药品安全与药物手性

附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。

具有手性的化合物即称为手性化合物。

手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。

作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。

手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。

手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。

不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。

如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。

2）两个对映体具有完全相反的生物活性。

如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。

3）一个对映体有严重的毒副作用。

如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。

4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。

如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。

进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。

药物手性及其临床药理学意义宇宙空间结构是不对称的，即手性的；若是将整个太阳系放在镜子前，人们会发觉太阳系中单个个体运行的轨迹与镜子中的映像是不能重合的——生命活动是由手性支配的。

我敢断言，无论是从个体结构仍是外在形式来看，所有的物种最初均具有宇宙普遍的手性。

——法国化学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）手性是宇宙的普遍特征三维结构物体所具有的与其镜像平面形状完全一致、但在三维空间不能完全重合的性质（正如人的左右手间的关系）被称之为“手性（chirality）”。

手性是宇宙的普遍特征。

作为生命活动重要基础物质的蛋白质、多糖、核酸（图1）均具有手性特征。

具有手性特征的化合物称为手性化合物。

当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物。

目前，临床应用的手性药物表现形式包括单一的立体异构体、两个或以上立体异构体的不等量混合物及外消旋体等。

手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手性识别与匹配而实现的。

手性药物的立体结构只有与特定受体的立体结构存在互补关系时，其活性部位才能进入受体靶位，发挥应有的生理作用。

一对对映体间通常只有一个适合进入受体靶位发挥疗效，属于高活性对映体，被称之为优映体。

与之相对，低活性对映体被称之为劣映体。

药物立体构象的多少是由药物所含“手性中心”多少决定的。

一种药物含有n个手性中心，则其就存在2n个异构体，而异构体中包括对映体和非对映体。

手性药物对映体通常须肯定其绝对构型（S、R或D、L）。

手性药物的药效学、毒理学关系若是立体结构不同，手性药物的疗效、安全性方面可能存在专门大不同。

手性药物不同对映体间药效学表现为：①只有一个对映体有药理活性，如联苯双酯，右旋体（+）联苯双酯为活性体；②一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂，如多巴酚丁胺R(-)型对映体对β受体呈拮抗作用，反之S(+)型对映体对β受体呈激动作用；③对映体具有相反作用，如巴比妥类化合物，其S(-)体是镇定药，对中枢神经系统有抑制作用；而R(+)体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。

