基于星形胶质细胞靶点的抑郁症发病机制研究进展

^oitfu^v^j F s f Ei r 2o2o ,o c w 39⑸：673-78-673 -•综 述.应激、炎症、pll 与抑郁症关系的研究进展马旭霞S 袁勇贵2(1.东南大学医学院，江苏南京210009 ； 2.东南大学附属中大医院心理精神科，江苏南京210009"［摘要］目前抑郁症(MDD "的主要治疗策略是药物治疗，但仍有患者对抗抑郁药的治疗反应较差，慢性应激 和炎症所致下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍及炎症因子水平紊乱可能是其中原因之一。

近年来,p11被发现 与MDD 的发病及抗抑郁机制有关，而应激和炎症可影响p11表达，作者就相关方面的研究作一综述。

&关键词］抑郁症；应激；炎症；p11;综述&中图分类号］R749.4 &文献标识码］A &文章编号］1671-264(2020)05-673-6dal : 10. 3969/j. issn. 1671-264.2020.05- 024抑郁症(major dep —ssive disorder , MDD )是一种常见的致残性精神疾病，世界卫生组织预测到2030年 MDD 将会成为全球疾病负担第1位&1'。

到目前为止,“单胺假说”主导了 MDD 病理生理机制的观点，选择 性5 -径色胺再摄取抑制剂类(selective se —tonin —-uptake inhibitors ，SSRC )抗抑郁药则作为治疗MDD 的一线用药。

但MDD 患者对抗抑郁药的无反应率在30%〜50%之间，这对基于“单胺假说”的MDD 经典治疗策略提出了挑战［1］(越来越多的研究证据表明， 慢性应激和炎症所致下丘脑-垂体-肾上腺(hypotha ­lamic- pituitarg - ad —nal ，HPA )轴功能障碍及炎症因子水平紊乱参与了 MDD 的病理生理，但是其下游机制尚未明确。

抑郁症的神经生物学机制研究综述发表时间：2010-10-12T09:54:34.390Z 来源：《魅力中国》2010年8月第2期供稿作者：陈艳鹤赵海霞安敏席伟光[导读] 目前抑郁症的患病率呈上升的趋势,已成为危害人类健康的常见病陈艳鹤赵海霞安敏席伟光（郑州大学教育系河南郑州 450001）中图分类号：R749 文献标识码:A摘要：目前抑郁症的患病率呈上升的趋势,已成为危害人类健康的常见病。

研究显示抑郁症有其神经生物学基础,本文结合近年来的研究进展,从中枢神经系统组织形态结构、中枢单胺类神经递质系统、神经营养物质、神经生化、神经内分泌、神经影像学研究、等方面对抑郁症的发病机进行综合阐述。

关键词：抑郁症神经生物学中枢神经系统神经递质神经营养物质神经生化神经内分泌一、引言抑郁症是一类严重危害人类身心健康的常见精神疾病,主要表现为情绪持久低落,思维迟钝,意志行为减少,严重者还伴有自杀倾向。

现代城市生活节奏急速,压力沉重,抑郁症已经成为最常见的心理疾病之一,列世界十大疾病第五位。

据统计,每50个人中就有一个会出现这种问题,全世界抑郁症患者达1亿人多人。

世界卫生组织预测,至2020年,抑郁症可能会成为全球人类的第2号杀手。

著名心理学家马丁·塞利曼形象地将抑郁症称为精神病学中的“感冒”,大约有12%的人在他们一生中的某个时期都曾经历过相当严重的抑郁症状,尽管大部分抑郁症不经治疗也能在3~6个月内缓解,但这并不意味着不用治疗。

医学研究表明,抑郁症并非一般的情绪或性格问题,而是一种有明确生物学基础的疾病,是先天遗传因素、早年神经发育异常和后天不利环境因素共同作用的产物,其发病机理涉及到中枢神经系统组织形态结构、中枢单胺类神经递质系统、神经营养物质、神经生化、神经内分泌等方面.二、相关文献综述（一）抑郁症与中枢神经系统组织形态结构的改变近年来,生物技术和化学神经解剖学的研究认为,中枢神经系统某些特定部位,如前额叶皮质、边缘系统、丘脑背内核,下丘脑和中脑中央灰质的形态结构变化是抑郁症发病的解剖学基础。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１７７３７１４㊁８１５７３４１３㊁８１２７３４９７)㊀作者简介:刘思敏ꎬ女ꎬ研究方向:神经精神药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:２４５９２１２６２３＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:洪浩ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:神经精神药理ꎬＴｅｌ:１３９５１６９６６８１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｈｏｎｇｈａｏ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ星形胶质细胞－神经元相互作用与抑郁症刘思敏ꎬ洪浩(中国药科大学药学院药理系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:星形胶质细胞为神经元提供营养支持ꎬ参与信号传递ꎬ调节突触可塑性ꎬ对于维持中枢神经系统微环境稳态至关重要ꎮ近些年研究发现星形胶质细胞与神经元相互作用参与抑郁症发病过程ꎮ本文从能量代谢㊁营养支持以及突触可塑性层面ꎬ综述了近年来星形胶质细胞－神经元相互作用在抑郁症中的最新研究进展ꎬ以期将星形胶质细胞－神经元信号机制与抑郁症相结合ꎬ为抑郁症的预防和治疗提供新的理念和策略ꎮ关键词:星形胶质细胞ꎻ神经元ꎻ抑郁症ꎻ能量代谢ꎻ突触可塑性中图分类号:Ｒ７４９.４㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０３－０１５６－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０３.００９Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎＬＩＵＳｉｍｉｎꎬＨＯＮＧＨａｏ(ＤｅｐｏｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｐｒｏｖｉｄｅｓｎｕｔｒｉｔｉｏｎｓｕｐｐｏｒｔｆｏｒｎｅｕｒｏｎｓꎬｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎꎬａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙꎬｗｈｉｃｈｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ.Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｉｔｗａｓｆｏｕｎｄｔｈａｔａｓｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ.Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏ￣ｇｒｅｓｓｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｎｕｔｒｉｔｉｏｎｓｕｐｐｏｒｔａｎｄｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙꎬｓｏａｓｔｏｃｏｍｂｉｎｅａｓｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｗｉｔｈｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓａｎｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｓｔｒｏｃｙｔｅꎻＮｅｕｒｏｎｓꎻＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎꎻＥｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻＳｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ㊀㊀抑郁症是常见的心境障碍性精神疾病ꎬ表现为情绪低落㊁抑郁性认知(无望㊁无助㊁无用)㊁快感缺失㊁意志活动减退㊁睡眠障碍等生物学症状ꎮ高患病率㊁高自杀风险和高致残率使得抑郁症成为全球主要的疾病负担[１]ꎮ在寻找潜在机制过程中ꎬ星形胶质细胞－神经元相互作用对抑郁症的影响逐渐引起重视ꎮ本文首先简述抑郁症中神经元㊁星形胶质细胞病理学研究ꎬ再从能量代谢㊁营养支持以及突触可塑性层面进行分析ꎬ最后总结星形胶质细胞－神经元相互作用在抑郁症中扮演的角色并展望未来面临的挑战ꎮ１㊀抑郁症中神经元病理学神经元作为中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)结构和功能的基本单位ꎬ其数量和形态变化与神经精神疾病密切相关ꎮ慢性应激会引起啮齿类动物神经活动改变ꎬ包括海马ＣＡ３锥体神经元萎缩ꎬ内侧前额叶皮质(ｍｅｄｉａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘꎬｍＰＦＣ)Ⅱ/Ⅲ㊁Ⅴ层顶端树突数量和长度减少ꎬ腹侧苍白球小清蛋白中间神经元树突棘密度减少[２]ꎬ导致绝快感缺失及焦虑样行为ꎮ重度抑郁症(ｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒꎬＭＤＤ)患者海马神经纤维和齿状回成熟颗粒神经元减少[３]ꎬＰＦＣ锥体神经元和γ－氨基丁酸(ＧＡＢＡ)能神经元密度和大小降低[４]ꎮ２㊀抑郁症中星形胶质细胞病理学星形胶质细胞(ａｓｔｒｏｃｙｔｅꎬＡｓ)体积大且分支多㊁数量多且分布广泛ꎬ可动态接触突触㊁微血管系统ꎬ提供营养支持㊁促进突触形成和调节神经递质稳态并参与维护血脑屏障ꎬ对ＣＮＳ发育和功能至关重要ꎮ病理条件下Ａｓ表现为细胞肥大㊁胶质纤维酸性蛋白(ｇｌｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｒｙａｃｉｄｉｃｐｒｏｔｅｉｎꎬＧＦＡＰ)和中间纤丝增多ꎬ严重可致胶质疤痕增生[５]ꎮ大量证据表明ꎬＡｓ功能障碍是抑郁症发病的重要因素ꎮ抑郁症患者尸检发现大脑皮层和边缘脑区的Ａｓ密度显著降低[６]ꎬ下丘脑和尾状核ＧＦＡＰ表达显著减少[７]ꎮＡｓ逐渐成为包括抑郁症和精神分裂症在内的主要精神疾病病因学研究的热点ꎬ并可能成为药物作用的靶点ꎮ３　抑郁症中星形胶质细胞－神经元相互作用３.１㊀能量代谢和营养支持３.１.１㊀调节神经元能量和代谢㊀Ａｓ突起含大量葡萄糖转运体可直接从血液摄取葡萄糖ꎬ经无氧酵解产生乳酸为神经元供能ꎬ实现Ａｓ－神经元乳酸穿梭(ａｓｔｒｏｃｙｔｅ–ｎｅｕｒｏｎｌａｃｔａｔｅｓｈｕｔｔｌｅꎬＡＮＬＳ)[８]ꎮ神经元可影响ＡＮＬＳ中Ａｓ基因转录ꎬ从而诱导葡萄糖代谢和乳酸输出ꎬ控制Ａｓ代谢通量的稳态调节[９]ꎮ乳酸脱氢酶是ＡＮＬＳ的重要组成部分ꎬ抑制Ａｓ或神经元中乳酸脱氢酶可通过调节Ｎａ＋/Ｋ＋－ＡＴＰ通道导致神经元膜超极化ꎬ抑制神经元活性和突触传递[１０]ꎮ近年研究认为抑郁症发病伴随着脑内代谢平衡改变ꎬ包括神经递质和能量代谢紊乱ꎮＡｓ－神经元相互作用在ＣＮＳ能量代谢中发挥重要作用ꎬ一方面Ａｓ能量供应不足会减少树突分支ꎬ增加神经元易损性和抑郁易感性[１１]ꎮ另一方面神经元分泌的血管活性肠肽与Ａｓ表面血管活性肠肽受体结合ꎬ促进Ａｓ糖原分解[８]ꎬ还通过ｃＡＭＰ/ＰＫＡ途径调控Ａｓ葡萄糖代谢的ＣＲＥＢ依赖性增加和乳酸输出的升高[９]ꎬ神经元功能障碍可导致Ａｓ能量和乳酸供应不足ꎮ传统抗抑郁药氟西汀和帕罗西汀可减少Ａｓ糖原合成ꎬ促进葡萄糖代谢ꎬ从而促进神经功能恢复改善抑郁症状[１２]ꎮ以上结果提示Ａｓ－神经元功能障碍导致脑内能量代谢紊乱可能是导致抑郁症发生的重要因素之一ꎮ３.１.２㊀Ａｓ对神经元具有营养支持作用㊀神经营养因子包括神经生长因子㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏ￣ｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)㊁胶质源性神经营养因子(ｇｌｉａｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＧＤＮＦ)及成纤维母细胞生长因子等ꎬ生理条件下主要来源于Ａｓꎬ可促进神经生长发育㊁成熟分化ꎮＡｓ神经营养因子分泌障碍损害神经元功能ꎬ是目前公认的抑郁症病理发病机制之一ꎮ抑郁症患者海马ＢＤＮＦ㊁ＧＤＮＦ含量减少ꎬＰＦＣ纤维生长因子受体表达降低ꎬ且与海马神经再生减少有关[１２－１３]ꎮ传统抗抑郁药丙咪嗪通过ＰＫＡ－ＣＲＥＢ途径激活Ａｓꎬ促进ＢＤＮＦ和ＧＤＮＦ合成释放ꎬ发挥抗抑郁作用[１４]ꎮ速效抗抑郁药氯胺酮ꎬ雷帕替尼和东莨菪碱通过增加ＢＤＮＦ释放ꎬ产生原代皮层神经元保护作用ꎬ也可增加ｍＰＦＣ中树突棘数量和突触功能[１５]ꎮ以上结果表明ꎬ增加神经营养因子合成可能会是抑郁症的一种有效治疗策略ꎮ３.２㊀突触可塑性㊀突触可塑性(ｓｙｎａｐｔｉｃｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ)是神经细胞持续活动导致突触特异性的结构和功能改变ꎬ与多种神经精神疾病的病理生理过程密切相关ꎮＡｓ通过调节神经递质(ＡＴＰ㊁谷氨酸㊁Ｄ－丝氨酸㊁γ－氨基丁酸等)影响突触强度和功能ꎬ其功能障碍可致突触异常ꎬ引起情绪调控㊁认知功能缺陷ꎬ导致抑郁症发生ꎮ３.