ICH 原料药开发和制造综述

人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )ICH三方协调指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。

在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。

目 录引言 (5)1.1 目的 (5)1.2 法规的适用性 (5)1.3 范围 (5)2 质量管理 (6)2.1 原则 (6)2.2 质量部门的职责 (6)2.3 生产作业的职责 (7)2.4 内部审计（自检） (8)2.5 产品质量审核 (8)3 人员 (8)3.1 员工的资质 (8)3.2 员工的卫生 (8)3.3 顾问 (8)4 建筑和设施 (8)4.1 设计和结构 (8)4.2 公用设施 (9)4.3 水 (9)4.4 限制 (9)4.5 照明 (9)4.6 排污和垃圾 (9)4.7 清洁和保养 (9)5 工艺设备 (10)5.1 设计和结构 (10)5.2 设备保养和清洁 (10)5.3 校验 (10)5.4 计算机控制系统 (10)6 文件和记录 (11)6.1 文件系统和规格 (11)6.2 设备的清洁和使用记录 (11)6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 (11)6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) (12)6.5 批生产记录（批生产和控制记录） (12)6.6 实验室控制记录 (12)6.7 批生产记录审核 (13)7 物料管理 (13)7.1 控制通则 (13)7.2 接收和待验 (13)7.3 进厂物料的取样和测试 (13)7.4 储存 (14)7.5 重新评估 (14)8 生产和中间控制 (14)8.3 工序间的取样和控制 (15)8.4 中间体或原料药的混合 (15)8.5 污染的控制 (15)9 原料药和中间体的包装和贴签 (15)9.1 总则 (15)9.2 包装材料 (15)10 储存和分发 (16)10.1 入库程序 (16)10.2 分发程序 (16)11 实验室控制 (16)11.1 控制通则 (16)11.2 中间体和原料药的测试 (17)11.3 分析程序的验证－参见12章 (17)11.4 分析报告单 (17)11.5 应当设计一个成文的、继续测试 (18)11.6 有效期和复验日期 (18)11.7 留样 (18)12 验证 (18)12.1 验证方针 (18)12.2 验证文件 (18)12.3 确认 (19)12.4 工艺验证的方法 (19)12.5 工艺验证的程序 (19)12.6 已验证系统的定期审核： (19)12.8 分析方法的验证 (20)13 变更的控制 (20)14 物料的拒收和再用 (20)14.1 拒收 (20)14.2 返工 (21)14.3 重新加工 (21)14.4 物料和溶剂的回收 (21)14.5 退货 (21)15 投诉和召回 (21)16 协议制造商(包括实验室) (22)17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 (22)17.1 适用性 (22)17.2 已分发原料药的可追溯性 (22)17.3 质量管理 (22)17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 (22)17.5 稳定性 (22)17.6 信息的传达 (22)17.7 投诉和召回的处理 (23)17.8 退货的处理 (23)用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 (23)18.1 总则 (23)18.2 细胞库的维护和记录的保存 (24)18.3 细胞繁殖/发酵 (24)18.4 收取、分离和精制 (24)18.5 病毒的去除/灭活步骤 (24)19 用于临床研究的原料药 (25)19.1 总则 (25)19.2 质量 (25)19.3 设备和设施 (25)19.4 原料的控制 (25)19.7 变更 (25)19.8 实验室控制 (25)19.9 文件 (26)20. 术语表 (26)引言1.1 目的本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。

ICHQ11 原料药的开发和生产指南概述浙江医药股份有限公司孙新强ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是由美、欧、日三方1991年在比利时布鲁塞尔成立的，主要目的是在制药行业建立统一规范的质量技术要求，减少因各国对药品注册要求不同而增加的工业部门的工作量，促进新药尽快上市。

ICH成立已来，推出了一系列的关于药品质量和生产管理的指南性文件，但涉及原料药的开发方面的指导性文件极少，ICHQ11的推出解决了这一问题。

关于注册文件中所涉及的API（原料药）的生产信息，随着国家和地区的不同其要求也不同，这使得药品生产者面临着这样的问题，在药品注册申请时不得不建立几个不同版本的CTD S 2.2 - S 2.6部分。

