N5 4 3
NaOH
CH2R1
O
COOH
O
R
N7 H
S
61 2
HN5 4 3
CH2R1
O
NHOH COONa
O
R
N7 H
6
S

链霉素


头 孢 菌 素 （ CEP） 族 的 母 核 ： 7 - 氨 基 头 孢 菌 烷 酸 （ 7 aminocephalosporanic acid，简称7-ACA）。
β-内酰胺类抗生素结构
O H R N H
O
H
H
H
6 7
O
5
N
1 4
H
S
CH3
R
N H
7 8
O
6
N
S
1
2 3
CH2R1
2
3
CH3 COOH
N
N
1 4
H
S
CH3
2
3
CH3 COOH
COOH R O O R
青霉烯酸
CH2CONHCH2CHO
青霉酸
酸性加热
CH3
+
HS H2N
C
C H
CH3 COOH
青霉醛
青霉胺
青霉素的降解产物
青霉噻唑酸－青霉素酶
降 解 产 物
青霉酸－强酸性环境
青霉烯酸－弱酸性环境
青霉醛－强酸性-加热
青霉胺－强酸性-加热/青霉素酶-重金属
特 点
适用范围广－纯品、不纯品、已知的和新的 可一次测定同类型抗生素的总效价－无需分离纯化，与临床 的应用要求一致
缺 点
操作繁琐、费时费力 是结构复杂和多组分抗生素效价测 定的首先方法 误差较大 培养时间长
2、物理化学法 仪 High-performance liquid chromatography（HPLC） 器 Liquid chromatography-Mass spectrometry（LC-MS） 分 UV 析 方 容量法 法 优点 准确可靠、专属性高、操作简单、省时、样品用量少 适用 1、对结构已知或提纯的抗生素 范围 2、需要标准品对照 缺 点

实用药物化学课件第11章抗生素

元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张 力都比较大
★青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭， 易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂
NH
4 S
O
H
6
5
O
H
N
2
H1 O
OH
青霉素理化性质
H RCH2CONH
H S
1）白色结晶、略溶于水
N O
COOH
2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉
心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
4、来源 微生物、动植物提取、人工合成
5、分类
按抗生素的抗菌谱----适合临床用药
按抗生素的化学结构
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素 四环素类抗生素
大环内酯类抗生素
氯霉素类
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学
半合成头孢菌素的特点
种类多：可变部位多 抗菌谱广：G+ G过敏反应小：药典无明确皮试要求 对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用 多数药物可口服：一代、二代、三代均有 价格较贵：三代口服及四代产品
交叉过敏低的原因 P272
半合成头孢菌素分类
第四代
3位含有带正电荷的季铵基团，增 加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌 活性。
O
NH S H
O - C-OC2 O2
H
N
OH
OH
Penicillonic Acid
H
N
O
HH OH
OH
OH-
Penicilloic acid

第十一章抗生素类药物的分析

•青霉素类
第十一章抗生素类药物的分析
•头孢菌素类
第十一章抗生素类药物的分析
青霉素
•（青霉素G、苄青霉素）
第十一章抗生素类药物的分析
氨苄西林 （氨苄青霉素）
第十一章抗生素类药物的分析
阿莫西林 （羟氨苄青霉素）
第十一章抗生素类药物的分析
•普鲁卡因青霉素
第十一章抗生素类药物的分析
•头孢氨苄
第十一章抗生素类药物的分析
•（缩合）
第十一章抗生素类药物的分析
•与重氮苯磺酸反应 头孢哌酮
•酚羟基
•（偶合）
第十一章抗生素类药物的分析
•（偶合）
第十一章抗生素类药物的分析
第十一章抗生素类药物的分析
•与H2SO4 - HNO3反应 •头孢菌素类
第十一章抗生素类药物的分析
•（二） K+、Na+反应 ••Na+ 焰色→鲜黄色 • + 醋酸氧铀锌→↓黄 ••K 焰色→紫色 •+ + 0.1%四苯硼钠 + Ac→↓白
第十一章抗生素类药物的分析
第十一章抗生素类药物的分析
（四）β–内酰胺 环
•不稳定 •四元环张力大 性因素 •酰胺键易水解
•干燥纯净时 - 稳定 •水溶液： 不稳定
第十一章抗生素类药物的分析
•某些氧化剂 •（某些金属离子）
•（温度）
第十一章抗生素类பைடு நூலகம்物的分析
•例 •青霉素的降解反应
•青 霉 素
头孢拉定
第十一章抗生素类药物的分析
头孢羟氨苄
第十一章抗生素类药物的分析
•头孢噻吩钠
第十一章抗生素类药物的分析
•一 结构与性质 •（一）羧基 酸性
•与碱金属(Na+、K+)成盐易溶于水

