缺陷项汇总
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深州FDA审计缺陷项
根据FDA检查官Mr. Jose E Melendez在2015.06.01-05日对我公司检查时给出的意见及建议，在此我们向FDA做出以下承诺。
1. 为了确保样品具有代表性，我们将修订对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）工艺验证中有关干粉混合和最终混合取样的程序，详细描述取样的程序及取样的位置（如每一层特定的位置（取样的深度））或取样时间（例如开始时、中间和最终混合的每个容器的端部），同时修订所有的取样描述及样品批次的选择（从第2亚批到所有的亚批此次）并附取样示意图。此外，样品的编号将反映出取样的批次，取样的位置及时间。
为了确保对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）按照（SZ-SMP-GY003）能始终如一的生产出符合标准的产品，我们将在2015.08月按照新修订的工艺验证草案（包括代表性样品的选择）完成对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）的工艺验证。
对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）（SZ-SMP-GY003-01）的当前主制造过程将根据FDA检查员的要求和设备制造商建议和以前的工艺验证科学地，准确地定义关键工艺参数的设定值和允许的控制范围，包括配浆罐的搅拌转速，干混制粒过程中空气风量，空气温度，雾化压力，卸料等，2015.08将完成对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）（SZ-SMP-GY003-02）的重新验证工作。
2015年8月将根据新修订的对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）工艺规程(SZ-SMP-GY003-02)和新工艺验证更新DMF。
在对乙酰氨基酚DMF(DMF # 26247)(日期为2015年4月21日)和DMF对乙酰氨基酚颗粒DMF(DMF #
26248)(接收)的不足整改完成之前，不会对美国销售用于商业目的的对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚颗粒DC90-1。
Target Date: Process re-validation will be in completed within August 31, 2015.
预计日期：将在2015.08.31日之内完成工艺重新验证。。
1. Revise Customer Complaint (SZ-SMP-ZL012-02),
2.修订用户投诉管理程序（SZ-SMP-ZL012-02）
（1）无论是在留样测试或客户投诉样品测试或其他调查时，需要召回产品时，确保召回所有有质量担忧问题的产品从所有客户。
（2）在投诉调查的每一阶段定义投诉的关闭时间，如需从客户索取样品，必要时，在与客户的质量协议中定义样品的索取时间。
（3）评估投诉是否需要调查
（4）定义质量投诉和非质量投诉及投诉代表性样品。
预计日期：将从2015.07.01日开始执行新修订的文件。
3.为了确保操作的一致性，我们将修订本公司所有与洁净室（D级）相关的程序，包括不同洁净区如辅料取样室，对乙酰氨基酚颗粒和对乙酰氨基酚API洁净室和微生物实验室。
（1）建立洁净室的操作程序，如
首先，先开HVAC系统自净，然后清洁、消毒洁净区；
操作人员必须穿着洁净服进入洁净区进行清洁和消毒；
使用紫外灯；
（2）程序的详细描述 清洁的顺序如天花板、书桌、墙、门等等，
定义用不同颜色的毛巾清洁，
在不同的房间使用不同的毛巾或清洗以后再使用，
戴不同类型的手套进行不同的操作如清洁、记录、处理地面上的物品等等，
不同的人群穿着不同的洁净服等等，
对所有的上述洁净区的卫生活动加强培训和监督，以确保程序得到有效地执行，并在日常操作中建立更衣，生产操作，清洗和清理等制定操作程序。
预计日期：将从2015.07.01日开始执行新修订的文件。
4.重新对乙酰氨基酚车间生产线的金属检测仪进行验证（挑战最坏的情况），并评估对乙酰氨基酚颗粒车间生产线的金属检测仪是否需要重新确认。
预计日期：将在2015年6月30日之内完成设备重新确认工作。
5.为对乙酰氨基酚DC90-1的含量检测及对乙酰氨基酚USP红外鉴，需要购买备用的新的紫外分光光度计和红外分光光度计。
预计日期：2015年6月4日
6. 建立色谱管理程序来提高对乙酰氨基酚成品、中间体、起始物料、对乙酰氨基酚颗粒、赋形剂的液相气相USP和其他色谱方法的实践应用。例如，
（1）在成品、中间体、赋形剂和起始原料（如，对乙酰氨基酚的起始原料对氨基苯酚），所有样品的液相检测中始终执行系统适用性检测。纠正措施包括修订对氨基苯酚（工艺Ⅰ）（SZ-SOP-YJ001-02）的详细内容和检验方法。如果有其他的液相气相检验方法之前没有要求和执行，也要一同修订。
（2）在内控的每三个月一次的液相校验中，增加流动相的梯度准确性检测。
（3）严格的按照现行的USP（现行USP38）检验方法程序或者依据USP药典<621>色谱分析法定义的允许范围内的调整后的SOP。比如，对乙酰氨基酚USP38的有机杂质的检验中，所有进针时间均应执行73分钟；计算每个需要的峰值的相对保留时间（RRT），标记上峰的名称等.