注册机构需要哪些API生产中的资料信息，以及关于这些资料的详细程度目前没有一个明确的规定，在不同的国家里要求都不一样。

另外，对于用化学合成方法生产的API和生物技术生产的API，其要求也不一样，这也进一步造成了不必要的复杂性。

就这些不同注册要求进行协调越来越成为必要：无论是第一次提交注册文件时，或是提交注册后的变更，都将节省大量的时间和资源。

在这一背景下，2008年4月11日，ICH发布了一个“概念性指南”，题目为“Q11：药用物质的开发和生产（化学产品和生物产品）”。

按照ICH规定的协调程序来说，一个指南文件被最终定稿和被欧洲、美国、日本三个工业区所接受需要5个程序步骤，起草一个“概念性指南”只是其中的第一步。

经过三年多的努力，2011年6月16日，ICHQ11作为第三个步骤发布，也可称为“征询意见”阶段，还需执委会通过后再正式发布。

ICH Q11原料药的生产和开发指南描述了原料药工艺开发的方法以及对原料药的理解，并对原料药生产指南Q7，制剂产品开发指南Q8,质量风险分析Q9,制药质量管理体系Q10中提到的有关原料药开发和生产原则和理念进行进一步的阐述。

同时指出哪些资料需要包括在原料药注册CTD文件3.2.S.2.2和S.2.6章节中。

ICH-Q11原料药开发与制造原料药开发与制造（Q11）人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。

1. 简介本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。

描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。

另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。

企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。

本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。

在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。

在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。

正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。

而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。

传统方式与加强方式不互相排斥。

企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。

2. 范围本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。

ich药物研发技术指南1. 引言1.1 概述:ich药物研发技术指南是由国际药品监管机构合作组织(ich)制定的一系列指导原则和方法，旨在标准化和协调全球药物研发流程，确保药物的质量、安全性和有效性。

这些指南适用于包括制备、临床试验以及上市后监管在内的整个药物研发过程。

1.2 文章结构:本文根据ich药物研发技术指南的重要性和应用范围，分为引言、背景、框架与原则、应用实例以及结论等部分进行讨论。

在引言部分，我们将对文章进行总览，并介绍本文所涉及的内容。

1.3 目的:本文旨在系统地介绍ich药物研发技术指南，深入探讨其背景、框架和原则，并通过具体实例展示这些指南在新药研发中的应用。

同时，我们也将对该指南进行总结，并提出潜在挑战与未来发展方向的讨论，以期促进更好地理解和使用ich 药物研发技术指南。

以上是“1. 引言”部分的内容。

2. ich药物研发技术指南的背景2.1 ich组织简介ich（国际化学品理事会）是一个由制药行业、监管机构和学术界组成的国际组织。

它致力于制定统一的药物研发和注册要求，以促进全球药品质量和安全性的提高。

ich于1990年成立，总部位于瑞士，现已发展为一个由多个成员国组成的国际合作机构，在全球范围内得到广泛认可。

2.2 药物研发技术指南的重要性药物研发是一个复杂而艰巨的过程，需要涉及多个领域和环节。

针对不同国家或地区对新药审评审批要求存在差异的情况，ich制定了一系列药物研发技术指南，旨在推动各国之间实现相互认可，并提供统一的标准和原则，从而加速新药上市进程，并保证患者获得更加安全有效的治疗药物。

2.3 发展历程与应用范围ich严格遵循其设立时确定的五个核心原则：分享国际行业经验、提供技术和科学资料、推动全球化标准的制定、促进药物研发的效率和质量提高，以及保障药物注册文件的质量。