２.１㊀ＡＴＰ㊀三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)是脑内细胞重要的能量来源ꎬ也是广泛介导Ａｓ－神经元网络的重要信号分子ꎬ参与调节突触可塑性ꎮＡｓ释放的ＡＴＰ激活神经元上Ｐ２Ｘ７受体ꎬ从而增强α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异恶唑丙酸受体(ＡＭＰＡＲｓ)表达和微小兴奋性突触后突触电流[１６]ꎮ研究发现阻断Ａｓ释放ＡＴＰ可诱导小鼠海马神经棘数目减少ꎬ导致神经功能紊乱和抑郁样行为ꎬ外源性给予ＡＴＰ或内源性激活Ａｓ促进ＡＴＰ释放ꎬ可在一周内快速逆转抑郁样行为[１７]ꎮ氟西汀可促进Ａｓ通过囊泡核苷转运体释放ＡＴＰꎬ激活嘌呤Ｐ２Ｙ和腺苷Ａ２ｂ受体ꎬ增加ＢＤＮＦ表达ꎬ从而起到抗抑郁作用[１８]ꎮＡＴＰ介导的Ａｓ－神经元信号传递可能为抑郁症提供新的药物治疗思路ꎮ３.２.２㊀谷氨酸㊀谷氨酸(ｇｌｕｔａｍａｔｅꎬＧｌｕ)是脑内主要的兴奋性神经递质ꎬ主要通过Ａｓ特异性转运体(ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙａｍｉｎｏａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓꎬＥＡＡＴｓ)经谷氨酰胺合成酶(ｇｌｕｔａｍｉｎｅｓｙｎ￣ｔｈｅｔａｓｅꎬＧＳ)作用转变为谷氨酰胺(ｇｌｕｔａｍｉｎｅꎬＧｌｎ)ꎬ被神经元末梢再摄取ꎮ此外Ａｓ也可通过Ｃａ２＋依赖机制释放Ｇｌｕꎬ作用于突触代谢型谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｌｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬｍＧｌｕＲｓ)调节突触传递[１９]ꎮ研究表明抑郁患者前扣带回及背外侧前额叶Ａｓ数量和ＥＡＡＴꎬＧＳ水平降低ꎬ调节Ｇｌｕ摄取和代谢的能力降低[２０]ꎮ慢性束缚应激ＣＩＳ模型小鼠ｍＰＦＣＧｌｎ水平和ＧＳ表达均下降ꎬ谷氨酸能神经元自发兴奋性突触后电流频率减少[２１]ꎮ乙酰左旋肉碱(ＬＡＣ)或乙酰－Ｎ－半胱氨酸(ＮＡＣ)可快速增加海马腹侧齿状回Ａｓ特异性谷氨酸交换子ｘＣＴ表达ꎬ激活ｍＧｌｕ２Ｒꎬ从而减少抑郁易感性并增加抗抑郁作用[２２]ꎮ神经元可通过Ｎｏｔｃｈ信号途径维持Ａｓ成熟和递质摄取ꎬ干扰神经元Ｎｏｔｃｈ信号转导会导致ＡｓＧｌｕ摄取和代谢障碍[９]ꎮ以上研究提示应激诱导Ａｓ损伤及Ｇｌｕ循环障碍ꎬ损伤神经元可塑性是引发抑郁症的关键因素ꎬ针对Ａｓ调节谷氨酸能神经传递将成为抑郁症治疗和新药开发策略之一ꎮ３.２.３㊀Ｄ－丝氨酸㊀Ｄ－丝氨酸(Ｄ－ｓｅｒｉｎｅ)主要由Ｓｅｒｉｎｅ消旋酶(ＳｅｒｉｎｅｒａｃｅｍａｓｅꎬＳＲ)将Ｌ－丝氨酸(Ｌ－ｓｅｒｉｎｅ)消旋而来ꎬ作用于Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＮＭＤＡＲｓ)ꎬＡｓ囊泡释放的Ｄ－ｓｅｒｉｎｅ可调节成年神经元ＮＭＤＡＲ介导的突触传递和树突成熟[２３]ꎮ关于Ｄ－ｓｅｒｉｎｅ主要来源至今仍具争议ꎬ起初研究认为主要由Ａｓ合成释放ꎬ逐渐有研究表明部分神经元也表达ＳＲꎮ原代Ａｓ培养发现Ｄ－ｓｅｒｉｎｅꎬＳＲ表达随着Ａ１型反应性Ａｓ的出现而明显增多ꎬ提示病理条件下Ａｓ过表达ＳＲ和Ｄ－ｓｅｒｉｎｅꎬ活化突触外ＮＭＤＡＲ导致神经毒性和突触功能障碍[２４]ꎮＤ－ｓｅｒｉｎｅ可促进ＳＲꎬ突触后密度蛋白ＰＳＤ９５ꎬＮＭＤＡＲ１相互作用ꎬ增强皮层和海马突触发育的稳定性[２５]ꎮ当神经元发生炎性损伤会引起Ａｓ细胞骨架波形蛋白及ＧＦＡＰ表达改变ꎬ促进Ａｓ释放Ｄ－ｓｅｒｉｎｅ[２６]ꎮ上述研究结果提示Ｄ－ｓｅｒｉｎｅ可作为影响抑郁症发病的重要因素之一ꎮ３.２.４㊀ＧＡＢＡ㊀γ－氨基丁酸(γ－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄꎬＧＡＢＡ)是ＣＮＳ主要的抑制性神经递质ꎬ由谷氨酸脱羧酶合成ꎬ主要经ＧＡＢＡ转运体(ＧＡＢＡｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓꎬＧＡＴｓ)重摄取失活ꎮ大量研究表明ＧＡＢＡ水平异常及ＧＡＢＡ受体功能障碍与焦虑㊁抑郁等多种神经精神疾病相关ꎮＡｓ通过与海马ＧＡＢＡ能中间神经元相互作用动态调节ＧＡＢＡ抑制和Ｇｌｕ兴奋稳态ꎬ其中海马中间神经元ＧＡＢＡＡ受体参与调节突触抑制ꎬＡｓＧＡＢＡＢ受体参与调节突触增强作用ꎬ抑郁患者脑内出现Ａｓ功能障碍的同时ｍＰＦＣＧＡＢＡ能中间神经元减少[２７]ꎮ最近研究表明ꎬ低水平刺激ＧＡＢＡ能中间神经元可通过ＧＡＢＡＢ受体激活Ａｓꎬ从而释放Ｇｌｕ并激活ｍＧｌｕＲ１引起短暂突触效能增强ꎬ而高水平刺激诱导Ａｓ释放Ｇｌｕ激活ｍＧｌｕＲ１和ＡＴＰ激活Ａ１腺苷受体导致突触传递减弱[２８]ꎮ胶质细胞抑制剂Ｌ－ＡＡＡ可减少白介素１β诱导的下丘脑室旁核ＡｓＧＡＢＡ释放ꎬ改善焦虑样行为ꎬ表明选择性抑制下丘脑室旁核Ａｓ释放ＧＡＢＡ可能是治疗焦虑症和情感性精神障碍的有效治疗策略[２９]ꎮ上述研究提示Ａｓ－神经元之间存在复杂的ＧＡＢＡ传递ꎬ可能在焦虑或抑郁症状的病因学中起重要作用ꎮ３.２.５㊀突触重塑㊀Ａｓ－神经元相互作用可动态调节细胞形态和突触形成ꎮ神经元通过神经毒素与Ａｓ黏附蛋白(ＮＬ１㊁ＮＬ２㊁ＮＬ３)相互作用控制Ａｓ形态发生[３０]ꎬ而Ａｓ分泌血小板反应蛋白ꎬ结合神经元α２δ１受体刺激突触形成[３１]ꎮ应激导致的突触重塑伴随着抑郁症的发生ꎬｍＰＦＣ和海马突触缺失会导致焦虑和抑郁样症状ꎮ慢性不可预测应激(ｃｈｒｏｎｉｃｕｎ￣ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅｓｔｒｅｓｓꎬＣＵＳ)模型小鼠中前额叶第５层锥体神经元树突长度与分支减少ꎬ突触棘数量及突触蛋白表达减少ꎬ兴奋性突触后电流降低[３２]ꎮＡｓ与神经元形态㊁突触结构的动态变化有着密切关联ꎬ参与调节突触重塑ꎮ双光子实时成像观察在体条件下Ａｓ可延长树突棘存活时间ꎬ促进突触形成与成熟[３３]ꎮ反复应激导致Ａｓ形态及分子功能的改变和神经元萎缩ꎬ提示应激条件下Ａｓ功能障碍诱导神经元萎缩及突触缺失可能是引发抑郁样行为的重要原因之一ꎮ３.２.