脂联素及其代谢与疾病关系的研究

脂联素与代谢综合征

【摘要】 脂联素(APN)在+276T/G、+45T/G、164I/T、+10211T/G、 -11391G/A、-11377G/C等位点的基因多态性与代谢综合征(MS)及其相关性疾病有关。APN水平与三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)独立相关,血清APN水平降低是独立于体脂因素的胰岛素敏感性的因素之一,APN与2型糖尿病(T2DM)呈强负相关,APN水平与高血压发病呈独立负相关,低APN水平是MS的一个独立危险因素,血清APN水平降低是MS的特征性标志。APN水平与无粥样斑块的颈动脉内膜中层厚度呈负相关,是动脉粥样硬化早期的独立预测因子。APN与MS密切相关。

【Abstract】 Adiponectin gene polymorphisms +276T/G、+45T/G、164I/T、+10211T/G、 -11391G/A、-11377G/C are associated with metabolic

syndrome,relating with other diseases, including obesity, dyslipidaemia, hypertension,

Type 2 diabetes mellitus, atherosclerotic, cardiovascular diseases. The level of

adiponectin is independently associated with triglyceride(TG), total cholesterol

(TC),low-density lipoprotein(LDL) cholesterol and high-density lipoprotein(HDL)

cholesterol. Low plasma concentration of adiponectin (hypoadiponectinaemia )is one

综述与讲座　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ．Ｊａｎ　２００７，Ｖｏｌ　３５　Ｎｏ　１　

脂联素与代谢综合征及心血管疾病　

刘艳红　张梅　

关键词　脂联素代谢综合征Ｘ心血管疾病胰岛素抗药性综述［文献类型］　

随着生活水平的提高和生活方式的改变，代谢相关疾病　

及心血管疾病的发病率增高．代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎ－　

ｄｒｏｍｅ．ＭＳ）日益成为人们关注的焦点。目前，ＭＳ尚无统一的　

诊断标准。多数标准中的代谢异常指标中均有：腹部肥胖或　

超重、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗及（或）葡萄糖耐量异　常。ＭＳ的发病机制目前尚不清楚。最近发现脂肪细胞有分泌　

功能，可以分泌多种脂肪细胞因子，如脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，　

ＡＰＮ）、瘦素、抵抗素和肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ一　）等，它们在　

ＭＳ和心血管疾病发病过程中起到重要作用。本文对近年有　

关ＡＰＮ研究的进展作扼要概述如下。　

１脂联素概述　

ＡＰＮ是一种主要由白色脂肪组织分泌的血浆蛋白质（有　

报道认为棕色脂肪也可以产生），其分子质量为２８　ｋｕ，由　

２４４个氨基酸组成（鼠类同源物为２４７个氨基酸１。ＡＰＮ蛋白　

（ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ｆＡｄ）包含一个氨基端的信号　

肽，一个小的非同源序列，一段由２２个胶原重复序列构成的　胶原区和一个羧基端的球状结构域（ｇｌｏｂｕｌａｒ　ｃ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｄｏ．　

ｍａｉｎ，ｇＡｄ），在血液中以三聚体和多聚体的形式存在，其血浆　

浓度为５—３０　ｍ＃Ｌ。它是可溶性防御性胶原家族的一个成员．　

与胶原Ⅷ、ｘ、补体Ｃｌｑ及ＴＮＦ一　有高度的同源性，ＴＮＦ一　

是ＡＰＮ启动子活性的强抑制剂。人类ＡＰＮ基因长ｌ７　ｋｂ，位　

于染色体３ｑ２７，全基因组扫描显示该位点是２型糖尿病和　

ＭＳ的易感位点。ＡＰＮ受体分为两种类型ＡｄｉｐｏＲ１和Ａｄｉ．　

ｐｏＲ２，ＡｄｉｐｏＲ１对ｇａｄ亲和力高而对ｆＡｄ亲和力低，ＡｄｉｐｏＲ２　

脂联素与肾脏疾病关系研究进展(一)

近年来研究表明,脂肪组织可以产生和释放某些多肽激素、细胞因子和生长因子,其中包括脂联索(ADPN),它具有增加胰岛素敏感性、抗感染、抗动脉粥样硬化、降低血脂等作用,与肥胖、糖尿病、冠心病等的关系密切。慢性肾脏疾病患者脂代谢异常和心血管事件的发生率明显高于正常人群,因此,脂联素与肾脏疾病的关系也很密切。笔者就近年来有关脂联素的结构、功能以及与肾脏疾病关系的研究进展作一综述。