ich药物研发技术指南主要包含有关制剂开发、临床试验设计与数据分析、药品安全性评价等方面的内容，涵盖了整个新药研发的生命周期。

ICH Q7A(GMP中英文)原料药的优良制造规范指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH三方协调指南ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步建议ICH的三个药政部门采用本指南目录1 引言INTRODUCTION 61.1 目的Objective 61.2 法规的适用性 Regulatory Applicability 71.3 范围 Range 72 质量管理 QUALITY MANAGEMENT 82.1 原则 Principles 82.2 质量部门的职责 Responsibilities of the Quality Unit(s) 92.3 生产作业的职责 Responsibility for Production Activities 122.4 内部审计（自检） Internal Audits (Self Inspection) 132.5 产品质量审核 Product Quality Review 133 人员 PERSONNEL 133.1 员工的资质 Personnel qualifications 143.2 员工的卫生 Personnel Hygiene 143.3 顾问 Consultants 154 建筑和设施 BUILDINGS AND FACILITIES 154.1 设计和结构 Design and Construction 154.2 公用设施 Utilities 164.3 水 Water 174.4 限制 Containment 174.5 照明 Lighting 184.6 排污和垃圾 Sewage and Refuse 184.7 清洁和保养 Sanitation and Maintenance 185 工艺设备 PROCESS EQUIPMENT 195.1 设计和结构 Design and Construction 195.2 设备保养和清洁 Equipment Maintenance and Cleaning 205.3 校验 Calibration 215.4 计算机控制系统 Computerized Systems 216 文件和记录 DOCUMENTATION AND RECORDS 226.1 文件系统和规格 Documentation System and Specifications 226.2 设备的清洁和使用记录Equipment Cleaning and Use Record 246.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 Records of Materials , Intermediates, API Labeling and Packaging Materials 246.4 生产工艺规程Master Production Instructions 256.5 批生产记录Batch Production Records 256.6 实验室控制记录 Laboratory Control Records 276.7 批生产记录审核 Batch Production Record Review 287 物料管理 MA TERIALS MANAGEMENT 287.1 控制通则General Controls 287.2 接收和待验 Receipt and Quarantine 297.3 进厂物料的取样和测试 Sampling and Testing of Incoming Production Materials 307.4 储存 Storage 317.5 重新评估 Re-evaluation 318 生产和中间控制 PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS 318.1 生产操作 Production Operations 318.2 时间限制 Time Limits 328.3 工序间的取样和控制 In-process Sampling and Controls 338.4 中间体或原料药的混合 Blending Batches of Intermediates or APIs 348.5 污染的控制 Contamination Control 359 原料药和中间体的包装和贴签 PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES 35 9.1 总则 General 359.2 包装材料 Packaging Materials 369.3 标签的发放和控制 Labeling Issuance and Control 369.4 包装和贴签操作 Packaging and Labeling Operations 3710 储存和分发 STORAGE AND DISTRIBUTION 3810.1 入库程序 Warehousing Procedures 3810.2 分发程序 Distribution Procedures 3811 实验室控制 LABORA TORY CONTROLS 3811.1 控制通则 General Controls 3911.2 中间体和原料药的测试 Testing of Intermediates and APIs 4011.3 分析程序的验证－参见12章 Validation of Analytical Procedures - See Section 12. (11.3) 4111.4 分析报告单 Certificates of Analysis 4111.5 原料药的稳定性监测 Stability Monitorint of APIs 4211.6 有效期和复验日期 Expiry and Retest Dating 4311.7 留样 Reserve/Retention Samples 4312 验证 V ALIDATION 4412.1 验证方针 Validation Policy 4412.2 验证文件 Validation Documentation 4412.3 确认 Qualification 4512.4 工艺验证的方法 Approaches to Process Validation 4512.5 工艺验证的程序 Process Validation Program 4712.7 清洗验证Cleaning V alidation 4712.8 分析方法的验证 Validation of Analytical Methods 4913 变更的控制 CHANGE CONTROL 5014 物料的拒收和再用 REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS 5114.1 拒收 Rejection 5114.2 返工 Reprocessing 5114.3 重新加工 Reworking 5214.4 物料和溶剂的回收 Recovery of Materials and Solvents 5214.5 退货 Returns 5315 投诉和召回 COMPLAINTS AND RECALLS 5316 协议制造商(包括实验室) CONTRACT MANUFACTURES (INCLUDING LABORATORIES) 5417 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者55AGENTS,BROKERS, TRADERS,DISTRIBUTORS,REPACKERS ,AND RELABELLERS 55 17.1 适用性 Applicability 5517.2 已分发原料药的可追溯性 Traceability of Distributed APIs and Intermediates 5517.3 质量管理 Quality Management 5517.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 Repackaging,Relabeling,and Holding of APIs and Intermediates. 5617.5 稳定性 Stability 5617.6 信息的传达 Transfer of Information 5617.7 投诉和召回的处理 Handing of Complaints and Recalls 5717.8 退货的处理 Handing of Returns 5718 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南57SPECIFIC GUIDANCE FOR APIs MANUFACTURED BY CELL CULTURE/FERMENTATIO N 5718.1 总则 General 5718.2 细胞库的维护和记录的保存Cell Bank Maintenance and Record Keeping 6018.3 细胞繁殖/发酵 Cell Culture/Fermentation 6018.4 收取、分离和精制 Harvesting, Isolation and Purifation 6118.5 病毒的去除/灭活步骤 Viral Removal/Inactivation Steps 6219 用于临床研究的原料药 (APIS FOR USE IN CLINICAL TRIALS) 6219.1 总则 General 6219.2 质量 quality 6319.3 设备和设施 Equipment and Facilities 6319.4 原料的控制 Control of Raw Materials 6419.5 生产 Production 6419.6 验证Validation 6419.7 变更 Changes 6519.8 实验室控制 Laboratory Controls 6519.9 文件Doc。