６㊀间隙连接㊀间隙连接(ｇａｐｊｕｎｃｔｉｏｎꎬＧＪ)是在ＣＮＳ生理病理过程扮演重要角色的细胞间通道群ꎮＡｓ处于监测三突触活动的理想位置ꎬ且表达高水平的连接蛋白(ｃｏｎｎｅｘｉｎｓꎬＣｘｓ)ꎬ与神经元存在广泛的电位和代谢偶联ꎬ引导并促进神经元迁移分化ꎮ研究表明Ａｓ通过Ｃｘ４３和Ｃｘ３０共同调节神经传递ꎬ并摄取突触释放的Ｇｌｕ和Ｋ＋防止神经元过度激活ꎬＭＤＤ自杀患者背外腹侧前额叶皮质Ａｓ间隙连接蛋白Ｃｘ４３表达减少[３４]ꎮ氟西汀㊁度洛西汀和糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可逆转ＣＵＳ大鼠ＰＦＣＡｓ间隙连接功能障碍ꎬ并改善抑郁样行为[３５]ꎮ三环类抗抑郁药阿米替林可显著上调ＡｓＣｘ４３ｍＲＮＡ及蛋白表达水平ꎬ促进Ａｓ－神经元间隙连接通讯[３６]ꎮ此外ꎬＡｓ间隙连接功能障碍影响神经递质代谢ꎬ参与炎症反应ꎮ上述研究为抑郁症的发病机制提供了新的研究思路ꎮ３.２.７㊀神经再生㊀成年神经发生是神经可塑性的特殊形式ꎬ主要发生在侧脑室的室管膜下区(ＳＶＺ)和海马齿状回颗粒下区(ＳＧＺ)ꎬ产生向嗅球迁移的神经前体细胞和齿状回颗粒细胞ꎬ其中海马神经受损及再生障碍是抑郁症的重要发病机制之一ꎮＭＤＤ患者以及抑郁模型海马齿状回中新生神经元生成均减少ꎬ氟西汀以及非典型抗精神病药物奥氮平可增加海马和ＰＦＣ神经元再生[１８ꎬ３７]ꎮ给予脂多糖ＬＰＳ刺激可激活Ａｓꎬ诱导ＢＤＮＦ/ＴｒｋＢ和ＧＡＢＡＡＲ下调ꎬ损害海马新生神经元成熟ꎬ增加产后小鼠抑郁样行为[３８]ꎮ在小鼠海马Ａｓ过表达ＢＤＮＦ基因ꎬ可促进海马神经生成ꎬ明显改善新环境压抑进食试验中抑郁样行为[３９]ꎮ前体细胞产生的新生神经元属于放射状Ａｓꎬ提示Ａｓ参与神经再生可作为抗抑郁的潜在靶点ꎮ４　小结与展望抑郁症患者大脑存在神经递质紊乱㊁脑发育异常以及突触结构重塑等现象以及Ａｓ和功能的变化ꎮ随着抑郁症发病机制和药物靶点研究的不断深入ꎬ研发焦点逐渐从神经元转向ＡｓꎮＡｓ为神经元提供能量和营养支持ꎬ参与神经递质转运和代谢ꎬ积极调节突触可塑性ꎬ促进神经网络通讯交流ꎮ越来越多实验模型和临床证据表明Ａｓ－神经元相互作用是社会应激致抑郁症发病机制的一个重要因素(见图１)ꎮ然而仍存在许多问题和挑战ꎬ包括Ａｓ增生的生物标志物的进一步研究ꎬ各脑区Ａｓ不同状态与抑郁症不同阶段的相关性ꎬ单细胞转录组学等先进检测手段在抑郁症中的进一步应用ꎬ促进神经元图１　星形胶质细胞与神经元在抑郁症中的相互作用再生药物的筛选方法等ꎮ进一步阐明Ａｓ－神经元相互作用参与抑郁病理生理机制ꎬ可能成为抑郁症防治和新药开发的关键ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＥＲꎬＭＣＧＥＥＲＥꎬＤＲＵＳＳＢＧ.Ｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｍｅｎｔａｌｄｉｓ￣ｏｒｄｅｒｓａｎｄｇｌｏｂａｌｄｉｓｅａｓｅｂｕｒｄｅｎｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡＭＡＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１５ꎬ７２(４):３３４－３４１.[２]ＮＧＬꎬＨＵＡＮＧＹꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐａｒｖａｌｂｕｍｉｎｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓｉｎｈｉｂｉｔｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１８ꎬ８(１):２７２.[３]ＢＯＬＤＲＩＮＩＭꎬＳＡＮＴＩＡＧＯＡＮꎬＨＥＮＲꎬｅｔａｌ.Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｎｕｍｂｅｒａｎｄｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓｖｏｌｕｍｅｉｎａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｔｒｅａｔｅｄａｎｄｕｎｔｒｅａｔｅｄｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ３８(６):１０６８－１０７７.[４]ＭÖＨＬＥＲＨ.ＴｈｅＧＡＢＡｓｙｓｔｅｍｉｎａｎｘｉｅｔｙａｎｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｔｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ６２(１):４２－５３. [５]ＳＯＦＲＯＮＩＥＷＭＶꎬＶＩＮＴＥＲＳＨＶ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ:ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌꎬ２０１０ꎬ１１９(１):７－３５.[６]ＲＡＪＫＯＷＳＫＡＧ.Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍｓｔｕｄｉｅｓｉｎｍｏｏｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｄｉｃａｔｅａｌ￣ｔｅｒｅｄｎｕｍｂｅｒｓｏｆｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｇｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０００ꎬ４８(８):７６６－７７７.[７]ＴＯＲＲＥＳ－ＰＬＡＴＡＳＳＧꎬＮＡＧＹＣꎬＷＡＫＩＤＭꎬｅｔａｌ.Ｇｌｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｒｙａｃｉｄｉｃｐｒｏｔｅｉｎｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄａｃｒｏｓｓｃｏｒｔｉｃａｌａｎｄｓｕｂｃｏｒ￣ｔｉｃａｌｒｅｇｉｏｎｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｂｒａｉｎｓａｎｄｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｔｈｅｔｈａｌａｍｕｓａｎｄｃａｕｄａｔｅｎｕｃｌｅｕｓｏｆｄｅｐｒｅｓｓｅｄｓｕｉｃｉｄｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１６ꎬ２１(４):５０９－５１５.[８]ＭＡＧＩＳＴＲＥＴＴＩＰＪꎬＡＬＬＡＭＡＮＩ.Ａｃｅｌｌｕｌａｒｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｂｒａｉｎｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２０１５ꎬ８６(４):８８３－９０１.