肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。

本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。

通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。

本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。

接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。

在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。

我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。

通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。

二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。

根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。

可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。

这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。

不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。

不可不知的靶向药1.抗EGFR靶向药厄洛替尼Tasceva【商品名】：特罗凯【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【常见不良反应】：皮疹、腹泻、食欲减退、疲乏、呼吸困难、恶心呕吐、口腔炎、结膜炎、角膜结膜炎、间质性肺炎等。

【规格】：150mg每片，每盒7片。

吉非替尼Iressa【商品名】：易瑞沙【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。

两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。

【常见不良反应】：皮疹、腹泻、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等。

【规格】：250mg每片，每盒10片。

2.抗ALK靶向药克唑替尼crizotinib【商品名】：赛可瑞【药理机制】：竞争性ATP抑制剂，主要作用靶点为ALK、c-Met、ROS【适用症】：用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)【常见不良反应】：视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、水肿、便秘、谷丙转氨酶升高、嗜中性白细胞减少等。

egfr-tki发展历程EGFR-TKI发展历程可以追溯到20世纪90年代末。

EGFR（表皮生长因子受体）是一种膜上酪氨酸激酶受体，被广泛表达在多种细胞类型中。

EGFR激活后可以促进细胞增殖、分化和迁移，并与肿瘤的生长和进展密切相关。

最早的EGFR-TKI是20世纪90年代末开发出来的。

它们通过与EGFR的ATP结合位点竞争性抑制其酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

最早的EGFR-TKI是Iressa（吉非替尼），于2003年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

然而，随着临床研究的进行，发现吉非替尼在治疗中的耐药性问题。

为了克服耐药性问题，新一代的EGFR-TKI被开发出来。

其中一种是Tarceva（他替尼），于2004年获得FDA批准用于NSCLC的治疗。

与吉非替尼相比，他替尼具有更强的抑制作用，并能延长患者的生存期。

然而，他替尼也存在耐药性问题，使得科研人员继续努力寻找更有效的药物。

随后的几年里，新一代的EGFR-TKI陆续开发出来。

其中包括Icotinib（易瑞沙，2011年获批）、Gefitinib（吉非替尼，2003年获批）、Afatinib（阿法替尼，2013年获批）等。

这些药物通过不同的机制抑制EGFR激酶活性，并在临床上显示出更好的疗效和耐药性管理。

近年来，EGFR-TKI的发展也在不断进行中，例如第三代EGFR-TKI Osimertinib（奥西替尼，2015年获批）已取得显著的疗效，并成为一线治疗的选择。

此外，还有许多新的EGFR-TKI正在研发中，旨在进一步提高疗效和减少耐药性。

总体而言，EGFR-TKI作为一类靶向治疗肿瘤的药物，经过多年的发展和进步，已经成为肺癌和其他EGFR突变相关肿瘤的重要治疗手段之一。

未来，随着科学技术的进步和理解的深入，有望开发出更有效的EGFR-TKI，为肿瘤患者带来更好的生存和生活质量。

egfrtki发展历史
EGFR-TKI是指表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，它的发展史是一个典型的医药研发过程，经历了从无到有，从实验室到临床应用的漫长过程。

首先，EGFR是一个在多种癌症中发挥关键作用的蛋白质。

它位于细胞表面，能够接收并传递生长信号，促进细胞增殖。

当EGFR 过度表达或功能异常时，就会导致细胞生长失控，引发癌症。

为了阻断EGFR的活性，科学家们开始寻找能够与EGFR结合的药物。

经过大量的筛选和试验，终于发现了能够抑制EGFR活性的小分子化合物。

这些化合物能够与EGFR结合，阻止其传递生长信号，从而抑制癌细胞的增殖。

随后，科学家们对这些小分子化合物进行了进一步的优化和改进，以提高其疗效和降低副作用。

经过多轮的试验和临床验证，最终开发出了几种EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。

这些药物在临床应用中取得了显著的疗效，尤其是在非小细胞肺癌的治疗中。

它们能够特异性地抑制EGFR的活性，减少癌细胞的增殖，同时对正常细胞的影响较小。

总之，EGFR-TKI的发展史是一个医药研发的经典案例。

它展示了科学家们如何通过深入了解疾病机制，发现并优化药物分子，最终开发出具有广泛应用价值的抗癌药物。

EGRET-TKIs药物相互作用概述表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现，EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。

NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者，因此，增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。

EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂)的调节。

CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程，来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量，从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。

EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。

文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制，以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐，为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。

【关键词】肺肿瘤；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药物相互作用；细胞色素酶P450；药物转运体；抑酸药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂给局部晚期或转移EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者带来生存获益。

然而，NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC 患者。

药物相互作用是患者在同时使用多种药物出现不良反应以及影响治疗效果的最常见的原因，因此，充分理解药物相互作用的机制及可能产生的结局对临床上制定安全、有效的给药方案，尤其是对患者的个体化治疗有着非常重要的作用。