【解读】ICH Q11—活性原料药的开发与生产编者按2016 年8月9日，为进一步规范药品生产工艺管理，保障公众用药安全，食品药品监管总局组织起草了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，里面明确提及实际生产工艺与批准生产工艺不一致的：要求开展充分的研究验证，并向CFDA提交工艺补充申请—需在2017年6月30前完成。

2017年1月10日，CFDA国际交流中心举办的无菌工艺研讨会上，时任上海药品审评核查中心的副主任张华在演讲时再次指出：产品和工艺的了解是更高符合GMP 生产的基础。

小编有幸和业内同行讨论工艺开发的话题，发现生物制药业内大家对工艺开发的认识和如何在实际工艺开发工作中建立设计空间理解不同，作为工艺开发的门外汉，仅想借此文抛砖引玉让大家一起讨论我们怎么做才能让风险评估及设计空间和操作空间的理念真正落地。

工艺开发指南以百度百科为例，广义的工艺开发是指：工艺是指劳动者利用各类生产工具对各种原材料、半成品进行加工或处理，最终使之成为成品的方法与过程。

而对药物生物的工艺开发来讲，除了需要制定的药物成品的生产方法和过程，对于产品的质量也提出了更高的要求。

药物工艺开发包括什么？简单的说应该包括确定产品的关键质量属性（CQAs）从而确定工艺关键参数（CPPs）；相应的确定控制策略（Control strategy）从而保证开发的工艺可以重复的生产出稳定质量的产品。

工艺开发在生物制药上相对于化学药物有所不同，生物药品有超过10个不同生产阶段，包含18-30个单元操作，有几百个工艺参数，相当数量的关键质量属性（CQAs），在甄别关键工艺参数（CPPs）及它们与CQAs的关系上也有很大程度的复杂性和不确定性，正因为这些因素综合在一起才让科学全面的早期工艺开发在生物制药上显得尤为重要。

如何有效的确认关键质量属性并确定它们与关键工艺参数之间的关系呢？相信质量源于设计（QbD）和设计空间（Design space）的概念对国内生物制药的企业来说不陌生了，下图就简单明了的显示了质量源于设计的理念在整个药物开发周期中的不同阶段的任务和关联。

ICH/Q11ICH进程第四阶段2012年5月1日根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已提交给管理当局征询意见。

在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

Q11编码历史日期Q11本指导原则由指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征求意见。

2011年5月19日目前第四阶段版本编码历史日期Q11在增本指导原则由指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方监管机构采纳。