[９]ＨＡＳＥＬＰꎬＤＡＮＤＯＯꎬＪＩＷＡＪＩＺꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｎｅｕｒｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｉｒｄｅｖｅｌ￣ｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７(８):１５１３２. [１０]ＳＡＤＡＮꎬＬＥＥＳꎬＫＡＴＳＵＴꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｌｅｐｓｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＬＤＨｅｎｚｙｍｅｓｗｉｔｈａｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌａｎａｌｏｇｔｏｔｒｅａｔｅｐｉｌｅｐｓｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１５ꎬ３４７(６２２８):１３６２－１３６７.[１１]ＣＯＴＴＥＲＤＲꎬＰＡＲＩＡＮＴＥＣＭꎬＥＶＥＲＡＬＬＩＰ.Ｇｌｉａｌｃｅｌｌａｂｎｏｒ￣ｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｍａｊｏｒｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ:ｔｈｅｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２００１ꎬ５５(５):５８５－５９５.[１２]ＬＩＮＰＹꎬＴＳＥＮＧＰＴ.Ｄｅｃｒｅａｓｅｄｇｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ:Ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＪＰｓｙｃｈｉａｔｒＲｅｓꎬ２０１５(６３):２０－２７.[１３]ＭＡＳＩＧꎬＢＲＯＶＥＤＡＮＩＰ.ＴｈｅＨｉｐｐｏｃａｍｐｕｓꎬＮｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃＦａｃｔｏｒｓａｎｄＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＰｏｓｓｉｂｌｅＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣＮＳＤｒｕｇｓꎬ２０１１ꎬ２５(１１):９１３－９３１.[１４]ＴＡＫＡＮＯＫꎬＹＡＭＡＳＡＫＩＨꎬＫＡＷＡＢＥＫꎬｅｔａｌ.Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅｉｎｄｕｃｅｓｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄａｓｔｒｏ￣ｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１２ꎬ１２０(３):１７６－１８６.[１５]ＤＥＹＡＭＡＳꎬＢＡＮＧＥꎬＫＡＴＯＴꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃａｎｄＡｎｔｉｄｅ￣ｐｒｅｓｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｓｏｆＢｒａｉｎ－ＤｅｒｉｖｅｄＮｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃＦａｃｔｏｒＲｅｑｕｉｒｅＶａｓｃｕｌａｒＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９ꎬ８６(２):１４３－１５２.[１６]ＨＩＮＥＳＤＪꎬＨＡＹＤＯＮＰＧ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅ:ｆｒｏｍｓｙｎａｐｓｅｓｔｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＰｈｉｌｏｓＴｒａｎｓＲＳｏｃＬｏｎｄＢＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１４ꎬ３６９(１６５４):２０１３０５９４.[１７]ＭＡＪꎬＱＩＸꎬＹＡＮＧＣꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｈｍ２ｇｏｖｅｒｎｓａｓｔｒｏｃｙｔｉｃＡＴＰｒｅｌｅａｓｉｎｇｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓ(ｖｏｌ２２ꎬｐｇ８８３ꎬ２０１７)[Ｊ].ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１８ꎬ２３(４):１０９１－１０９１. [１８]ＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬＨＩＲＡＹＡＭＡＹꎬＦＵＪＩＳＨＩＴＡＫꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ－Ｄｅ￣ｐｒｅｓｓａｎｔＦｌｕｏｘｅｔｉｎｅＲｅｖｅａｌｓｉｔｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＥｆｆｅｃｔＶｉａＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１８(３２):７２－８３.[１９]ＳＡＮＴＥＬＬＯＭꎬＶＯＬＴＥＲＲＡＡ.ＳｙｎａｐｔｉｃＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓＶｉａＣａ２＋－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＧｌｕｔａｍａｔｅＲｅｌｅａｓｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２００９ꎬ１５８(１):２５３－２５９.[２０]ＣＨＯＵＤＡＲＹＰＶꎬＭＯＬＮＡＲＭꎬＥＶＡＮＳＳＪꎬｅｔａｌ.ＡｌｔｅｒｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃａｎｄＧＡＢＡｅｒｇｉｃｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｗｉｔｈｇｌｉａｌｉｎｖｏｌｖｅ￣ｍｅｎｔｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００５ꎬ１０２(４３):１５６５３－１５６５８.