抗生素类药物分析

S N O
O HO O O N H H S OH CH3
HO
CH COHN NH2
CH3 COOH
,H2O
H2N
N H H
头孢拉定（cefradine）
CH COHN NH2 O
O O O N H H S OH CH3
S N CH3 COOH
H2N
N H H
S CH2
头孢噻吩钠（cefalotin）
O
H H H N S O N H
CH3 CH3 O ONa
青霉素钠
（Benzylpenicillin sodium）
氨苄西林（氨苄青霉素）
（ampicillin）
CH COHN NH2 O
H NH2 H H H N S O N H O
S N
CH3 CH3 COOH
CH3 CH3 ONa
O
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
生物检定法（附录Ⅺ A）测定。1000磺苄西林单
位相当于1mg的C16H18N2O7S2。
例 抗生素【含量测定】
Ch.P（2005）
抗生素微生物检定法（附录Ⅺ A） 红霉素、两性霉素B、杆菌肽、硫酸多黏菌 素B、硫酸庆大霉素、硫酸阿米卡星、硫酸卷曲 霉素、硫酸核糖霉素、硫酸链霉素、磺苄西林钠 原料及制剂
（amoxicillin）
HO
CH COHN NH2 O
OH HO O O O N S H H H
S N
CH3 CH3 COOH
CH3 ,3H2O CH3
H2N
N H H
普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）
NH2 CH2 COHN N O
O O H2N H3C N
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（-）
②细菌内毒素(引起热原反应的主要物质)：
G-
鲎
分子
（-） （+）
L=？
③热源: 控制药品中的致热杂质
④降压： 检查有降压作用的杂质
⑤毒性试验: 控制药品中的毒性杂质
【检查】
（二）特殊杂质检查：
①晶体检查：IR、X-射线衍射法、DTA ②已知杂质 ③有关物质 ④高分子聚合物
三、抗生素的分 类
RCONH * O
S
*
N*
CH3 CH3 COOH
S RCONH * *
N O
CH2R1
COOH
HO H H R
H3C C
H
N
S R'
O
COOH
③紫外吸收
RCONH * O
S
*
N
*
CH3 CH3 COOH
＊ 青霉素类母核没有共轭系 统，没有紫外吸收。
＊ 侧链中有苯环取代基的药， 在紫外区也有吸收。
第十六章 6h
抗生素类药物的分析
The Analysis of Antibiotic drugs
青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。 1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋 的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。 由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的 琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一 位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。 使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁， 葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深 吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次 试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄
碳青霉烯类
二、 -内酰胺类抗生素的主要性质
HH
R' OCHN
S
CH 3
N O
CH 3
COOR
HH S
R' OCHN
N O
CH 2R''
COOR
HOBiblioteka HH RH3C C
H
N
S R'
O
COOH
①酸性 ＊有羧基，具有酸性 ＊pKa值在2.5～2.8之间 ＊与碱成盐 如：青霉素G钠、青霉素G钾等
② 旋光性：
球菌全部杀死。 葡萄球菌
发酵
来源