药物分子的手性性质与手性识别研究手性是指物质结构可分为两种非对称成分，即左旋和右旋体，其镜像形状不可重叠。

在自然界中，许多生物分子具有手性结构，包括药物分子。

药物分子的手性性质对于其生物活性和安全性具有重要影响。

药物的手性识别研究是近年来药物化学领域的重要研究方向，本文将对药物分子的手性性质和手性识别进行深入探讨。

一、药物分子的手性性质药物分子的手性性质是指药物分子存在一个或多个手性中心，从而使得该分子具有左旋和右旋两种不可重叠的异构体。

手性中心是指原子或原子团的排列方式对称性不同，最简单的手性中心是四个不同的基团围绕着一个碳原子排列而成的立体中心。

手性分子具有优势的生物活性和选择性，与对应的惰性对映异构体相比，手性活性物质具有显著的生物活性和不同的选择性。

世界上绝大多数的生物体都是具有手性的，同时机体也有对于手性的选择性。

药物分子的手性性质与手性识别相关，是药物化学研究的重要内容。

二、药物分子的手性识别药物分子的手性识别是指生物体对手性分子的选择性作用。

生物体对于手性的选择性源于其分子结构、酶的立体构型等因素。

手性识别是由分子之间的相互作用所决定的，包括键合作用、静电作用、范德华力、氢键等。

这些相互作用对于药物分子的药理活性、代谢和毒性等起到重要的作用。

不同的手性异构体在生物体内可能通过不同的途径被吸收、代谢和排除，从而导致不同的药效和药物代谢。

药物分子的手性识别不仅在药理学研究中有重要意义，也在制药工艺、临床应用中具有实际应用价值。

手性药物通常具有单一惰性异构体的活性，而惰性对映异构体可能产生不良反应甚至毒性。

通过手性识别的研究，可以制备单一惰性异构体的手性药物，提高药物的疗效和安全性，减少不良反应。

手性识别的研究也可以为药物合理应用提供理论参考，优化合理用药方案。

三、手性识别的方法和研究进展手性识别的方法主要包括合成方法、分离技术、分析方法和计算模拟方法等。

合成方法包括手性拆分、手性合成和手性催化等。

什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。

具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。

手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。

而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。

手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。

药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。

立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。

一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。

当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。

药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。

以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。

发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。

20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。

虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。

手性分子与健康用药作为生命活动重要基础的生物大分子，很多是手性的。

这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。

光学纯手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。

含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著差异，利用“手性”的原理与技术开发新药，已经成为国际医药界的新方向之一。

手性药物研究是当前新药研究的发展方向和热点。

手性药物是指只含单一对映体的药物。

有手性因素的化合物，其化学组分相同，但可因空间立体结构不同而成对映的两个异构体，称为对映体，恰如人的左右手。

生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等全有手征性。

除细菌等生物以外蛋白质都是由左旋的L-氨基酸组成；多糖和核酸中的糖则是右旋的D-构型。

它们在生物体内造成手性环境。

药物在进人生物体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和分子识别能力有关。

因此含手性的化学药物，其不同对映体显示了不同的药理作用。

已经发现很多药物的手性异构体具有不同药理作用。

手性药物按其作用可分两类：1.异构体具有完全不同的药理作用。

如R-构型是药物，S-构型是毒物或另一种药物。

反应停就是一例，在上个世纪50年代曾遭遇过惨败，德国一家制药公司曾经开发出一种治疗孕妇早期不适的药物——反应停，药效很好，但医生很快发现，服用了反应停的孕妇生出来的婴儿很多四肢残缺。

又如R-布洛芬在人体内消旋化给药比单独给药时清除率高。

羧苄西林各对映体在HSA的华法林结合位点上发生竞争.(+)-R-普萘洛尔竞争性地取代活性体(-)-S-普萘洛尔，导致后者血浆蛋白结合率下降。

在大鼠中的毒性研究发现，消旋体的毒性比单个对映体更强。

抗心律失常药丙吡胺的主要代谢产物N-去甲基丙吡胺的对映体能竞争性地取代母体药物对映体在酸性糖蛋白上的结合。

在肾功能欠佳的患者中N-去甲基丙吡胺浓度较高，导致(+)-丙吡胺游离浓度增高而毒性增加。

2.异构体具有性质类似的药理作用。

手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。

手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。

因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。

下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。

首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。

由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。

因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。

其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。

手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。

常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。

通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。

此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。

手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。

代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。

另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。

手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。

在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。

在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。

最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。

一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。

在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。

拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。

通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。

总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。

⼿性与药物药物分⼦的⼿性与其功能综述华南师范⼤学莫晓东 20110006018摘要：⼿性是⾃然界的普遍特征。

构成⽣物⼤分⼦及⼩分⼦虽然从原⼦组成来看是⼀模⼀样，但其空间结构却成镜⾯关系，所以叫做⼿性分⼦。

⼿性药物的也就是化学组成⼀样，但它们各⾃药效、⽣理活性和药理存在差异的分⼦。

关键字：⼿性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作⽤⼿性药物是指其分⼦⽴体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系⽽⼜不能重合的⼀对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光⽅向：左旋、右旋、外消旋，分别⽤(- )、(+)、(±)符号表⽰。

1．⼿性分⼦存在药效的差异⾃然状况下⼤多数分⼦的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为⽆旋光性，所以⼜称为外消旋体。

但不同空间异构的分⼦却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的⼀种具有活性，另外⼀种甚⾄具有毒性。

如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种⼿性异构分⼦，有图可见仅⼀个碳上⾯连接的基团不同，具有完全不同的药效。

该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和⽌痛剂，主要⽤于治疗妊娠恶⼼、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，⽽迅速在全球⼴泛使⽤。