[２１]ＳＯＮＨꎬＢＡＥＫＪＨꎬＧＯＢＳꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍｉｎｅｈａｓａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅａｎｄｇｌｕｔａｍｉｎｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅｍｅｄｉａｌｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐ￣ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１８(１４３):１４３－１５２.[２２]ＮＡＳＣＡＣꎬＢＩＧＩＯＢꎬＺＥＬＬＩＤꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＡｓｔｒｏｇｌｉａｌＧｌｕｔａｍａｔｅＥｘｃｈａｎｇｅｒｘＣＴｉｎＶｅｎｔｒａｌＨｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｉｎＲｅｓｉｌｉｅｎｃｅｔｏＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２０１７ꎬ９６(２):４０２－４１３.[２３]ＳＵＬＴＡＮＳꎬＬＩＬꎬＭＯＳＳＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎａｐｔｉｃＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆＡｄｕｌｔ－ＢｏｒｎＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎｓＩｓＬｏｃａｌｌｙＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄｂｙＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｎｅｕ￣ｒｏｎꎬ２０１５ꎬ８８(５):９５７－９７２.[２４]ＬＩＳＹꎬＵＮＯＹꎬＲＵＤＯＬＰＨＵꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅｓｅｘ￣ｐｒｅｓｓｓｅｒｉｎｅｒａｃｅｍａｓｅꎬｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅＤ－ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｃｑｕｉｒｅＡ１ｒｅａｃｔｉｖｅａｓ￣ｔｒｏｃｙｔｅｆｅａｔｕｒｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(５１):２４５－２５１.[２５]ＬＩＮＨꎬＪＡＣＯＢＩＡＡꎬＡＮＤＥＲＳＯＮＳＡꎬｅｔａｌ.Ｄ－ＳｅｒｉｎｅａｎｄＳｅｒｉｎｅＲａｃｅｍａｓＡｒｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰＳＤ－９５ａｎｄＧｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃＳｙｎａｐｓｅＳｔａｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１６(１０):３４.[２６]ＩＶＡＮＯＶＡＤꎬＭＯＴＨＥＴＪＰ.Ｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｄ－ｓｅｒｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙ:Ｓｌｉｄｉｎｇｆｒｏｍｎｅｕｒｏｎｓｔｏｇｌｉａａｎｄｖｉｃｅ－ｖｅｒｓａ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１９(６８９):２１－２５.[２７]ＰＥＲＥＡＧꎬＧＯＭＥＺＲꎬＭＥＤＥＲＯＳＳꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｗｉｔｃｈｏｆＧＡＢＡｅｒｇｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｔｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃｅｘｃｉｔａｔｉｏｎｉｎａｓ￣ｔｒｏｃｙｔｅ－ｎｅｕｒｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓ[Ｊ].ｅＬｉｆｅꎬ２０１６(５):ｅ２０３６２.[２８]ＣＯＶＥＬＯＡꎬＡＲＡＱＵＥＡ.Ｎｅｕｒｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｄｉｓｔｉｎｃｔｇｌｉｏ￣ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍａｓｉｎｇｌｅａｓｔｒｏｃｙｔｅ[Ｊ].ＥＬｉｆｅꎬ２０１８(７):ｅ３２２３７.[２９]ＳＨＩＭＨＳꎬＰＡＲＫＨＪꎬＷＯＯＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆａｓｔｒｏｃｙｔｉｃＧＡＢＡｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄａｎｘｉｅｔｙ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１９(１６０):１０７７７６.[３０]ＳＴＯＧＳＤＩＬＬＪＡꎬＲＡＭＩＲＥＺＪꎬＬＩＵＤꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃｎｅｕｒｏｌｉｇｉｎｓｃｏｎｔｒｏｌａｓｔｒｏｃｙｔｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５５１(７６７９):１９２－１９７.[３１]ＲＩＳＨＥＲＷＣꎬＥＲＯＧＬＵＣ.Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎｓａｓｋｅｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＭａｔｒｉｘＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ３１(３):１７０－１７７.