当前位置：文档之家 › 原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解

原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解

  • 格式：ppt
  • 大小：2.38 MB
  • 文档页数：21

下载文档原格式

  / 21

合集下载

ICH Q1-Q11的含义

ICH Q1-Q11的含义

ICH Q1-Q11的含义ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：1. “Q”类论题：Q 代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。

2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。

同时M又细分为5个小类 M1: 常用医学名词（MedDRA）M2: 药政信息传递之电子M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD) M5: 药物词典的数据要素和标准Q1: Stability稳定性Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的稳定性试验Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据Q2: Analytical Validation分析验证Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证：正文及方法论Q3: Impurities 杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances新原料药中的杂质Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质：残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的PDEPDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)N-甲基吡咯烷酮的PDEQ4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation药典的协调Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICHRegions on Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICHRegions on Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICHRegions on Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-D NA Derived Protein Products生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications 规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Product: Chemical Substances (including decision trees)质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices （GMP）Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Annex to Q8 Q8附录Q9: Quality Risk Management质量风险管理Q10: Pharmaceutical Quality System 药物质量体系Q11: Development and Manufacture of Drug Substances原料药研发和生产。

ICHQ11中文版

ICHQ11中文版

ICH Q11中文版原料药开发与制造（Q11）人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版（上）□翻译徐禾丰郭鸽编者按5月24日，本版刊登了业内专家对国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的Q11《原料药开发与制造》指南内容的独家介绍。

该文件对化学与生物原料药开发的基本原则及开发方式进行了调整，鉴于其将对我国原料药研发和生产领域产生较大影响，本版特将该文件具体内容的译文分上下两期（今日和6月7日）予以刊载，以期给国内原料药企业及有关部门以借鉴。

原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。

1. 简介本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。

描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。

另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。

企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。

本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。

在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。

在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。

正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。

原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解

原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解
ICH-Q11分别对化学合成、半合成以及生物产品的起始物料 选择提供了基本原则；另外，对在CTD格式文件中要求选择 起始物料的信息进CH的三个缔约国与地区会很 快将这个文件转化成本国家/地区的指南，非ICH区 域的国家也会参考借鉴这个指南形成本国家与地区的 指南；从这个角度来看，ICH-Q11会在全世界范围内 对药政机构的原料药管理产生影响；



第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；

第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；


国内药监部门、原料药生产企业及研发部门 都应有所动作，在对Q11进行研究的基础上， 制定自己的指南与研发方案，主动与国际主 流的原料药研发方向接轨； 必要时，应建立一个交流平台，针对在指南 实践中出现的问题提出解决方案； Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争的开 始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业 才能立于不败之地。
Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响； 需要特别注意的是，Q11中提出了在设计空间内移 动以及移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都 必须在企业的质量体系的变更控制下进行，但是， 在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后 者则必须按照官方的上市申请变更要求来进行； 需要特别注意的另外一点是，Q11所提供的原料药 起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行 GMP现场检查起始点的依据。
黄廷川
20120927

ICH----国际人用药品注册技术要求协调会;

原料药研发与注册技术指导 ICH Q11

原料药研发与注册技术指导 ICH Q11
⇓
⇓
⇓ ⇓
原料药生产上产过程的开发，在CTD格式中主要体现在 3.2.S.2.2~3.2.S.2.6这这四个章节中。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 1、工艺流程图 2、工艺描述 3、生产设备 4、说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
⇓
的为了协调各方药品注册相关的科学和技术标准。 ICH的组成 ICH指导委员会（ ICH Steering Committee,SC）、专家 工作组(ICH Expert Working Group,EWGs)和秘 书处
⇓
药品注册技术标准分为四大专题： 质量部分（quality，Q） 安全部分（safety,S） 有效部分（efficacy,E） 格式和程序（multidisciplinary,M）
生产ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ艺的开发
⇓
原料药生产工艺开发的目标就是建立一 种适合商业化生产的工艺能够持续的生产 出符合预期质量目标的产品。 原料药的质量直接影响到药物制剂的质量。
⇓
生产工艺开发必须最少应包括以下元素：
⇓
标明所有潜在影响制剂质量的原料药中的关键质 量参数有所研究和控制 有一个经过验证的合适的生产工艺 有一个经过论证的控制策略以确保原料药的质量
⇓
⇓
⇓
原料药的关键质量参数
原料药的物理的、化学的、生物学的和微生物学的属性应 该在某种合适的限度或范围内以确保制剂的质量。 原料药的关键质量参数中最重要的是杂质（杂质直接影响 到药物的安全性）。
起始物料的选取
作为原料药生产工艺的起点以下原则应被考虑： 1、总的来说改变起始物料的质量对于最终成品的质 量有很小的潜在影响 工艺步骤长短和质量风险的关系主要取决于两个因素：物 理性质和杂质。 2、药政当局评估是否有合适的原料药的控制和生产工艺过 程的控制对于杂质控制。建立杂质谱。 3、作为起始物料必须有明确的结构和质量标准。 4、起始物料必须是原料药结构的重要组成部分。 5、所有的起始物料质量标准都必须适合预期的用途。

