嵌合抗原受体修饰T细胞(CART细胞)制剂制备质量管理规范(征求意见稿)

嵌合抗原受体t细胞治疗药物临床应用技术规范一、引言嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T疗法）是一种精准医学的新技术，其原理是将T细胞介导的特异性免疫疗效引入免疫细胞治疗。

该技术能够激活免疫细胞，从而增强免疫系统的作用，改善患者的治疗效果。

在某些严重的疾病，特别是恶性肿瘤中，CAR-T表现出令人满意的疗效，其中许多患者在治疗后取得很大改善，这也使CAR-T疗法成为肿瘤治疗的创新之一。

二、CAR-T技术的应用CAR-T技术的应用是一项复杂的工程，而为了能够使其在临床上取得理想的疗效，必须遵循一系列有关的规范。

下面便介绍CAR-T技术的应用技术规范：在开展CAR-T技术的临床应用之前，需要对CAR-T技术的安全性进行认真评估，以防止临床使用中出现意外事故。

（二）T细胞选择必须准确筛选合适的T细胞，以保证治疗的准确性和有效性。

（三）材料选择在开展CAR-T技术的临床应用时，必须采用质量可靠的材料，以确保其治疗的安全性和有效性。

（四）个体化治疗对不同病人进行个体化治疗，以保证不同患者获得良好的临床治疗效果。

（五）过程控制在开展CAR-T临床试验时，必须建立严格的过程控制制度，以确保CAR-T技术的有效合理使用。

（六）再造疗效监测给患者注射CAR-T疗法后，必须对患者的再造疗效作出及时、有效的监测，以防止意外发生。

（七）安全性评估三、总结CAR-T技术的发展为治疗重症疾病提供了新的治疗方案，但其临床使用的安全性和有效性仍需要根据有关的技术规范进行深入的研究。

必须准确筛选T细胞和合格的材料，还要建立严格的过程控制制度，以确保CAR-T技术能够在临床安全、有效地使用。

只有按照这些技术规范进行CAR-T技术的临床应用，才能使患者在获得安全和有效的治疗后获得充足的护理以及最佳的疗程结果。

嵌合抗原受体t细胞法规嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种新型的癌症治疗方法，它利用患者自身的免疫系统，通过改造患者的T细胞，使其能够识别和攻击癌细胞。