2012年5月1日/ICH2012年5月1日进入ICH进程第四阶段，该指导原则被推荐给ICH三方监管机构采纳。

1. 简介 (1)2. 范围 (2)3. 生产工艺开发 (2)3.1 总则 (2)3.1.1 与药物制剂相关的原料药质量属性 (2)3.1.2 工艺开发工具 (3)3.1.3 开发方法 (3)3.1.4 原料药的关键质量属性 (5)3.1.5 物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联 (6)3.1.6 设计空间 (8)3.2 生产工艺开发信息的递交 (9)3.2.1 工艺开发方面的总结 (10)3.2.2 原料药的关键质量属性 (10)3.2.3 生产工艺的历史 (11)3.2.4 工艺开发研究 (12)4. 生产工艺与过程控制的描述 (13)5. 起始原料和源物质的选择 (13)5.1 总则 (13)5.1.1 化学合成原料药的起始原料选择 (13)5.1.2 半合成原料药的起始原料选择 (15)5.1.3 生物技术/生物原料药的源物质和起始原料选择 (15)5.2 起始原料或源物质的信息申报 (16)5.2.1 合成原料药中起始原料的选择依据 (16)5.2.2 半合成原料药起始原料的选择依据 (17)5.2.3 生物技术/生物原料药中源物质和起始原料的条件认定 (17)6. 控制策略 (17)6.1 总则 (17)6.1.1 控制策略的开发方法 (18)6.1.2 开发控制策略方面的考虑 (19)6.2 控制策略信息的申报 (20)7. 工艺验证/评价 (21)7.1 总则 (21)7.2 生物技术/生物原料药的特定原则 (22)8. 采用通用技术文档（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的申报 (23)8.1 质量风险管理与工艺开发 (23)8.2 关键质量属性（CQAs） (23)8.3 设计空间 (24)8.4 控制策略 (24)9. 生命周期管理 (25)10. 案例分析 (26)10.1 案例1：物料属性和工艺参数与原料药关键质量属性的关联-化学实体药物 (26)10.2 案例2：采用质量风险管理来支持工艺参数的生命周期管理 (30)10.3 案例3：生物技术原料药单元操作的设计空间体现 (32)10.4 案例4：选择合适的起始原料 (34)10.5 案例5：用于选择关键质量属性的控制因素的概述 (35)11. 术语 (40)/Q111. 简介本指导原则描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也为通用技术文档（CTD）模块3中的3.2.S.2.2部分至3.2.S.2.6部分（ICH-M4Q）应当提供哪些信息提供指导。

原料药从研发到生产的4个关键阶段总结药物研发是一项投资高、风险高、周期长的工程，如化学药研发流程包括最初的实验室的先导化合物的确定、先导化合物优化、临床前动物实验以及临床试验等阶段。

药物研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能够持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。

原料药是制剂中的有效成分，指的是用于生产各类制剂的原料药物，一种原料药从研发到生产总的来说需要经历实验室研究、小量试制、中试生产到工业化生产等阶段。

1、新药研发的探索阶段：实验室研究该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。

实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；（4）测定化合物的主要物理参数；（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。

