循证医学的系统评价与meta分析共86页

方差倒数权重法，其实质与M-H法一样（略）。
注意：
实际操作中，往往使用Peto法固定效应模 型与随机效应模型分别计算结果
当异质性不明显时，Peto法固定效应模型 与随机效应模型两种方法的结果类似；
若异质性明显时，则应选择D-L法随机效 应模型。
6.4 森林图
• 森林图：由多个原始文献的效应量及其95% 可信区间绘制。横坐标为效应尺度，以0/1 为中心，纵坐标为原始文献的编号，按照 一定的顺序将各个研究的结果依次绘制到 图上。主要用于描述每个研究的结果及特 征，以及展示研究间结果的差异。
随机对照试验
发生结局事件 未发生结局事件 合 计
实验组
A
B
A+B
对照组
C
合计
A+C
D B+D
C+D N
6.1 根据资料类型，选择合适的指标 正态分布的连续型计量资料 : MD（Means Differences，均数差值）
①WMD（Weighted mean difference，权重均数差值) ②SMD（Standardized mean difference,标准化均数差值)
Q统计量检验法
（3）计算P值，做出推断。 Q服从于自由度为df = k – 1的χ2分布，根据df，查 表求得 P值。若 P>0.05则接受 H0；若P<0.05则接 受 H1。
Q统计量检验法
注意事项： 若异质性检验有统计学意义，可进一步计算 I2，反映异质性部分在效应量总的变异（异 质性和随机误差）中的比重。 I2=（Q-df)/Q I2>50%，说明存在比较明显的异质性。
Meta-分析计算合并效应量的主要方法有：
➢ 固定效应模型__ ➢ 随机效应模型__ ➢ Meta-回归模型__ ➢ 混合效应模型

P值
0.094 0.057 0.125 0.382 0.229 0.204 0.004
对上述结果， 是不是难以判断并选择？
OR*
0.720 0.681 0.803 0.801 0.798 1.133 0.895
有没有一套规范、科学的方法全面收集、认真选择、严格 评价和科学分析相关研究资料，得出综合可靠的结论？
➢通常试验组与对照组某指标的差值或比值的95%可信区 间与a为0.05的假设检验等价， 99%可信区间与a为0.01的 假设检验等价。
分类资料的指标
1. EER与CER
在循证医学预防和治疗性试验中，率可细分为EER与CER两类。 EER（experimential event rate）—试验组中某事件的发生率,如
可信区间
➢可信区间（confidence intervel,CI）按预先给定的概率（1a,常取95%或99%）去估计未知总体参数的可能范围。
➢ 可信区间的计算主要与标准误有关，标准误愈小，抽样误 差愈小，可信区间的范围就窄，用样本指标估计总体参数的 可靠性就愈好；
➢可信区间主要用于估计总体参数，从获取的样本数据 估计某个指标的总体值，如均数的可信区间可用来估计 总体均数，率的可信区间可用来估计总体率。还可以用 于假设检验。尤其是试验组与对照组某指标的差值或比 值的可信区间，在循证医学中更为常用。
4 317 32 10.09
5 810 85 10.49
6 2267 246 10.85
7 8587 1570 18.28
安慰剂组 观察 死亡 死亡率 人数 人数 PC(%)
624 67 10.74 771 64 8.30 850 126 14.82 309 38 12.30 406 52 12.81 2257 219 9.70 8600 1720 20.00