药物相互作用包含对药动学(pharmacokinetics, PK)或药效学的影响，其中主要是对PK的影响。

非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。

本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。

通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。

二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。

在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。

近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。

NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。

EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。

EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。

目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。

这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。

然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。

如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。

这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。

基金项目：国家自然科学基金（８１９７０３８０）通信作者：付真彦，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｕｚｈｅｎｙａｎ３１６＠１２６．ｃｏｍ肺癌靶向治疗药物ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ与其心脏毒性的研究进展古力尼尕尔·麦麦提吐尔孙１　付真彦２（１．新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐８３００５４；２．新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】靶向药物治疗的问世极大地改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，但靶向药物抗癌治疗的心脏毒性副作用严重影响非小细胞肺癌的预后，甚至成为了癌症患者第二大死亡原因。

因此，早期识别靶向药物心脏毒性副作用，对心血管疾病的预防及治疗至关重要。

现探讨新型靶向药物表皮生长因子受体抑制剂可能引起的心脏毒性副作用，包括血栓栓塞事件、心力衰竭、心肌病、心律失常及高血压等，并总结其各自的心血管不良反应机制，对晚期肺癌患者的心脏管理提供有益的建议，最大限度地提高肺癌幸存者的治疗效果。

【关键词】非小细胞肺癌；靶向药物；心脏毒性；表皮生长因子受体抑制剂【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ ０２ ００９ＥＧＦＲ ＴＫＩｓａｎｄＩｔｓＣａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＧｕｌｉｎｉｇａｅｒ·Ｍａｉｍａｉｔｉｔｕｅｒｓｕｎ１，ＦＵＺｈｅｎｙａｎ２（１．ＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ；２．ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅａｄｖｅｎｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｈａｓｇｒｅａｔｌｙｃｈａｎｇｅｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐａｔｔｅｒｎｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ａｎｄｂｅｃｏｍｅａｇｏｏｄｎｅｗｓｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｓｅｒｉｏｕｓｌｙａｆｆｅｃｔｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＮＳＣＬＣａｎｄｅｖｅｎｂｅｃｏｍｅｔｈｅｓｅｃｏｎｄｌｅａｄｉｎｇｃａｕｓｅｏｆｄｅａｔｈｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅａｒｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｓｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｃａｕｓｅｄｂｙｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ—ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｅｖｅｎｔｓ，ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｅｔｃ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｕｓｅｆｕｌｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｒｄｉａｃｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｍａｘｉｍｉｚｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓｕｒｖｉｖｏｒｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇ；Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ１　引言据估计，２０１８年全球诊断的肺癌新病例有２０９万例，占总病例的１１．６％［１］，虽然肺癌流行病学和预防已发生显著的变化，但肺癌仍是癌症死亡的主要原因［２］。

[一文读懂] EGFR医脉通整理，转载请务必注明出处。

文章节选自CSCO教育文集作者：张秋怡周清近十年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中取得显著疗效，其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向治疗。

EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK 通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR 抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。

第一代EGFR-TKIs:EGFR突变患者的治疗基石IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验，此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。

随后，多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%~85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表1）。

EGFR突变的一代、二代、三代靶向药[ 作者：肿瘤台北 ] 08-10 04:29 7483EGFR突变特点一般GFR突变比较常见在外显子19有缺失突变(del19)或外显子21中的L858R点突变，或二者兼有(即共同的突变)。

这两种突变占据了所有EGFR突变NSCLC患者的85%-90%，部分患者(10％)的EGFR 突变肿瘤隐藏有罕见的突变。

一些大型(EGFR基因分型)的前瞻性研究表明，在欧洲患者中，与L858R突变相比，del19突变的频率更高，而与欧洲患者相比，del19突变的发生率要更高。

一项临床研究发现，与携带L858R突变的患者相比，携带del19突变的患者对可逆性EGFR-TKI更加敏感。

与化疗药物相比，靶向药物的毒副作用更低，不会产生骨髓抑制。

对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者，推荐的标准化疗方案为铂类联合三代化疗药物，包括长春瑞滨，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛或培美曲塞。

对于EGFR驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，使用靶向药物EGFR-TKI作为一线的治疗药物。

第一代的EGFR-TKI靶向药特罗凯(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。

这些药物专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。

在携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中，使用EGFR-TKI在反应率，无进展生存期和生活质量方面均明显优于基于铂剂的化学疗法，(对于晚期的NSCLC患者一线化疗药物一般为铂系，只有30-40%的患者达到PR，平均总生存期为8-11个月)，为晚期NSCLC患者提供了一种新的选择方式。

临床试验表明易瑞沙最常见的1、2级不良事件为痤疮形式皮疹、恶心和腹泻，剂量限制性毒性为腹泻，当日剂量达到700mg时观察到剂量毒性反应，明显高于有效剂量，而且在临床表现中并不常见。

早期III期研究比较了吉非替尼、厄洛替尼与安慰剂对化疗失败的NSCLC的治疗，接受EGFR-TKI的个体生存均得到了改善，吉非替尼对亚洲患者和无吸烟史的患者效果更佳。