ICHQ11概述

ICHQ11概述

ICHQ11 原料药的开发和生产指南概述浙江医药股份有限公司孙新强ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）是由美、欧、日三方1991年在比利时布鲁塞尔成立的，主要目的是在制药行业建立统一规范的质量技术要求，减少因各国对药品注册要求不同而增加的工业部门的工作量，促进新药尽快上市。

ICH成立已来，推出了一系列的关于药品质量和生产管理的指南性文件，但涉及原料药的开发方面的指导性文件极少，ICHQ11的推出解决了这一问题。

关于注册文件中所涉及的API（原料药）的生产信息，随着国家和地区的不同其要求也不同，这使得药品生产者面临着这样的问题，在药品注册申请时不得不建立几个不同版本的CTD S 2.2 - S 2.6部分。

注册机构需要哪些API生产中的资料信息，以及关于这些资料的详细程度目前没有一个明确的规定，在不同的国家里要求都不一样。

另外，对于用化学合成方法生产的API和生物技术生产的API，其要求也不一样，这也进一步造成了不必要的复杂性。

就这些不同注册要求进行协调越来越成为必要：无论是第一次提交注册文件时，或是提交注册后的变更，都将节省大量的时间和资源。

在这一背景下，2008年4月11日，ICH发布了一个“概念性指南”，题目为“Q11：药用物质的开发和生产（化学产品和生物产品）”。

按照ICH规定的协调程序来说，一个指南文件被最终定稿和被欧洲、美国、日本三个工业区所接受需要5个程序步骤，起草一个“概念性指南”只是其中的第一步。

经过三年多的努力，2011年6月16日，ICHQ11作为第三个步骤发布，也可称为“征询意见”阶段，还需执委会通过后再正式发布。

ICH Q11原料药的生产和开发指南描述了原料药工艺开发的方法以及对原料药的理解，并对原料药生产指南Q7，制剂产品开发指南Q8,质量风险分析Q9,制药质量管理体系Q10中提到的有关原料药开发和生产原则和理念进行进一步的阐述。

同时指出哪些资料需要包括在原料药注册CTD文件3.2.S.2.2和S.2.6章节中。

原料药开发与制造(Q11)

原料药开发与制造(Q11)

Q11-生产工艺与开发-总则
5.
辨识 物料属性和工艺参数不CQAs的联系
风险评估-评估制造工序能力、特性检测能力、对质量影响的严重性
控制策略-从原料药的上游物料开始
物料或中间体的杂质不CQAs的关联-考虑工艺对该杂质及其衍生物的去除能力
杂质-原料/中间体的质量标准、下游步骤的精制能力
别制定质量标准
原料药关键质量属性（CQAs）的目录 简述制造工艺的演变阶段及控制策略的相关变化 简述识别为影响原料药CQAs的物料属性及工艺参数 简述所有设计空间的开发过程
Q11-生产工艺与开发-工艺开发信息的申报
2.
原料药的CQAs
列出CQAs
选定的理由
解释丌包括其他潜在CQAs的理由
设计空间由申请人提出，药监部门评估不批准
Q8中关于基于加强方式设计空间的要求同样适用于原 料药
Q11-生产工艺与开发-总则
6.
设计空间-为操作提供了更多的灵活性
物料属性及工艺参数对CQA的重要性和影响、设计空 间的限度取决于对工艺及产品的理解程度
开发设计空间-知识、基本原则、对工艺的经验；模型支持
Q11-生产工艺与开发-总则
4.
原料药的CQAs
定义-物理、化学、生物学或微生物学属性或性状（限 度、范围或分布）
用于指导工艺开发 随着对知识及工艺理解的增加，可以修改CQAs目录
Q11-生产工艺与开发-总则 杂质
4.
原料药的CQAs
通常包括影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质 化学实体 生物技术/生物制品 或性状
起始物料选择的原则-例4
Q11-起始物料和物料来源的筛选-总则
2.