②作者偏倚 这是产生发表性偏倚的主要因素。多数情况 下，愿意将阳性结果向国际知名的医学杂志用英文发表，而对 阴性结果的研究多投于那些非英语性、不被数据库收录、不知 名的地方性杂志。
③研究资金来源偏倚 制药公司资助的研究绝对不可能接 受阴性结果的研究项目。
④ 一稿多投或作为多中心研究的参研单位，分别报告同 一研究的各自结果。
❖ P>0.10肯定没有异质性 ❖ P<0.05肯定有异质性 ❖ 0.10＞P＞0.05边缘值
❖ 2分析，P值为定性分析，只能说有无异 质性，不能说异质性大小。
异质性分析
❖ I2：异质性的定量分析
I2=QQ-df
❖ Q is the chi-squared statistic ❖ df is the degrees of freedom ❖ I2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，
❖ 除了以上3篇论文，董加毅同学还在Breast Cancer Res Treat、J Hypertens、Brit J Nutr等二区杂志发表论文数篇， 目前以第一作者发表高水平论文8篇。这些论文为相关领域 提供了重要的研究数据，引起了国内外同行的关注。
叙述性文献综述
文献综述
系统评价
叙述性文献综述（narrative review）
⑤阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高
（3）发表性偏倚的识别： 第一、图像法（ 绘制漏斗图 funnel plots） 第二、分析法 1、计算“失安全系数”（失败-安全数） 2、敏感性分析
漏斗图（Funnel Plots） 以每个研究的效应值为横坐标，以每 个研究的样本量或效应值方差的倒数为纵坐标做成的散点图。
（1）概念
并非所有进行的研究都可以发表，往往那些认为 干预措施与传统治疗有明显差别的研究（阳性结果 的研究）很容易发表，而阴性结果的研究论文，通 常会被忽略，这种由研究结果的方向性和强度来决 定研究论文是否被发表，就会导致发表性偏倚。

可以用直观的图示方法表示（课本P86-87）
研究结果点估计值,其 大小代表该研究在 Meta分析中的权重
研究结果(线宽 表示其95%CI)
无效应线
各个研究合并 后的效应估计
))
第二节 步骤和方法
观察性研究的Meta分析
（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）
海量信息需要整合 避免“只见树木不见森林” 克服传统文献综述的缺陷 连接新旧知识的桥梁
1972-1979年，7项RCT显示用氰化泼泥 松治疗早产孕妇可降低早产儿的死亡率达 30%-50%，但大多数产科医师不知道该 项疗法有效，结果1%的早产儿由于没有 得到治疗而死亡。其它临床专业也有此类 事件发生。Cochrane提出：应将各专业 所有的RCT收集起来进行系统综述，并更 新，从而为临床治疗实践提供可靠的依据。
八、敏感性分析
检查一定假设条件下结果稳定性的方法
目的
发现影响meta分析研究结果的主要因素 解决不同研究结果的矛盾性 发现产生不同结论的原因
分层分析
按不同研究特征，将各独立研究分为不同组 按Mental-Haenszel法进行合并分析 比较各组及其与合并效应间有无显著性差异
第二节 步骤和方法
九、总结报告
第一节 概 述
与传统文献综述的区别
传统文献综述的缺陷 主观综合 缺乏共同遵守的原则和步骤 注重统计学是否“有意义” 等价对待每篇文献，无权重 定性而非定量
系统综述和Meta分析的功能 定量综合 提供系统的、可重复的、客观的综合方法 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原 结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效 应估计值 回答原各研究未提出的问题

为解决单个证据结论不一致的问题，回答尚无确切答案的问题 或解释临实践中所遇到的变异问题等 临床问题的范围不宜太宽
• 使用证据 (user)
ห้องสมุดไป่ตู้
根据当前临床工作的需要
提问范围
窄
宽
推广受限，同质性增大
信息量多，异质性增大
如何构建好的临床问题?
应考虑三个方面：
• Focused
聚焦的
• Answerable
临床问题：研究对象、干预措施、对照措施、临床终点 检索词：MeSH、自由词
• How can we do?
纳入文献的类型 (干预性研究：RCT) 检索数据库 (Cochrane、PubMed、Embase)
PubMed Database
• PubMed数据库是美国国立医学图书馆建立的一个 医学文献检索系统，完全免费，包括Medline、 Pre-Medline、Publisher Supplied Citation三部 分
目标人群
• I - Intervention
干预措施
• C - Comparison
对照措施
• O – Outcome
临床结局
Patient / Population
• 问：“我怎样来描述我所治疗的病人?”
注意准确和简洁
• 例：高眼压性的原发性开角型青光眼
Intervention
• 问：“哪个是我考虑的干预措施?”
• 无可匹敌的欧洲、亚洲文献汇总 •
Medline + Embase =
Cochrane Library
• Cochrane图书馆 (CLIB) 是一个的收集高质量卫生保健决策证 据的检索系统, 收录内容包括：CLIB协作网系统评价、来自卫生 技术评价、经济评价等系统评价的摘要信息和单个临床试验相关 信息等