根据 USP<621> 色谱分析法，在规定范围内调整后的方法必须进行验证和交叉验证，比如，对乙酰氨基酚含量的分析方法与USP38药典方法不同。出于一致性的原则同样的，根据检验方法程序（USP38药典对乙酰氨基酚含量的调整）严格的执行色谱分析方法，所有的进针均应按照要求的和验证的时间运行；计算每个需要的峰值的相对保留时间（RRT），标记上峰的名称等.
（4）每次检验（进样序列），打印色谱分析方法的关键参数完整性条件作为测试的原始数据记录。
完成日期：修订后的程序将在2015年08月01日生效。需要的方法验证和再确认将在2015年8月31日完成
7.2015年4月21日的对乙酰氨基酚DMF文件（DMF#26447）对于GDUFA DMF的缺陷性回复 中确定了对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）检验方法的验证，并且在此次现场检查中FDA检察官同样提出此要求，包括对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）的含量的方法精密度及标准品溶液的稳定性、线性、耐受性（流动相比例、不同色谱柱）和有关物质检测的标准品溶液的稳定性测试。在不久的将来，当我们收到对乙酰氨基酚颗粒 DC90-1 DMF (DMF#26248)完整的GDUFA DMF回复后，任何检验方法的要求和方法的验证将在纠正程序中一起修订。此外，
(1)从意识和行为上确保方法验证是基于充分的设计和好的开发测试方法 。
(2) 在方法验证期间出现任何偏差、异常数据、超趋势、超标，即使发现了明显的原因，都将进行调查评估。偏差和它的调查、评估将在验证报告中报告，来帮助审核人审核。通过连续分析获得方法、很好的方法验证，在回顾性文件和日常检验发那个发肿更好地实践。
在对乙酰氨基酚USP37有关物质验证方法的记录中标记此偏差，做偏差的修订报告。
（3）有关成品对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）USP含量、有关物质的方法应该通过足够的方法验证来确认，如果验证有任何不充分，将要进行再验证/再确认。
完成日期：方法验证将在2015年08月31日完成
8. 紫外检测的系统适用性程序将（例如对乙酰氨基酚颗粒DC90-1的含量）被修订生效，比如
（1）打印自检结果来检查关键参数，比如灯强度的定义。
（2）通过标准吸光度溶液检测系统的精密度和准确度、 不同波长下的波长检测 。
（3）最小最大波长的检测
（4）基于ASTM或国标的灯杂散光等的检测
完成日期：修订程序并与2015年08月01日生效。
9. 9.确保QC电子天平最小值的确认，是基于USP<41>天平和ASTM E617 ，包括一个检测称重的10次重复性检测和一个称量值的0.10%的重量的准确度。
完成日期：修订后的程序将在2015年08月01日生效，并且在生效后第一时间进行验证，验证完成日期2015年08月31日。
10. 建立的一个程序来检验，稳定性试验箱在一个适当的间隔中报警系统和电脑数据采集记录系统的可靠性（包括显示器和电脑记录）。
任务完成日期：修订后的程序将在2015年08月01日生效，并且在生效后第一时间进行验证，验证完成日期2015年08月31日。
COMMITMENT LETTER TO FDA INSPECTOR
给FDA检查官的承诺函
We hereby make commitment below to FDA inspector Mr. Jose E Melendez in your inspection to our
establishment on June 1 to June 5, 2015.
在此我们向FDA检查官Mr. Jose E Melendez，在2015.06.01-05日对我公司的检查中做出以下承诺。
For all Acetaminophen Granule DC90-1, produced in our company for drug registration in FDA, i.e. Lot
#9014150512, #9014150513 and #9014150514 produced in 2015 in process revalidation stage, and Lot
#41203002, #41203003 and #41203004 produced in 2012 in the initial process validation stage, there is no
following situation found and occurred, including customer complaints, manufacturing deviation, abnormal
data and OOS in QC, reprocessing, reject, recall and product return.
我们公司为药品在美国FDA注册生产的对乙酰氨基酚颗粒（DC90-1）,2012年最初的工艺验证批次41203002、41203003、41203004和2015年再次确认的工艺验证批次90141505012、90141505013、90141505014批，在生产及后续处理过程中没有发现客户投诉、生产偏差、QC异常数据和OOS、返工、召回和退货。
Commitment made by / Date 承诺人及日期
________________________
Mr. Su Fenghua, General Manager
总经理，苏丰华
Hebei Jiheng (Group) Pharmaceutical Co., Ltd., Shenzhou Plant
COMMITMENT LETTER TO FDA INSPECTOR
给FDA检查官的承诺函
We hereby make commitment below to FDA inspector Mr. Jose E Melendez in your inspection to our
establishment on June 1 to June 5, 2015.