提、纯
发酵、半合成
本章内容
第一节 概述 第二节 -内酰胺类抗生素的分析 第五节 抗生素类药物中高分子杂质
的检查 第四节 四环素类抗生素的分析
第三节 氨基糖苷类抗生素的分析
第一节 概述 一、抗生素自身的特点
1.纯度较低：
三多（同系物、异构体、降解物或聚合物）
2.活性组分的变异(组成或比例)： 3.多数不稳定：
二、 抗生素分析的特点
【性状】 【鉴别】 【含量测定】 【检查】
【含量测定】
来源
发酵、半合成、全合成
原料药定量
HPLC 生物学法(管碟法)
生物学法(管碟法)：
S
R
【检查】
（一）一般杂质检查： 1.水分测定: 2.有机溶剂残留量
3.安全性检查：生物试验
①无菌： 检查药品中有无杂菌污染
（+） ℃
头孢克洛及其片剂检验（ChP2015二部）
容量分析？
P421
P417-420
264nm
254nm（等度） 220nm（梯度）
264nm(UV)
【检查】：水分（3.0%～6.5%）
ChP（2015）四部 第一法：费休氏法 第二法：烘干法 第三法：减压干燥法 第四法：甲苯法 第五法：GC（热导检测器）
1935 Karl Fischer 结晶水、吸附水、游离水
第一法：费休氏法（ P127 ） 非水滴定法：
滴定管： 反溶应剂式：：CH3OH
计算：
(V-V0)T
青霉素V钾及其片剂检验（ChP2015二部）
总论？
溶解度
P417-420
268nm
268nm 268nm
【检查】：结晶性
ChP（2015）四部： 第一法：偏光显微镜法 第二法：X-射线粉末衍射法
S RCONH
N O
CH2R1
COOH
HO
HH R
H3C C
H
N
S R'
O
COOH
有共轭体系： （O＝C－N－C＝C） 在260nm处有最大吸收。
无共轭体系，无紫外吸收。
氨苄西林
④ IR
阿莫西林
⑤显色反应： ◆羟肟酸铁反应
◆与茚三酮反应：α氨基酸结构
◆各种盐的鉴别 ◆硫酸及硫酸-甲醛反应 ◆硫酸-变色酸反应
β-内酰胺 大环内酯
氨基糖苷
O
H3C HO R3 H3C
H3C O
CH3 O
CH3
CH3 OH OR2
OR1
CH2R
四环素
第二节 -内酰胺类抗生素的分析
本章内容&要求
1. -内酰胺类抗生素的结构与性质 2. 【鉴别】：羟肟酸铁反应、茚三酮反应 3.【含量测定】：
R-HPLC阴离子对试剂，离子抑制剂、扫尾剂 4. 【检查】：水分测定、晶型检查
R640
A S662
文献：DTA、 IR 、拉曼
第一法：偏光显微镜法 双折射现象
第二法：X-射线粉末衍射法
2dhkl sinθ =nλ
例:氨苄西林的X—射线衍射图
● DTA
例：氨苄西林不同晶型的DTA曲线：
晶型1 晶型2
晶型1
● IR
P112图3-3 甲苯咪唑中Ａ晶型的检查
R
Ａ
Ａ
S
Ａ１
规定：Ｃ
Ｃ
Ｃ１
A ＜ A S640
扫尾剂？
分离度？
P421
P417-420
【含量测定】
例：头孢克洛的含量测定（P421）
要求： 1. 分别写出Ch.p与USP色谱条件与系统适用性试验要求。 2. Ch.p系统适用性试验加头孢克洛α-3异构体目的？ 3. USA流动相加戊烷磺酸钠与三乙胺的目的？
1.色谱条件： H+
ChP： 固定相： C18 流动相： PH3.4磷酸二氢钾缓冲液-乙腈（92:8） 检测器： UV-254nm
USP： 固定相： C18 流动相： PH2.5±0.1,戊烷磺酸钠-三乙胺-甲醇 检测器： UV-254nm
2.系统适用性试验：
对照品 n、R、T、RSD
3.测定法：
R
S
（按无水物计≥95.0%）
小结：-内酰胺类抗生素的含量测定
R-HPLC
离子对试剂
离子抑制剂
扫尾剂（三乙胺、乙腈等）
R？ 入？
物理常数、含量测定、有关物质检查检测波长为何不同？ 3. 原料药与制剂分析异同
一、 结构与代表性药物
亚胺培南R＝－H 美洛培南R＝－CH3
HH
R' OCHN
S CH3
N O
CH 3
COOR
HH S
R' OCHN
N O
CH 2R''
COOR
HO
HH R
H3C C
H
N
S R'
O
COOH
青霉素类
头孢菌素类
单选题
1.不能产生羟肟酸铁反应的化合物（）
A.
B. C.
D.
HO
F O
CH2OH CO
OH CH3
2. 能与茚三酮试液反应的化合物（）
A.
B. C.
D.
HO
F O
CH2OH CO
OH CH3
氨苄西林
3.IR
阿莫西林
头孢克洛及其片剂检验（ChP2015二部）
色谱条件：
离子对试剂？
显色剂？
离子抑制剂？