[３２]ＬＩＮꎬＬＩＵＲＪꎬＤＷＹＥＲＪＭꎬｅｔａｌ.ＧｌｕｔａｍａｔｅＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒａｐｉｄｌｙｒｅｖｅｒｓｅｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｆｉｃｉｔｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓｅｘｐｏｓｕｒｅ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉ￣ａｔｒｙꎬ２０１１ꎬ６９(８):７５４－７６１.(下转第１６８页)１９ꎬ２０－Ｚ－ｖａｌｌｅｓａｍｉｎｅａｎｄ１９ꎬ２０－Ｅ－ｖａｌｌｅｓａｍｉｎｅｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｓｃｈｏｌａｒｉｓ[Ｊ].Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓꎬ１９８７(２６):４１３－４１９.[４４]ＺＨＵＷＭꎬＨＥＨＰꎬＦＡＮＬＭꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｓｔｅｍｂａｒｋｓｏｆ￣ＷｉｎｃｈｉａｃａｌｏｐｈｙｌｌａＡ.ＤＣ.ａｎｄｔｈｅｉｒｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＪＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＰｌａｎｔＢｉｏｌｏｇｙꎬ２００５ꎬ４７(７):８９２－８９６.[４５]ＰＡＴＲＡＡꎬＧＨＯＳＨＧꎬＳＥＮＧＵＰＴＡＰＫꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｂｏｎ－１３ＮＭＲｓｐｅｃｔｒａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｎｃｈａｌｃｏｎｅｓａｎｄａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅｓ[Ｊ].ＭａｇｎＲｅｓｏｎＣｈｅｍꎬ１９８７ꎬ２５(８):７３４－７３６.[４６]ＳＣＯＴＴＫＮ.Ｃａｒｂｏｎ－１３ｎｕｃｌｅａｒｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｉｍｐｏｒｔａｎｔａｒｏｍａｔｉｃａｃｉｄｓ.Ｉ.Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｈｉｆｔｓｏｆｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄａｎｄｄｅ￣ｒｉｖａｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ１９７２ꎬ９４(２４):８５６４－８５６８.[４７]ＯＨＡＳＨＩＫꎬＷＡＴＡＮＡＢＥＨꎬＯＫＵＭＵＲＡＹꎬｅｔａｌ.Ｉｎｄｏｎｅｓｉａｎｍｅ￣ｄｉｃｉｎａｌｐｌａｎｔｓ.ＸＩＩ.Ｆｏｕｒｉｓｏｍａｒｉｃｌｉｇｎａｎ－ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓｆｒｏｍｔｈｅｂａｒｋｏｆＡｅｇｌｅｍａｒｍｅｌｏｓ(Ｒｕｔａｃｅａｅ)[Ｊ].ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌꎬ１９９４(４２):１９２４－１９２６.[４８]ＹＡＭＡＵＣＨＩＴꎬＡＢＥＦꎬＣＨＥＮＲＦꎬｅｔａｌ.ＡｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍｔｈｅｌｅａｖｅｓｏｆＡｌｓｔｏｎｉａｓｃｈｏｌａｒｉｓｉｎＴａｉｗａｎꎬＴｈａｉｌａｎｄꎬＩｎｄｏｎｅｓｉａａｎｄｔｈｅＰｈｉｌｉｐ￣ｐｉｎｅｓ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９９０ꎬ２９(１１):３５４７－３５５２.[４９]ＡＴＴＡ－ＵＲ－ＲＡＨＭＡＮꎬＡＬＶＩＫＡ.ＩｎｄｏｌｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｓｃｈｏｌａｒｉｓ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９８７ꎬ２６(７):２１３９－２１４２.[５０]ＡＢＥＦꎬＣＨＥＮＲＦꎬＹＡＭＡＵＣＨＩＴꎬｅｔａｌ.Ａｌｓｃｈｏｍｉｎｅａｎｄｉｓｏａｌｓｃｈｏ￣ｍｉｎｅꎬｎｅｗａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍｔｈｅｌｅａｖｅｓｏｆＡｌｓｔｏｎｉａｓｃｈｏｌａｒｉｓ[Ｊ].ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌꎬ１９８９ꎬ３７(４):８８７－８９０.[５１]ＡＣＨＥＮＢＡＣＨＨꎬＢＥＮＩＲＳＣＨＫＥＭꎬＴＯＲＲＥＮＥＧＲＡＲ.ＡｌｋａｌｏｉｄｓａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓｆｒｏｍｓｅｅｄｓｏｆＴａｂｅｒｎａｅｍｏｎｔａｎａｃｙｍｏｓａ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９９７ꎬ４５(２):３２５－３３５.[５２]ＴＨＥＲＥＳＥＲＡＶＡＯꎬＲＩＣＨＡＲＤＢꎬＺＥＣＨＥＳＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｏｎｆｉｇｕ￣ｒａｔｉｏｎｏｆｖｅｎｏｔｅｒｐｉｎｅ[Ｊ].ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓꎬ１９８５ꎬ２６(７):８３７－８３８.[５３]张慧燕ꎬ阎文玫ꎬ陈德昌.吡啶单萜烯ｉｓｏｃａｎｔｌｅｙｉｎｅ的结构测定[Ｊ].药学学报ꎬ１９９２(２):１１３－１１６[５４]唐元清ꎬ冯孝章ꎬ黄量.吴茱萸化学成分的研究[Ｊ].药学学报ꎬ１９９６ꎬ３１(２):１５１－１５５.[５５]ＡＲＩＳＡＷＡＭꎬＨＯＲＩＵＣＨＩＴꎬＨＡＹＡＳＨＩＴꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｃｏｎｓｔｉｔ￣ｕｅｎｔｓｏｆＥｖｏｄｉａｒｕｔａｅｃａｒｐａ(Ｒｕｔａｃｅａｅ)[Ｊ].ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌꎬ１９９３ꎬ４１(８):１４７２－１４７４.