由于其独特的治疗机制和显著的疗效，嵌合抗原受体T细胞疗法近年来备受关注。

然而，由于其复杂的技术和潜在的风险，该疗法受到了严格的监管和监管机构的审查。

本文将分步骤回答关于嵌合抗原受体T细胞疗法的法规问题。

第一步：了解嵌合抗原受体T细胞疗法的基本原理和应用范围。

嵌合抗原受体T细胞疗法是一种免疫细胞疗法，通过改造患者的T细胞，使其携带能够识别癌细胞的嵌合抗原受体，从而增强其攻击和破坏癌细胞的能力。

这种治疗方法被广泛应用于治疗血液系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

嵌合抗原受体T细胞疗法在美国被批准用于治疗特定类型的B细胞相关的恶性血液病，并在其他国家和地区进行了临床试验。

第二步：了解嵌合抗原受体T细胞疗法的监管机构。

在美国，嵌合抗原受体T细胞疗法受到美国食品药品监督管理局（FDA）的监管。

FDA对该疗法进行了严格的审查和评估，以确保安全性和有效性。

此外，FDA还执行监管措施，例如要求临床试验和药物标签的规定，对于嵌合抗原受体T细胞疗法的使用和销售进行监督。

第三步：了解嵌合抗原受体T细胞疗法的法规要求。

FDA在监管嵌合抗原受体T细胞疗法方面提出了一系列的法规要求。

首先，任何从事嵌合抗原受体T细胞疗法的实验室和医疗机构必须遵守临床试验的规定。

这包括建立严格的实验室流程和质量控制措施，确保产品的一致性和安全性。

其次，治疗前必须进行详细的病例评估和风险评估，并获得患者和家属的书面同意。

第四步：了解嵌合抗原受体T细胞疗法的监督和批准过程。

嵌合抗原受体T细胞疗法的监督和批准过程是一个严格的审查程序。

要获得FDA的批准，嵌合抗原受体T细胞疗法必须通过临床试验，证明其在疾病治疗中的安全性和有效性。

这包括进行动物试验和人体试验，并提交临床试验结果和病例报告给FDA进行评估。

car-t制备工艺和质控
Car-T细胞治疗是一种新兴的免疫细胞疗法，用于治疗某些类
型的癌症。

它涉及将患者的T细胞收集后进行基因工程修饰，使其表达特定的受体（称为嵌合抗原受体，CAR），然后再
将这些CAR-T细胞重新注入到患者体内，以识别并杀死癌细胞。

Car-T制备工艺包括以下步骤：
1. T细胞采集：从患者体内获取外周血或组织样本，利用浓缩
方法分离出T细胞。

2. 基因工程修饰：将患者的T细胞利用病毒载体或基因编辑
技术引入CAR基因，使其表达CAR受体。

CAR通常由抗原
识别域、共刺激因子和信号传导模块组成。

3. CAR-T细胞扩增：修饰后的T细胞在体外培养中进行扩增，以获取足够的CAR-T细胞数量。

4. 质控：对CAR-T细胞产品进行质量控制，包括细胞活力、
受体表达、纯度和无菌检测等。

5. 转运和冷冻：将CAR-T细胞产品分装，并采用合适的保存
液进行冷冻保存，以备后续治疗使用。

在CAR-T治疗过程中，还需要进行临床前和临床试验，并且
对治疗过程中的安全性、效果和副作用进行监测和评估。

质控
是非常重要的一部分，确保CAR-T细胞产品的质量和安全性，以及治疗的有效性。

常见的CAR-T细胞产品质控指标包括：
细胞活力检测、抗原受体表达水平检测、无菌检测、免疫细胞毒性测试等。

此外，与CAR-T治疗相关的质控还包括批记录的检查、质量
管理体系的建立和制定相应的操作规程等。

这些步骤的严格执行可以确保CAR-T细胞治疗的一致性和可靠性，并最大程度
地减少潜在的风险和副作用。

ICS 11.020C 00 CMBA 团体标准T/CMBA 013—2021医疗机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范Hospital management guidelines for clinical applicationof chimeric antigen receptor T cell marketed products2021-02-01发布2021-02-01实施中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 279中国医药生物技术协会团体标准·DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.015·T/CMBA 013—2021目 次前言 (280)1 范围 (281)2 规范性引用文件 (281)3 术语和定义 (281)4 基本要求 (282)5 设施和设备 (283)6 人员 (283)7 制度和程序 (285)8 质量管理 (285)9 治疗 (286)10 记录和标识 (287)参考文献 (288)280 中国医药生物技术2021年6月第16卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2021, V ol. 16, No. 3 T/CMBA 013—2021前 言本文件按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则第1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。

本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

本文件由中国医药生物技术协会提出并归口。

本文件起草单位：中国医药生物技术协会、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、国家血液系统疾病临床医学研究中心、实验血液学国家重点实验室、华中科技大学同济医学院附属同济医院、北京博仁医院、上海儿童医学中心、华中科技大学同济医学院附属协和医院、北京大学肿瘤医院、中国人民解放军总医院、苏州大学附属第一医院、北京大学第三医院、北京大学人民医院、天津市肿瘤医院、南京传奇生物科技有限公司、北京诺华制药有限公司。

CAR—T细胞治疗质量控制浅谈细胞治疗，将改变人类疾病的治疗范式，由过去重复的症状控制转为一次性的治愈,是引领生物医学的希望。

其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。

目前在全球已有两款药物获得FDA的批准上市,分别是诺华的Kymriah和凯特的YESCARTA，中国有多家公司产品进入临床申报阶段,这种疗法已成为更多患者的选择,CAR—T细胞制造过程符合全球监管要求成为广泛讨论的话题。

细胞治疗质量控制分析其中细胞质量控制贯穿CAR-T从研发到临床的所有步骤，但CAR—T作为“活”的药物，其很多特性与传统药物有很大的差别,下表列举了与传统药物的主要差异点：第一个上市的CAR-T药物Kymriah的释放标准涉及到多个方面的指标，下图是小编收集到的Kymriah的释放指标所需要测试的实验:KITE的YESCARTA的质量控制也涉及到非常多的生物学实验，篇幅有限，就不一一列举了，具体指标可参考如下的链接:https：//www。

