无菌药品和无菌工艺行业指南翻译

无菌药品和无菌工艺行业指南——无菌药品生产质量管理规范（cGMP指南）药物评价研究中心与生物制品评价研究中心共同成立的协调办公室和法规事务办公室一同对改指南做出修订。

引言该指南描述了美国食品药品监督管理局现行的一些设想，这些设想在上述题目中有所体现，该规范没有臆造任何权利，或将之授予任何组织或个人，其执行并不使FDA或公众社会承担义务。

如果有一种途径能够很好的满足当前所采用的法令和规章制度的要求，那就可以应用该途径。

假如你对所采用的途径有任何问题，都可以和负责该指南实施的FDA人员联系，如果不能确定相应的FDA人员，也可以电话联系，其联系电话已经在该指南扉页中列出。

Ⅰ简介：本指南旨在协助厂商满足FDA的cGMP规章的要求，特别是针对无菌药品和生物制品的无菌生产过程，该指南可以代替1987年制定的无菌药物生产企业无菌生产指南（无菌生产工艺指南），该修订版是1987年指南的修订和进一步说明。

为了使无菌药物建立一种简便的药物申请和生物制品许可申请，该指南文件应该与无菌药品提交指南互作补充（标题为：人用和兽用药物的无菌生产工艺验证文件申请的提交指南）。

在药物申请中的一些信息和数据类型在提交指南中有所描述，这主要是为了说明制造商的无菌工艺的有效性。

该指南通过对程序和法规的解释来帮助确保无菌生产厂商的设施满足相关CGMP要求，例如满足厂房设计、设备适用性、工艺验证和质量控制的要求。

包括该指南的FDA指南文件并非要求强制执行。

另外，指南是FDA现在一些构想的体现，它应当被视作一种建议性的文字，除非在个例中提到特殊的法律法规要求时，可以另当别论。

代理机构指南中所用语言都只是给我们的一种建议或者忠告，而非是要求。

在该指南出现的文字内容中包括了CFR（Code of Federal Regulation：美国联邦法规）的210和211章节中的部分内容，在药品cGMP中有所体现。

引用的文字内容主要是想通过本指南提供的一部分条款来帮助读者加深理解，这些在表格中的例子只是摘引，并不详尽，读者可以参阅CFR的全文，以便彻底了解相关章节的条款。

Ⅱ 背景：这部分将简要介绍法规内容和FDA修订本指南文件的技术原因。

A、法规制度：该指南与cGMP中生产无菌药品和生物产品的条款有关。

虽然该指南的重点在于cGMP中的21CFR210和211部分，另外在21CFR600～680中还补充了一些生物制品的要求。

对于生物制品应遵照21CFR中600～680部分，在§§210.2（a）～211.1（b）中提供的内容与600～680和210～211部分的条款有不匹配的地方，这些有争议的药品的条款主要是一些总括性的条款。