1脂联素的理化性质

1.1脂联素的发现脂联素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪细胞系中分离克隆出来,命名为脂肪细胞补体相关蛋白(Adipoeyte-complementrelatedprotein0f30KDa,ACRP30)。此后人们又进行了多次研究,通过不同的方法克隆出该物质,并命名为GBP28、AdipoQ等。Arita等于1999年将其命名为脂联素,并建立了测定人血浆脂联素浓度的方法。

1.2脂联素的结构脂联素有位于染色体3q27的apMl基因编码,相对分子质量约3×10’,具有244个氨基酸,在结构上与胶原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信号肽,随后是一段高度变化的区域,一个胶原蛋白样结构,在羧基末端是Clq样球蛋白结构。同时研究发现脂联素具有Ad—ipoRl和AdipoR2两类受体基因,AdipoR1mRNA在骨骼肌含量最为丰富,AdipoR2mRNA主要在肝脏表达。2004年,Hug等又发现了ADPN的第3个受体T-钙粘蛋白(T-cad),为脂联素三聚体的受体,它是信号受体的共同受体和脂联素转运代谢信号。

1.3脂联素的生理功能目前对ADPN的生理作用并不完全明确,但有资料表明,ADPN通过抗动脉粥样硬化、抗感染、拮抗胰岛素敏感化、抗氧化等途径对内皮具有保护功能。

1.3.1抗动脉粥样硬化目前认为动脉粥样硬化是一种炎症反应,由多种因素共同作用,首先是病变处于平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集;其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白质多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生;第三是脂质,其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。体外实验研究发现,生理剂量的脂联素可显著抑制巨噬细胞内的脂肪堆积及巨噬细胞清除受体的表达和活性,抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,抑制动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞(sMC)的增殖、分化及向皮下损伤区的迁移,从而通过抑制动脉粥样硬化灶的形成而直接发挥血管保护作用。当内皮细胞屏障损伤时,脂联素能在血管壁上沉积,并以剂量依赖性抑制TNF—a诱导的粘附分子在血管内皮细胞的表达;脂联素能抑制骨髓单核细胞的增殖,并抑制吞噬细胞活化和巨噬细胞产生TNF—a等炎性因子,从而发挥抗动脉硬化和抗感染症作用。

脂联素研究进展

脂联素(adiponectin)是脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子，为一种多肽激素，具有多种生理作用。研究发现，脂联素与遗传因素、胰岛素抵抗综合征的各因素及内皮功能有明显相关性，与冠心病、胰岛素抵抗、高脂血症、2型糖尿病和肥胖等疾病密切相关。

1 脂联素的发现、结构、基因与遗传

1.1 脂联素的发现 脂联素为脂肪组织分泌的脂肪因子之一，1995年由scherer等[1]首先从鼠的脂肪细胞中分离出来，因其与补体C1q有很近的同源性，且相对分子质量为30×103的蛋白质，故命名为ACRP30[1]；1996年Hu等从鼠脂肪细胞中克隆出cDNA,将其命名为AdipoQ；同年，Maeda等[2]在人脂肪细胞中得到ACRP30及AdipoQ的类似物，因其为脂肪组织含量最为丰富的基因转录产物，故称其为apM-1[2]；同年，Nakano等在人血浆中提纯出apM-1基因编码的蛋白质，为一种相对分子质量为28×103的明胶结合蛋白，称其为GBP28；1999年Arita等将其命名为脂联素。

1.2 结构与功能 脂联素属于可溶性防御性胶原家族成员，含有244个氨基酸，一级序列分析提示其包含4个功能区：18个氨基酸的信号肽、23个氨基酸组成的氨基端非螺旋功能区、一段22个胶原重复序列和137个氨基酸组成的羧基端的球形功能区。球形区脂联素(globuar

adiponectin，gAacrp-30)有比脂联素更为广泛而活跃的生物学作用。脂联素具有多种重要的生理功能，主要为：(1)作为一种胰岛素超敏化激素促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝糖元生成，调节脂肪酸氧化、糖代谢，为机体脂质代谢和血糖稳态调控网络的重要调节因子；(2)通过抑制血管细胞粘附分子(VCAM)及细胞间粘附分子(ICAM)在人类主动脉内皮细胞(HAECs)的表达，抑制动脉粥样硬化斑块的形成；(3)通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长与抑制成熟巨噬细胞的功能调节炎症反应等。