/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/Approve dProducts/UCM584335。

pdf另一方面CAR—T制造工艺复杂，下图列举了CAR—T的制作流程，其中涉及到病毒转染，外源物质的引进，长时间培养等因素,这势必对质量控制提出了巨大的挑战.Molecular Therapy —Oncolytics (2016) 16015细胞治疗质量控制原则及法规基于以上原因，CAR-T细胞质量控制特别强调制备工艺的稳定性、多批次验证、全程质控和按照SOP严格操作。

要建立稳定的质量检验和放行检验标准。

美国和欧洲出台了相应的法规来规范细胞治疗的质量控制，以下是国外针对细胞治疗出台的相关政策法规：(大家如有需要,可至文末扫码下载）在我国,细胞治疗的国家主管部门是国家卫生和计划生育委员会(NHFPC)和国家食品药品监督管理总局（CFDA），下图是我国针对细胞治疗出台的相关政策法规:以下以CTL019为例来分析细胞治疗质量控制策略,目前细胞治疗产品的质量控制分为四个大的方面，分别为安全性（Safety），纯度(Purity），潜能性（Potency）以及均一性（Identity），这些质量控制会贯穿CAR—T生产的不同阶段，下图列举了这些检测会在不同的阶段开展.这四个大方面的检测再进行细分，具体的实验如下图：生物学实验用于质量分析带来的挑战在这些实验中，大部分是生物学实验，生物学实验因为操作方法，样本差异等因素会给结果带来较大的波动,也给这些方法向GMP转移带来了挑战，同时这些实验结果的验收标准和规范难以制定，以CAR-T的转染效率测定为例，不同的人对流式细胞仪结果设门得到的差异会有较大的差异.细胞治疗质量控制的基石实验—浓度,活率细胞浓度活率测试方面，其是很多生物学实验的基础，比如细胞生长速率测定，细胞因子检测,细胞生物学效应检测方面，细胞计数是这些实验的第一步，这一步如果错误，那么结果波动大是预料之中的。

CAR-T细胞技术产品生产质量管理指导意见（征求意见稿）上海药品审评核查中心2019年6月CAR-T细胞技术产品生产质量管理指导意见目录一、目的 (3)二、适用范围 (3)三、法规依据 (3)四、 CAR-T产品特点及工艺流程 (3)(一)定义 (3)(二)CAR-T产品特点 (4)(三)CAR-T产品生产工艺 (4)五、内容 (5)(一)人员和卫生 (5)(二)厂房设施和设备 (5)1.厂房 (6)2.设施设备 (7)(三)生产管理 (8)1.细胞分离（分选） (9)2.CAR-T细胞制备 (9)3.多批次生产要求 (10)(四)物料管理 (11)1.生产用原材料 (11)2.不合格、回收和退回 (14)(五)质量管理 (14)1.质量控制 (14)2.留样及稳定性 (15)3.物料和产品放行 (16)(六)贮藏与运输 (16)1.产品贮藏 (16)2.产品的运输 (16)(七)标识与追溯 (17)一、目的为推动和支持CAR-T免疫细胞产品的规范化生产，研究出一套适应CAR-T 免疫细胞技术治疗行业快速发展的监管模式、制定科学的指导原则、明确行业标准、规范临床应用，保证CAR-T免疫细胞的质量、安全性和有效性，在制备过程中避免污染、交叉污染、混淆及差错，指导检查员开展CAR-T免疫细胞生产现场GMP（《药品生产质量管理规范》）检查，参照《药品生产质量管理规范》等相关规定和指导原则，基于目前的相关认识和管理现状，制订本意见，旨在提供给检查员关于CAR-T治疗产品不同于其他传统药品的特殊性，以便于更好地实施检查。

二、适用范围本意见适用于对自体CAR-T细胞技术产品制备企业的全过程GMP检查时提供指导，CAR-T细胞技术产品的制备过程指从供者获得供者细胞到细胞成品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。