ICH_Q11_原料药开发与制造-中英对照


7.1 General Principles 总则............................................................................................................................. 24
3.2 Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的申报................ 12 3.2.1 Overall Process Development Summary 全面工艺开发总结........................................................ 12 3.2.2 Drug Substance CQAs 原料药的关键质量属性 ........................................................................... 13 3.2.3 Manufacturing Process History 制造工艺历史.............................................................................. 13 3.2.4 Manufacturing Development Studies 制造开发研究..................................................................... 14
TABLE OF CONTENTS
1. Introduction 介绍................................................................................................................................................... 3 2. Scope 范围............................................................................................................................................................. 4 3. Manufacturing Process Development 制造工艺开发 ........................................................................................... 4

ICH Q11中文版

4 / 50
the development of the drug product (e.g., the solubility of the drug substance can affect the choice of dosage form). The Quality Target Product Profile (QTPP), potential CQAs of the drug product (as defined in ICH Q8) and previous experience from related products can help identify potential CQAs of the drug substance. Knowledge and understanding of the CQAs can evolve during the course of development. 确定原料药的预期质量时，应考虑原料药在 制剂中的用途，以及明确和理解原料药的物理、化学、生物和微生物属性或特性这些可 能影响制剂研发的因素（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品 情况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（在Q8中定义）以及产品相关经验有助于 识别原料药的潜在关键质量属性。 对CQA的了解和理解深度可以随研发过程而不断提高。
3 / 50
2. Scope 范围 This guideline is applicable to drug substances as defined in the Scope sections of ICH Guidelines Q6A and Q6B, but might also be appropriate for other types of products following consultation with the appropriate regulatory authorities. It is particularly relevant to the preparation and organisation of the contents of Sections 3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6 of Module 3 of the Common Technical Document (ICH M4Q). The guideline does not apply to contents of submissions during the clinical research stages of drug development. Nevertheless, the development principles presented in this guideline are important to consider during the investigational stages. 本指南适用于ICH Q6A 和 Q6B中定义的原料药， 也可咨询相关监 管机构后用于其他类型产品。主要适用于CTD文件模版3的章节3.2.S.2.2 – 3.2.S.2.6内容 的准备和组织。本指南不适用于药物研发的临床研究阶段的资料申报。但是本指南的研 发原则对是在药物研究阶段应考虑的重要内容 Regional requirements for post-approval changes are not covered by this guideline. 本指南 不覆盖地区性的批准后变更要求。

ICH(Q11)原料药研发

工艺开发过程中需确认关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)。
关键步骤
原料药CQA
潜在关键物料 潜在关键参数
控制策略
1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关 键质量属性有决定性作用。 2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行 确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。 3. 这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。 关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。 1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤 2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。 3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。 4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤. 5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。 6）最终纯化步骤。
案例分享
粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。 物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。 析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。 3.优化思路： LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞， 4.小试实验： 发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 平方 乙醇*乙醇
双因子交互 作用 水*乙醇 误差 失拟 纯误差 合计 模型汇总
自由度 4 2 1 1 1 1
1 1 17 4 13 21

原料药开发与制造(Q11)指南学习与理解资料

早在2005年11月就发布了一套与Q11相似的《药品 开发》(Q8)指南文件，只不过Q8是针对制剂产品的 研发，而Q11针对的是原料药研发。
该指南参考了ICH先前发布的指南文件，如Q8、Q9 （质量风险管理）以及Q10（制药质量体系）等。
该指南还描述了上市授权申请的通用技术格式文 件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程 与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所 应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂 产品处方”所需描述了在原料 药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求；
第五章，起始物料和源物料选择：主要描述原料药 起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。
第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；
与Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中 对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别 是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改；
从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破 了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后用 两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关例 子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。
黄廷川
20120927
ICH----国际人用药品注册技术要求协调会; Q----质量方面的技术文件要求; Q7---药物活性成分的GMP指南； Q8----药物研发； Q9----质量风险管理（欧盟GMP附录20）； Q10----质量体系；
一、前 言； 二、 Q11结构与基本内容； 三、Q11的亮点； 四、Q11的意义和影响； 五、小 结。
第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。


与Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中 对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别 是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改；

从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破 了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后 用两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关
ICH-Q11分别对化学合成、半合成以及生物产品的起始物料 选择提供了基本原则；另外，对在CTD格式文件中要求选择 起始物料的信息进行了规范。


据经验，Q11发布后，ICH的三个缔约国与地区会很 快将这个文件转化成本国家/地区的指南，非ICH区 域的国家也会参考借鉴这个指南形成本国家与地区的 指南；从这个角度来看，ICH-Q11会在全世界范围内 对药政机构的原料药管理产生影响；
可预见，今后制剂厂家在选择原料药生产厂家时， 首先会用Q8来约束自己，同时也需要原料生产企业 有相同的理念，以便保证原料药与法规的符合性； 同时，ICH-Q11的一些关键质量属性也是制剂产品 的特定要求；从这个角度上说，实施ICH-Q11是原 料药进入高端市场所必须的要求。

4．对现场检查的影响



国内药监部门、原料药生产企业及研发部门 都应有所动作，在对Q11进行研究的基础上， 制定自己的指南与研发方案，主动与国际主 流的原料药研发方向接轨； 必要时，应建立一个交流平台，针对在指南 实践中出现的问题提出解决方案； Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争的开 始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业 才能立于不败之地。
黄廷川
20120927

ICH----国际人用药品注册技术要求协调会;
Q----质量方面的技术文件要求;


Q7---药物活性成分的GMP指南；
Q8----药物研发； Q9----质量风险管理（欧盟GMP附录20）；
Q10----质量体系；
一、前 言； 二、 Q11结构与基本内容；
三、Q11的亮点；
例子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。

除了第一、二、四与九章这4个比较简单的章节以外， 第四步文件其他章节的第一部分都是一个“基本原则 ”节，在这一节中描述的是本章的实施目的与目标；

第一章，简介：简要说明了Q11的目的以及用途； 第二章，范围：Q11的目的主要是用来调整化学与 生物原料药研发与注册文件内容；
Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响； 需要特别注意的是，Q11中提出了在设计空间内移 动以及移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都 必须在企业的质量体系的变更控制下进行，但是， 在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后 者则必须按照官方的上市申请变更要求来进行； 需要特别注意的另外一点是，Q11所提供的原料药 起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行 GMP现场检查起始点的依据。


第三章，制造工艺开发：与第三步征求意见文件相 比，这一章是第四步文件中变动最大的一章。这一 章详细介绍了用强化方式开发原料药的过程。其第 3.1.6节“设计空间”与第二步文件相比有较大的变动， 明确定义了“设计空间”的概念以及关键质量属性； 第四章，制造工艺与工艺控制描述：描述了在原料 药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求； 第五章，起始物料和源物料选择：主要描述原料药 起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。
•
我国非ICH成员，在国内则无需强制实施该指南，但我 国的新版GMP技术要求正逐步与国际接轨（也有药品设
计和研发的内容，要求必须建立质量保证系统，该系统应当 确保药品的设计与研发体现GMP规范的要求）；
•
Q11指南中提出的关于原料药研发和生产的先进管理理 念和系统管理方法非常值得药监部门和制药行业参考， 从而在技术层面上不断提高我国的药品质量规范管理水 平，进一步保障公众用药安全。


第十一章，术语：这一章共对13个在本文件中所使用的术语 进行定义，其中大部分的定义来自ICH的Q3、Q5、Q7、Q8、 Q9与Q10，本文件真正新定义的有2个，即化学转化步骤与 平台制造两个概念。
1．规范了原料药用强化方式开发的要点：

Q8发布后，制剂产品用强化方式开发的要
点已经明确，但在Q8中的强化开发要点并
可以预计，在不久的将来，原料药的注册文件（包括 EDMF、COS/CEP，FDA-DMF）都将会有相关的要 求；药政人员，特别是国际注册人员，现在就应开始 研究ICH-Q11，并研究特定产品的关键质量属性等重 要问题，对后续的进一步研发提出具体的要求。