对于连续性变量，当结果因素的度 量单位相同时应选择加权均数差值 （weighted mean difference）；而 当结果因素的度量衡单位不同时， 应选择标化的均数差值 （standardized mean difference）。
QIU Yulan Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
◆ 研究内变异（inner-study variation），由于纳入Meta分析的 各单个研究其样本含量不同、抽样 误差不同，对分析结果肯定会产生 影响，由其产生的变异称为研究内 变异。通常研究的样本量大，其抽 样误差相对较小，研究的精度较高， 效应合并时权重也大。
QIU Yulan Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
◆ 研究间变异（inter-study variation），纳入Meta分析的各单 独研究在研究设计、研究对象、研 究方法、研究过程、偏倚控制等许 多方面存在着差异，各个研究之间 的研究质量高低不齐，这种变异被 称为研究间变异。
QIU Yulan Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
QIU Yulan Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
（7）分析结果 将每项研究的结果列表； 作森林图检查数据分布； 讨论产生非齐性可能的原因； 将所有的研究或其中部分研究作Meta分析； 作敏感性分析，并作漏斗图； 将剔出的研究列表供参考
（2）效应的合并值的点估计与置信 区间：
应根据资料的类型及评价目的选择 效应统计量和统计方法。对于分类 变量，可选择比值比（OR）、相对 危险度（RR）、危险度差值（RD） 等效应指标。

检索方法
常未说明
有明确的检索策略
原始文献的选择 常未说明，有潜在偏倚 有明确的选择标准
原始文献的评价 评价方法不统一
有严格的评价方法
结果的合成
多采用定性的方法
多采用定量的方法
结论的推断
有时遵循研究依据
多遵循研究依据
结果的更新
未定期更新
定期根据新试验更新
传统的综述：以茶碱的系统评价为例
我们了解茶碱什么？ (过程是“资料驱策”) 我们手头已经有了哪些文献? (有偏倚) 哪些文献需要剔除？（因为它们的结论似 乎是错的） 结论（符合大多数人的意见，或避免有争 议）
The Cochrane Collaboration.
/
二、系统评价
也称系统综述（systematic review） ，是一种 全新的文献综合评价方法，是以某一具体的临 床问题为基础，系统、全面地收集全世界已发 表或未发表的临床研究结果，进行系统的评价 和总结，得出综合可靠的结论。
三、系统综述与传统综述的区别与联系
系统综述
文献综述 Meta-分析
From: Critical Appraisal Skills Programme (CASP), Oxford.
传统综述与系统评价的区别
特征
传统综述
系统综述
研究的问题
涉及的范畴广泛
集中于某一临床问题
原始文献来源 常未说明
明确，常为多渠道
e.g. randomised controlled trial
对 Cochrane systematic reviews
use the Cochrane highly sensitive search strategy for randomised controlled trials in MEDLINE

2015/4/24
孙奕
15
二、重要性
为什么需要系统评价
The need for systematic reviews
生物医学出版物的大量出现 Explosion in biomedical publishing 卫生保健提供者和管理者多方面信息需求 Health care providers and managers have wide-ranging info needs 许多已发表的研究的结论不清楚、混淆或相互矛盾 Many studies published but they may give unclear, confusing or
2015/4/24
孙奕
32
步骤4: 评价研究的质量
评价方法
清单（checklist） 量表（scale）
评价内容
内部真实性 该研究结果是否真实可靠？
外部的真实性 是否有推广价值，能否应用于临床病人？
循证医学 Systematic Review 教师：
2015/4/24
孙奕
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Jadad 量表
循证医学 Systematic Review 教师：
2015/4/24
孙奕
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Cochr统评价
资料搜集
全面
质量控制措施
完善
方法学
规范
不断更新
是
反馈意见及修正
及时
一般系统评价 不一定全面 不一定完善 不一定规范
否 不一定及时
2015/4/24
循证医学 Systematic Review 教师：孙奕
研究背景
临床问题的重要性、意义 需要解决的问题 以往的系统评价、是否存有争议
目的