但不包括对在临床使用的医疗机构采集病人血液及回输的过程。

并且该自体CAR-T细胞治疗产品主要适用于按照药品进行研发与注册申报的产品。

嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范（征求意见稿）中国医药生物技术协会发布目次前言II引言III1 范围12 术语和定义13 基本要求23.1 基本原则23.2 人员的要求23.3 场所和设施23.4 物料24 载体制备34.1 质粒制备34.2 非病毒载体制备的基本要求34.3 病毒载体制备的基本要求35 细胞制备过程中的要求35.1 样本的要求35.2T细胞的采集和分离45.3 操作的要求45.4 细胞转导及扩增的要求45.5 安全性及有效性检测55.6CAR-T细胞制剂的质量要求55.7CAR-T细胞冻存、运输与复苏的要求56CAR-T制剂的质量控制与放行57 追溯58 保密原则69 附则6参考文献7前言本标准按照GB/T 1.1—2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》给出的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。

本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

本标准由中国医药生物技术协会制定，由中国医药生物技术协会实施。

本标准起草单位：中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会。

本标准主要起草人：。

本标准为首次发布。

引言近年来，免疫治疗经历了一系列突飞猛进的发展，以特异性过继免疫细胞疗法及免疫检查点抗体疗法为代表的新型免疫治疗技术因其在临床研究中取得的显著疗效而成为学术界和产业界共同关注的焦点。

其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen ReceptorT-Cell Immunotherapy，CAR-T疗法）因其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出显著的治疗效果而成为国内外研究的热点。

随着我国对CAR-T技术的研究不断深入，国内企业的积极布局和产业链的延伸，我国的CAR-T细胞治疗技术也在紧随国际趋势的发展。

然而，目前国内关于CAR-T细胞的制备和质量控制缺乏统一的标准和管理规范，各制备机构或应用机构之间无法进行正常的评估和交流，一定程度上不利于细胞治疗产业的专业化发展。

CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点目录一、引言 (1)二、适用范围 (2)1、本技术要点适用于哪类CAR-T 细胞产品？ (2)2、本技术要点包括哪些内容？ (2)3、本技术考虑要点的基本原则是什么？ (2)三、原材料和辅料及其质量控制： (3)1、在CAR-T 细胞产品的原材料和辅料通常都要考虑哪些因素？ (3)2、转导/转染T 细胞的病毒载体/质粒载体是否可按照原材料管理？ (4)3、如何进行原材料和辅料的选择和风险控制？ (4)4、在载体物质或CAR-T 细胞终产品中是否需要进行原材料残留的质量检测？ (5)四、病毒转导载体及质粒转染载体制备及质量控制： (5)1、转导/或转染载体制备的起始原材料包括哪些或如何定义转染载体的起始原材料？ (5)2、起始原材料要建立种子库系统吗？ (6)3、如何建立种子库系统？如何确定各级种子库的代次及数量？ (7)4、种子库的质量要求是什么？如何管理种子库？ (8)5、如何考虑质粒载体的生产工艺及规模？质粒载体的质量控制包括哪些？ (9)6、病毒载体的生产规模要设计多大？是否可以采用细胞培养皿进行病毒载体的培养？关键工艺研究包括哪些？病毒载体制备过程中如何降低牛血清的风险？ (11)7、是否要进行病毒载体生产终末细胞的检定？ (12)8. 如何开展病毒载体中的外源因子污染的检测？ (12)9、病毒载体是否要纯化？纯化及浓缩工艺应考虑哪些因素？纯化的病毒载体如何保存？ (13)10、纯化后的病毒载体的质量控制检测需要考虑哪些参数？ (13)11、采用何种方法进行病毒载体的滴度测定？是否需要规定病毒载体的比活性？. 1412. 采用何种方法进行RCR/RCL 检测？ (14)13、如何考虑病毒载体工艺杂质质量控制的要求？ (16)14、是否要开展病毒载体的稳定性研究以及如何设定稳定性评价参数？ (16)15、转导载体是否允许外包加工？如何控制外包加工的转导载体的质量？ (16)五、建立可提供T 细胞的供体资质标准： (17)1、选择T 细胞供体的基本考虑是什么？ (17)2、细胞供体（者）应进行哪些传染性疾病因子的检测？应采用何种方法检测？. 183、自体细胞供体是否必须要进行传染性疾病因子筛查和检测？ (18)4、如使用可建系的细胞制备CAR-T 细胞，如何评估其供体及细胞的风险？ (18)5、在临床试验过程中如何进一步开展供体资质的研究？ (18)六、CAR-T 细胞产品的生产、质量控制研究及检测 (19)1、CAR-T 细胞产品的生产工艺研究应考虑哪些因素？ (19)2、如何定义CAR-T 细胞的批次及批量？ (20)3、CAR-T 细胞产品的质量控制研究及检测至少应包括哪些项目？应如何设置这些质控项目更符合CAR-T 细胞产品的特点？ (20)4、选择或建立质量控制检测方法时应考虑哪些因素？如何制定其每一检测项目的质量标准？ (21)5、CAR-T 细胞产品如何留样更为合理？为便于质量检测及留样，是否可以将需在最终包装中检测的项目分装在非最终包装容器中？ (25)6.是否要开展CAR-T 细胞稳定性研究？ (25)七、CAR-T 细胞的非临床研究 (26)1、非临床研究的一般原则 (26)2、CAR-T 细胞产品的药效学研究 (28)3、CAR-T 细胞产品的药代动力学（药代）研究 (29)4、CAR-T 细胞产品的非临床安全性研究 (31)结束语 (35)参考文献 (35)起草单位及起草人 (38)参与提出意见及建议的单位 (38)CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床评价考虑要点一、引言嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T，Chimeric antigen receptor T cell）是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范（征求意见稿）中国医药生物技术协会发布目次前言II引言III1 范围12 术语和定义13 基本要求23.1 基本原则23.2 人员的要求23.3 场所和设施23.4 物料24 载体制备34.1 质粒制备34.2 非病毒载体制备的基本要求34.3 病毒载体制备的基本要求35 细胞制备过程中的要求35.1 样本的要求35.2T细胞的采集和分离45.3 操作的要求45.4 细胞转导及扩增的要求45.5 安全性及有效性检测55.6CAR-T细胞制剂的质量要求55.7CAR-T细胞冻存、运输与复苏的要求56CAR-T制剂的质量控制与放行57 追溯58 保密原则69 附则6参考文献7前言本标准按照GB/T 1.1—2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》给出的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。