B、技术法规：通过无菌工艺制造的无菌药品和终端灭菌的无菌产品有着根本的不同。

终端灭菌过程是指产品的充填和密闭容器应在高质量的环境条件下进行，这种高质量的环境应满足微生物数和尘埃粒子数含量均比较低的特定条件。

这样可以确保最终灭菌过程的实现。

在大多数条件下，产品、容器和包装材料是低生物负载的，但并非无菌。

产品在最终的容器中应再经过一个灭菌过程，例如：高温或者辐射。

在灭菌过程中，药品、容器和包装材料首先应选用合适的方式进行单独灭菌，然后再将它们重组在一起。

由于在最终容器中的产品无法再进行灭菌，所以在对灌装和封口的环境条件要求就比较高，灭菌过程比最终灭菌更为复杂。

最终灭菌产品的形成依靠各部分按照各自的灭菌过程进行的灭菌。

例如：玻璃容器使用干热灭菌；软包材（橡胶）使用湿热灭菌；液体制剂要使用过滤法灭菌。

每一个生产过程均需经过验证和控制，每一个工艺都应该给出出现异常以后受污染产品的最终处理方法。

无菌药品组份、容器和包装材料的前期灭菌以及最后各种物料的重组所经过的任何人工或机械的操作都会增加被污染的风险，操作中应进行严格的控制。

另一方面，终端灭菌药品需要再在一个密闭容器中经过灭菌过程，这样可以减少污染的产生。

无菌制造厂商应该清醒的认识到带有细菌的无菌产品的散播会对公众健康带来的什么样的后果。

生产商设施的cGMP欠缺项最终将会给病人的生命健康带来风险。

Ⅲ适用范围：该指南有选择的讨论了一些重要问题，而并非涉及无菌工艺的所有方面，例如：该指南涉及的都是基础的最终产品cGMP问题，这些信息来自于生产工艺的关键工序。

该指南是对1987年制造的无菌生产工艺指南的修订，它主要和以下几方面有关：人员资质、洁净厂房设计、工艺制定、质量控制、环境监测、以及记录的复审。

这里就无菌生产工艺也做了一些讨论。

cGMP中有关无菌产品、容器和包装材料的内容在本指南中都有所讨论，但都未涉及终端灭菌产品。

通过无菌工艺生产的无菌药品是否能形成最终的无菌产品仍存在一些问题，这是大家所公认的。

然而，如果最终无菌药品可以应用，那么那些有着独特应用价值的最终包装材料将失去存在的意义（例如：双通道注射器）。

在这种情况下，制造厂商就需要通过其他的辅助工艺过程来确保无菌产品的无菌水平。

对读者有用的一些参考书已列入文件的最后附页。

Ⅳ厂房设施：21CFR211.42(b)中部分内容，“厂房的设计应能防止物料组分，药品用容器，封塞材料，标签、中间物料以及药品的污染。

”21CFR211.42(c)中部分内容，“操作应在明确规定的、足够大小的区域内进行。

应当有分隔开的或确定的区域或必要时工厂操作的其它控制系统，以在下面操作过程中防止污染或混淆。

(10)无菌生产区域，包括以下几方面：(i)地面、墙壁和房顶应光滑，表面坚硬而易于清洁；(ii)温、湿度的控制；(iii)空气过滤供给装置，空气在正压下通过高效空气过滤器而得到过滤，无论气流是否为层流形式；(iv)环境监测系统；(v)房间和设备的清洗、消毒系统用于无菌环境的维持；(vi)控制无菌环境的设备的保养体系。

”21CFR211.46(b)中内容，“应该提供能够充分控制空气压力、微生物数，含尘量、温度以及湿度的设备，以利于药品的生产、制造、包装和储存。

”21CFR211.46(c)中部分内容，“空气过滤系统，包括预过滤和除尘过滤器，给有空气要求的生产区域提供空气。

”21CFR211.63中内容，“用于药品生产加工包装及贮存的设备应设计合理，大小合适，安装位置适宜，以利于其操作、清洗和维护。

”21CFR211.65(a)中内容，“设备的表面应不与直接接触的组份、中间物料、药品发生化学反应、副反应、吸附。

这样才能保证药品的安全性、稳定性、有效性、质量和纯度不偏离国家或其他组织的要求。

”21CFR211.67(a)中内容，“设备和工器具应定时清洗、保养和消毒，以防止其运转异常和污染，从而确保药品的安全性、稳定性、有效性、质量和纯度不超出国家和其他组织的要求。

”21CFR211.113(b)中内容，“合理编订的工艺操作规程应予以执行和遵循，该规程的设计可以防止药品的微生物污染从而确保其无菌，这样的规程应包括所有灭菌过程的验证。

”就如以上条款中所说的那样，在无菌生产设施中独立和界定的区域应该予以控制，根据不同生产性质来决定各自不同的空气洁净度级别，设计控制区域时应考虑在其中使用的设备、物料、产品暴露以及在其中所进行的操作，以使该区域的微生物和含尘量符合要求。