循证医学（Meta 分析）中的统计相关内容
资料类型
➢ 数据资料分为数值（计量）资料和分类（计数和等级）资 料两大类，统计指标因而也分为数值资料指标和分类资料 指标。
➢ 统计指标可用于统计描述性分析，也是反映数据资料基本 特征的最基本的统计分析方法。使人们准确、全面了解数 据资料所包含的信息，以便于在此基础上进一步完成资料 的统计分析。如均数，（发病/死亡）率，OR，RR等。
定量系统评价 如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行
描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价
举例------被动吸烟的危害
A topic of great debate and controversy for many years
First few epidemiologic studies were published in 1918
1 615 49 7.97
2 758 44 5.80
3 832 102 12.26
4 317 32 10.09
5 810 85 10.49
6 2267 246 10.85
7 8587 1570 18.28
安慰剂组 观察 死亡 死亡率 人数 人数 PC(%)
624 67 10.74 771 64 8.30 850 126 14.82 309 38 12.30 406 52 12.81 2257 219 9.70 8600 1720 20.00
目前有，且发展中…
系统评价是一全新的文献综合评价临床研究方法， 其基本过程是以某一具体临床问题为基础，系统、全面 地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采 用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符 合质量标准的文献，进行定性或定量合成，去粗取精， 去伪存真，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床 研究结果的出现进行及时的更新。

n 如果异质性较大，且假定理论效应量变 化呈正态分布则应选用随机效应模型。 随机效应模型因将研究间的变异因子2作 为校正权重，其结果比固定效应模型结 果更稳健。
Ø 固定效应模型的合并效应值 Ø 随机效应模型合并的效应值 Ø 绘制各研究的效应值和置信区间 －－－－森林图 （Forest Plot）
meta分析的数据类型
① 二分类变量资料 按照某种属性分为互不相容的两类，
如描述临床结局时，选用存活、死亡， 复发或不复发等。
② 数值变量/ 连续性变量资料 如血压值、尿糖、CD4/CD8 数等，
n 其他需要收集的信息 n （重要引文、资助机构、利益冲突、
伦理审查，一些讨论和结论内容）
Cochrane 数据收集 项目清单
摘自Cochrane handbook （Higgins JPT, Green S （editors）. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from .）
往往有度量衡单位，且能够精确测量。
③ 等级资料/ 有序多分类变量资料 按照某种属性分为多类，类与类间有
程度或等级上差异。如疗效判定用痊愈、 显效、有效、无效等表示。
④ 计数数据 即同一个体在一定观察时间内可发
生多次不良事件，如心肌梗死、骨折、 多次入院等。
⑤ 生存资料 同时观察两类数据，即是否发生不
Cochrane协作网的异质性分类
（1）临床异质性： 即参与者、干预措施、结局指标差
异所致的偏倚。 （2）方法学异质性：

➢逐步推广到剂量反应关系研究以及诊断 试验的综合分析。
二、基本过程
☻meta分析过程涉及—— ➢数据提取及汇总、 ➢合并效应量估计、 ➢假设检验、 ➢异质性检验等。
（一）数据提取
☻在收集与提取数据时，应广开渠道，通过 多途径收集，确保数据全面完整；
☻同时，采取有效的质控措施，如多人同步 提取数据，防止选择性偏倚；
☻SMD为效应量，固定效应模型的计算
1．单个研究 SMD 及 95%可信区间估计
SMD 为标准均数差值 d i ， di
x
t i
x
c i
/ si* ，
其中
x
t i
为第
i
个纳入研究其干预组的均数，
x
c i
为第
i
个研究对照组的均数。
s
* i
为第
i
个研究的两组合并标准差， si*
n
t i
☻最后对数据资料的真实性要进行严格评价 ，在此基础上，满足上述要求后方可进行 meta分析。
（二）数据类型及效应量的表达 ☻meta分析的数据类型：
➢①二分类变量资料，按照某种属性分为 互不相容的两类，如描述临床结局时， 选用存活、死亡，复发或不复发等；
➢②数值变量／连续性变量资料，如血压 值、尿糖、CD4/CD8数等，往往有度量 衡单位，且能够精确测量；
➢假设各原始研究的效应量不尽相同，以研究内 方差及研究间方差之和的倒数为权重，并以此 估计合并效应量。
➢与固定效应模型相比，主要步骤相同
依次估计单个研究效应量、合并效应量及95%可信 区间，最后进行假设检验。
唯一不同的是需事先计算研究间方差τ2
校正权重 wi* wi1 2 1
其中 2