3．对制剂企业的影响

从严格意义上说，ICH-Q11是ICH-Q8在原料药上的 应用，而原料药的开发与制剂开发之间具有相辅相 成的关系；

3.规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物 料选择的基本原则：

在ICH-Q7原料药GMP中对原料药起始物料有明确定义，从起 始物料进入工艺开始实施GMP，同时也开始相关验证工作； 但是，对定义具体的产品的原料药起始物料却没有详细规定； 在欧洲原料药委员会(APIC)的“How To Do（原料药生产质量 管理规范实施指南）”中虽然对此有一些描述，但也没有明确。 这个问题也是国外现场检查中一个纠结的问题，不同国家、 不同的检查官对原料药起始物料的认可条件完全不同；





该指南参考了ICH先前发布的指南文件，如Q8、 Q9（质量风险管理）以及Q10（制药质量体系） 等。

该指南还描述了上市授权申请的通用技术格式文 件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程 与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所 应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂 产品处方”所需要的原料药信息。
不适用于原料药的强化开发方式；Q11的 发布为原料药用强化方式开发提供了指南。
2.规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求：

ICH-M4Q文件（关于CTD格式药品注册文件的质量部分文件）以及 相关的解释中，虽然对CTD格式文件的各部分有一定 的要求，但对一些具体要点一直没有明确，特别是对 第3.3.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”，第3.2.S.2.3节“物 料控制”，第3.2.S.2.4节“关键步骤以及中间体控制”、第 3.2.S.2.5节“工艺验证和/或评价”及第3.2.S.2.6节“制造工艺开 发”仅有一般的要求，而没有从研发角度来要求； 在Q8发布后，制剂产品注册文件相应部分有了具体的 指南，但原料药的注册文件一直是空白，Q11的发布解 决了这些问题。
我国原料药开发还比较传统，在Q11发布后必须向国际主流的 原料药开发方式靠拢--研发部需要立即研究ICH-Q11并拿出相 应的改变方案：


一要研究如何符合ICH-Q11的要求以及如何符合向官方注册的要求； 二要研究如何转变开发方式，与国际主流的原料药开发方式接轨。
2．对原料药注册的影响

Q11除了对原料药的研发方式与要点进行规范外，也 规范了原料药在ICH的三方（欧、美、日）注册文件 的要求；文件用一定的篇幅描述了与原料药研发相关 的资料在CTD格式文件中的位置；
四、Q11的意义和影响； 五、小 结。

2012年5月10日，Q11《原料药开发与制造》指南 第四步文件由国际人用药品注册技术要求协调会
议(ICH)在其官方网站上正式发布；
该文件主要对化学与生物原料药开发的基本原则 以及开发方式进行了调整。


ICH-Q11从批准开始编写到发布，共历4年多，由此 也反映出编写这个文件的难度； 该指南不仅受到ICH三个缔约方药监部门的关注， 其他非ICH缔约国的药监部门、原料药制造企业、 制剂制造企业、原料药与制剂研发机构也都在跟踪 这个文件的动向； 早在2005年11月就发布了一套与Q11相似的《药品 开发》(Q8)指南文件，只不过Q8是针对制剂产品的 研发，而Q11针对的是原料药研发。
Hale Waihona Puke 我国是原料药出口大国，2011年全年出口到ICH区域 的原料药占我国原料药全部出口量的85%以上；从这 个角度上说，这个文件对我国原料药出口，甚至是 未来国内原料药注册文件与现场核查，都将具有非 常大的影响；主要影响包括下面几个方面：
1．对原料药研发的影响

对原料药研发部门的研发思路提出了一个与传统原料药研发 方式完全不同的、强化的方式；新的方式利用了质量风险管 理的思路来辨识原料药的关键质量属性，从而将关注点放在 关键质量属性上。
第八章，在CTD格式文件中提交制造工艺开发及相关信息： 主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中相关资 料的位置。主要涉及质量风险管理与工艺开发、关键质量属 性、设计空间控制策略等内容；


第九章，生命周期管理：这个章节主要是Q9与Q10所描述的 产品生命周期在原料药开发方面的具体应用；其规范了原料 药在生命周期内的持续改进、验证以及变更等内容； 第十章，实例：这一章用了5个虚拟应用例子分别说明了化 学原料药的物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之 间的关系、使用质量风险管理来支持生命周期的工艺参数管 理、生物技术产品原料药单元操作的设计空间、恰当的起始 物料选择，以及选择关键质量属性控制要素汇总；



第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内 容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料 药部分中应当提交的信息等内容；

第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的 CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内 容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d；