洁净区的控制参数可以从微生物数和含尘量的角度考虑，这些数据可以通过有资格的研究机构来获得。

某种程度上，最初洁净区的认证工作主要是空态时，对建筑内空气质量的评估。

我们更强调在动态条件下，所获得的数据，因为这些数据在区域认证和分类上扮演非常重要的角色（动态条件是指：人员已进入现场、设备已运转、操作已进行）。

一个好的无菌工艺设施监察体系可以在动态条件下，对洁净区的分类做出详细说明和评估。

下表总结出了洁净区的空气分类和推荐的微生物控制数。

表1 空气分类a洁净区分类0.5um粒子/ft3ISO标准b≥0.5um粒子/m3动态条件下浮游微生物数c（cfu/m3）f动态条件下沉降微生物数c,d（直径90mm g，cfu/4h）100 5 3520 1 1e1000 6 35200 7 310000 7 352000 10 5100000 8 3520000 100 50a.分类所依据的数据都是动态条件下，在暴露的物料或物品附近所测得；b.在多数工厂里，ISO14644-1标准给他们提供了标准化的含尘量数值，在ISO中含尘浓度的5级相当于100级或是欧洲的A级标准；c.这些数据代表了环境质量水平，你会发现修建这些对微生物数要求不同的交替的区域，对生产和分析将是非常有利的；d.用于测沉降菌的碟子可以有其他的选择；e.在100级（ISO 5级）环境下，一般不会产生微生物的污染；f.cfu/m3是指每立方米生成的菌落数；cfu全称为：Colony forming units；g.90mm是指用于菌落培养的培养皿的尺寸。

控制2种洁净区的含尘量对于无菌药品的质量十分重要，这2种洁净区分别是：受控区域和与之有关的辅助洁净区。

A.重点洁净区－100级（ISO 5级）无菌产品、容器和包装材料所暴露的区域环境，该区域的设计有利于保持产品的无菌状态，这样的区域就被称为重点洁净区（§211.42(c) (10)）。

在该区域内从事的活动包括无菌产品的预处理（无菌连接，无菌添加成分）和产品的灌装、密封操作。

该区域自所以重要是因为暴露的产品很容易被污染，并且在后序与其直接接触的容器中也很难保证无菌产品的无菌。

为了保证环境的无菌，环境因素非常关键，在那里无菌操作应做到严格控制，这样才可以得到让我们满意的质量。

无菌环境质量还和空气中的含尘粒子浓度有关。

含尘量的控制很重要，因为它可以作为外部污染进入产品，而且它还可以作为微生物的载体对产品造成生物性污染（Ref.2）。

合理设计的空气处理系统可以减少重点区域内的含尘量。

与暴露的无菌容器、包装材料接触的空气，以及灌装、密封操作所处的环境应当具有合适的含尘浓度，平均粒径大于或等于0.5um的粒子每立方米不得多于3520个，所测地点通常与工作地点之间的距离不大于1英尺，测量时要求气流未变，而且灌装、密封操作正常进行，这种洁净区的级别就是我们所说的100级（ISO 5级）。

我们建议在重点区域证明空气洁净度级别的测量应在潜在危险最大的地方进行，这些潜在风险是指暴露产品、容器和包装材料所处环境的风险。

尘埃粒子的检测应该在一个合适的位置进行，以便获得有价值的数据。

常规的监测应在每个生产班次进行。

我们建议建立完善的远程计数系统，进行非活性尘粒的监测。

这样的系统可以收集比较全面的数据，而且它比可移动的粒子计数器有更小的侵犯性。

请参看指南附录中关于尘粒监测的章节X.E.。

由于一些操作的性质，所生产的产品可能会产生较多的产品粒子（比如：粉尘）。

这也可能会对产品造成污染。