2、小量试制阶段新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。

为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。

3、中试生产阶段根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。

GMPMay 2011EMA/CHMP/ICH/425213/2011ICH/ Committee for medicinal products for human use (CHMP)ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entitiesand biotechnological/biological entities)ICH 指导原则 Q11 原料药的开发和生产(化学实体和生物技术/生物实体)Step 3翻译/审核：谢永/ChankTransmission to CHMP May 2011 Comments Should be provided using this template. The Completed comments form7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United KingdomTelephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416E-mail ich@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.T ABLE OF CONTENTS目录1.I NTRODUCTION 介绍 (4)2.S COPE 范围 (4)3.M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT 制造工艺开发 (5)3.1. General Principles 总则 (5)3.1.1. Drug Substance Quality Link to Drug Product将原料药质量与制剂药品联系起来 (5)3.1.2. Process Development Tools 工艺开发工具 (5)3.1.3. Approaches to Development 开发的方法 (6)3.1.4. Drug Substance Critical Quality Attributes 原料药的关键质量属性（CQA） (7)3.1.5. Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性相关联 (8)3.1.6. Design Space 设计空间 (9)3.2. Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的注册递交 (10)3.2.1. Overall Process Development Summary 全面的工艺开发总结 (10)3.2.2. Drug Substance CQAs 原料药的CQAs (11)3.2.3. Manufacturing Process History 制造工艺历史 (11)3.2.4. Manufacturing Developmental Studies 制造开发研究 (12)4.D ESCRIPTION OF M ANUFACTURING P ROCESS AND P ROCESS C ONTROLS 制造工艺描述和工艺控制. 125.S ELECTION OF S TARTING M ATERIALS AND S OURCE M ATERIALS 起始物料和源物料的选择 (13)5.1. General Principles 通则 (13)5.1.1. Selection of Starting Materials for Synthetic Drug Substances 化学合成原料药的起始物料的选择 (13)5.1.2. Selection of Starting Materials for Semi-synthetic Drug Substances 半合成原料药的起始物料的选择 (14)5.1.3. Selection of Source Materials for Biotechnological/Biological Products生物产品的起始物料的选择 (15)5.2. Submission of Information for Starting Material or Source Material 起始物料或源物料的信息申报 (15)5.2.1. Justification of Starting Material Selection for Synthetic Drug Substances 合成原料药的起始物料的选择的合理解释 (15)5.2.2. Justification of Starting Material Selection for Semi-Synthetic Drug Substances 半合成原料药的起2 / 37始原料选择的合理解释 (16)5.2.3. Qualification of Source Materials for Biotechnological/Biological Products 生物产品源物料的确认 (16)6. C ONTROL S TRATEGY控制策略 (16)6.1. General Principles 通则 (16)6.1.1. Approaches to Developing a Control Strategy 开发控制策略的方法 (17)6.1.2. Considerations in Developing a Control Strategy 开发控制策略中的考虑 (17)6.2. Submission of Control Strategy Information 控制策略信息的注册申报 (18)7. P ROCESS V ALIDATION/E VALUATION工艺验证/评估 (19)7.1. General Principles 一般原则 (19)7.2. Principles Specific to Biotechnological/Biological Products 生物制品的特殊原则 (20)8. S UBMISSION OF M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT AND R ELATED I NFORMATION I N C OMMONT ECHNICAL D OCUMENTS (CTD)F ORMAT生产工艺开发及相关信息在CTD格式的递交 (21)8.1. Quality Risk Management and Process Development 质量风险管理和工艺开发 (21)8.2. Critical Quality Attributes (CQAs) 关键质量属性（CQAs） (21)8.3. Design Space 设计空间 (21)8.4. Control Strategy 控制策略 (22)9. L IFECYCLE M ANAGEMENT 生命周期管理 (22)10. Illustrative Examples 实例 (23)10.1. Example 1: Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs - ChemicalEntity 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性（CQA）相关联—化学药部分 (23)10.2. Example 2: Use of Quality Risk Management to Support Lifecycle Management of Process Parameters使用质量风险管理支持工艺参数的生命周期管理 (27)10.3. Example 3: Presentation of a Design Space for a Biotechnological Product Unit Operation 例3：生物产品单元操作设计空间的介绍 (28)10.4. Example 4: Selecting an Appropriate Starting Material 例4：选择一个恰当的起始物料 (30)10.5. Example 5: Summary of Control Elements for select CQAs 选择CQA 的控制要素的小结 (31)11.G LOSSARY术语 (35)3 / 371.I NTRODUCTION 介绍This guideline describes approaches to developing process and drug substance understanding and also provides guidance on what information should be provided in CTD sections 3.2.S.2.2 ¨C 3.2.S.2.6.It provides further clarification on the principles and concepts described in ICH guidelines on Pharmaceutical Development (Q8), Quality Risk Management (Q9) and Pharmaceutical Quality Systems (Q10) as they pertain to the development and manufacture of drug substance.此指南描述了开发原料药工艺及理解的方法，也提供了那些信息需要在CTD 章节 3.2.S.2.2 和3.2.S.2.6 中提供的指南。

综述1简介1.1名称ICH ( International Council for Harmonization )“人用药品注册技术要求国际协调会议”1.2成立时间ICH成立于1990年，ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。

1.3发起组织欧盟、美国和日本1.4主办方欧盟、美国、日本的药品管理当局及制药企业管理机构1.5目的研究药品的开发和注册最低标准进行讨论和界定2结构框架2.1概况2.1.1主要：欧盟，European Union (EU)欧洲制药工业协会联合会，European Federation of Pharmaceutical Industries Associations(EFPIA)日本厚生省，Ministry of Health and Welfare Japan (MHW)日本制药工业协会，Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)美国食品与药品管理局，US Food and Drug Administration(FDA)美国药物研究和生产联合会，Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA）2.1.2作为观察员世界卫生组织(World Health Organization, WHO）欧洲自由贸易区(European Free TradeArea, EFTA)加拿大卫生保健局( Canadian Health Protection Branch, CHPB）2.1.3制药工业的保护伞组织参加协调会国际制药工业协会联合会( International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations, IFPMA作为制药工业的保护伞组织参加协调会。

2.2组织2.2.1指导委员会(the Streering Committee, SC）指导委员会共有14名成员，六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成。