本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

本标准由中国医药生物技术协会制定，由中国医药生物技术协会实施。

本标准起草单位：中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会。

本标准主要起草人：。

本标准为首次发布。

引言近年来，免疫治疗经历了一系列突飞猛进的发展，以特异性过继免疫细胞疗法及免疫检查点抗体疗法为代表的新型免疫治疗技术因其在临床研究中取得的显著疗效而成为学术界和产业界共同关注的焦点。

其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T疗法）因其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出显著的治疗效果而成为国内外研究的热点。

随着我国对CAR-T技术的研究不断深入，国内企业的积极布局和产业链的延伸，我国的CAR-T细胞治疗技术也在紧随国际趋势的发展。

然而，目前国内关于CAR-T细胞的制备和质量控制缺乏统一的标准和管理规范，各制备机构或应用机构之间无法进行正常的评估和交流，一定程度上不利于细胞治疗产业的专业化发展。

CAR-T细胞制剂制备质量管理规范嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范Code of manufacturing quality management for Climeric Antigen Receptor T Cells (CAR-T cells)based-medicinal product目次前言I I引言I I I1范围12术语和定义13基本要求23.1基本原则23.2人员的要求23.3场所和设施23.4物料24载体制备34.1质粒制备34.2非病毒载体制备的基本要求34.3病毒载体制备的基本要求35细胞制备过程中的要求35.1样本的要求35.2T细胞的采集和分离45.3操作的要求45.4细胞转导及扩增的要求45.5安全性及有效性检测55.6C A R-T细胞制剂的质量要求55.7C A R-T细胞冻存、运输与复苏的要求56C A R-T制剂的质量控制与放行57追溯58保密原则69附则6参考文献7前言本标准按照G B/T 1.1—2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》给出的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。

本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

本标准由中国医药生物技术协会制定，由中国医药生物技术协会实施。

本标准起草单位：中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会。

本标准主要起草人：。

本标准为首次发布。

引言近年来，免疫治疗经历了一系列突飞猛进的发展，以特异性过继免疫细胞疗法及免疫检查点抗体疗法为代表的新型免疫治疗技术因其在临床研究中取得的显著疗效而成为学术界和产业界共同关注的焦点。

其中，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（C hi m e ri c A nt i gen R e c ept o r T-C e l l Im m u not h e ra p y，C A R-T疗法）因其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出显著的治疗效果而成为国内外研究的热点。