但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作⽤。

其中的S- 异构体，不但没有镇静作⽤还有其他严重的副作⽤。

上世纪50年代中期，欧洲和⽇本的孕妇服⽤外消旋的“反应停”⽽引起成千上万个婴⼉畸形。

服⽤过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形⼉，成为震惊国际医药界的悲惨事件。

这时间之后许多国家药政部门已对单⼀对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。

对具有⼿性分⼦的药物提出了指导原则。

说明药物中所含的对映体各⾃的药理作⽤、毒性和临床效果。

2、不同的⼿性分⼦的作⽤关系通过上⾯的沙利度胺的例⼦得出⼿性药物可能具有不同的药效，事实上⼿性药物还具有其他的相互作⽤。

2.1两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作⽤2.3两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.4对映体具有相反的活性。

什么叫手性药物_手性药物是什么手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用!手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。

作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。

目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。

含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。

当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。

绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。

药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。

因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。

手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。

外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。

对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。

酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。

然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。

具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。

化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。

虽然在某些情况他们可以回收重新使用。

但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。

不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。

医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物手性是指实物与其镜像的关系，如同人的两只手一样，左手的镜像是右手，二者不能重合。

这种实物与其镜像不能重合的性质就叫做手性。

如果一种药物具有手性因素，该药物就是手性药物。

目前，世界上使用的化学药物总数大约有1900种，手性药物占50％以上。

在200种常见的临床药物中，手性药物多达114种。

随着手性药物在生命科学领域的广泛应用，手性药物已成为国际医药研究的重要方向。

上世纪70年代发展起来的手性催化技术是获得手性药物最先进的方法，但由于构成手性催化剂的手性配体很难合成、严重的毒副作用、繁复的生产过程和高昂的生产费用制约了其中一些药品的推广应用，因而制约了它的进一步发展。

因而在简化生产工艺、降低生产成本方面，中国工程院院士、教授张生勇及其团队研究成果取得重大突破。

1 手性手性是自然界的普遍特征。

构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子。

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。

因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。

人类的生命本身就依赖于手性识别。

如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。

人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan。

当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。

1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。

1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。

即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。

手性化学及其在医药中的应用手性化学是一种研究物质分子手性的学科，它研究的是一种物质分子的两种镜像异构体，即左右手向两侧旋转的分子，它们的结构完全相同，但是具有不同的对映体。

通俗地讲，就是左右手的对称性。

在自然界中，手性化学有广泛的应用。

其中最为典型的就是生命体系的手性化学。

例如，天然界中的葡萄糖，它的两种对映体既可作为食品添加剂又可作为治疗糖尿病的药物成分，但是它们具有不同的药理活性和毒性，故而必须分别制备，纯化和使用。

医药领域是手性化学的一个重要应用领域。

手性化学在医药中的应用受到了广泛关注，因为大多数药物都是手性分子。

药物的药效和毒性往往由分子的手性决定。

药物分子对映体催化或者禁止分子与组分发生反应，分子的药效和毒性往往表现在活性和非活性对映体之间的差异。

通过对分子结构的手性化学研究，可以制备出具有特定药理活性的单一手性类型的药物，同时有效地避免对环境的恶劣影响。

手性化学在制药过程中的应用主要包括制备，纯化和筛选三个方面。

目前，在药物研发与生产中，手性化学是不可缺少的一环，具有越来越广泛的应用。

一、制备手性化学的制备技术是手性药物研究中最为关键的环节之一。

该技术是将普通分子通过化学反应进行改变，实现想要手性分子制备的基本手段。

其中最为常见的手性制备方法是不对称合成法和劣异性结晶法。

不对称合成法是通过给予反应条件和反应物分子选择性的使用不同方法，从而生成单一手性的分子。

例如，将可用于合成药物的普通分子通过还原或氧化等不对称促进方法，使其转换为单一或部分单一手性的物质。

这种方法普遍应用于药品研发中。

劣异性结晶法是将普通分子在特定溶剂的环境下，通过结晶过程中使其单一手性化。

在原料开发阶段，制药厂可以在不同液相晶化体系中进行筛选，并选择合适的反应温度和温度梯度，最终获取单一手性化合物。

二、纯化药物中的手性分子之间，往往有相同或相似的物理化学性质，因此需要针对手性混合物进行分离。

在制药过程中，利用手性分子的物化性质差异，可以使用手性选择性的方法进行纯化工作。