[５６]ＴＡＮＧＹＱꎬＦＥＮＧＸＺꎬＨＵＡＮＧＬ.ＱｕｉｎｏｌｏｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＥｖｏｄｉａｒｕｔａｅｃａｒｐａ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ１９９６ꎬ４３(３):７１９－７２２.[５７]ＣＡＩＸＨꎬＢＡＯＭＦꎬＺＨＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｅｗｔｙｐｅｏｆｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄｉｎｄｏｌｅａｌｋａｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｒｏｓｔｒａｔａ[Ｊ].ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１１ꎬ１３(１４):３５６８－３５７１.[５８]ＢＡＯＭＦꎬＺＥＮＧＣＸꎬＱＵＹꎬｅｔａｌ.ＭｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄｉｎｄｏｌｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｒｏｓｔｒａｔａ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏＢｉｏꎬ２０１２ꎬ２(３):１２１－１２５. [５９]ＺＨＯＮＧＸＨꎬＢＡＯＭＦꎬＺＥＮＧＣＸꎬｅｔａｌ.ＰｏｌｙｃｙｃｌｉｃｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄｉｎｄｏｌｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｒｏｓｔｒａｔａａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｔｉｃｕｌａｔｅｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｈｙＬｅｔｔꎬ２０１７(２０):７７－８３.[６０]ＹＵＡＮＹＸꎬＧＵＯＦꎬＨＥＨＰꎬｅｔａｌ.ＴｗｏｎｅｗｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄｉｎｄｏｌｅａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａｒｏｓｔｒａｔａ[Ｊ].ＮａｔＰｒｏＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ３２(７):８４４－８４８.[６１]ＬＩＭＪＬꎬＳＩＭＫＳꎬＹＯＮＧＫＴꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｖａｌｌｅｓａｍｉｎｅꎬｓｔｒｙｃｈｎａｎꎬａｎｄｒｈａｚｉｎｉｌａｍａｌｋａｌｏｉｄｓｆｒｏｍＡｌｓｔｏｎｉａＰｎｅｕｍａｔｏｐｈｏｒｉｎｅꎬａｎｏｒ－ｓｅｃｏｖａｌｌｅｓａｍｉｎｅｗｉｔｈｕｎｕｓｕａｌｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｏｆａ３－ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｍｏｉｅｔｙ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１５(１１７):３１７－３２４.[６２]ＡＬＬＥＹＭＣꎬＳＣＵＤＩＥＲＯＤＡꎬＭＯＮＫＳＡꎬｅｔａｌ.ＦｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇｗｉｔｈＰａｎｅｌｓｏｆＨｕｍａｎＴｕｍｏｒＣｅｌｌＬｉｎｅｓＵｓｉｎｇａＭｉｃｒｏ￣ｃｕｌｔｕｒｅＴｅｔｒａｚｏｌｉｕｍＡｓｓａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ１９８８ꎬ４８(３):５８９－６０１. [６３]ＥＬＬＭＡＮＧＬꎬＣＯＵＲＴＮＥＹＫＤꎬＡＮＤＲＥＳＶꎬｅｔａｌ.ＡＮｅｗａｎｄＲａｐｉｄＣｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９６１(７):８８－９５.(上接第１５９页)[３３]ＢＡＲＫＥＲＡＪꎬＵＬＬＩＡＮＥＭ.ＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓａｎｄＳｙｎａｐｔｉｃＰｌａｓｔｉｃｉｔｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔꎬ２０１０ꎬ１６(１):４０－５０. [３４]ＥＲＮＳＴＣꎬＮＡＧＹＣꎬＫＩＭＳꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＡｓｔｒｏｃｙｔｅＣｏｎｎｅｘｉｎｓ３０ａｎｄ４３ｉｎＤｏｒｓａｌＬａｔｅｒａｌＰｒｅｆｒｏｎｔａｌＣｏｒｔｅｘｏｆＳｕｉｃｉｄｅＣｏｍｐｌｅｔｅｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１１ꎬ７０(４):３１２－３１９.[３５]ＳＵＮＪＤꎬＬＩＵＹꎬＹＵＡＮＹＨꎬｅｔａｌ.ＧａｐＪｕｎｃｔｉｏｎＤｙｓ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＰｒｅｆｒｏｎｔａｌＣｏｒｔｅｘＩｎｄｕｃｅｓＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ＬｉｋｅＢｅｈａｖｉｏｒｓｉｎＲａｔｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ３７(５):１３０５－１３２０.[３６]ＭＯＲＩＯＫＡＮꎬＳＵＥＫＡＭＡＫꎬＺＨＡＮＧＦＦꎬｅｔａｌ.Ａｍｉｔｒｉｐ￣ｔｙｌｉｎｅｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｏｎｎｅｘｉｎ４３－ｇａｐｊｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｃｏｒｔｉｃａｌａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐ３８ａｎｄｃ－Ｆｏｓ/ＡＰ－１ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４ꎬ１７１(１１):２８５４－２８６７.[３７]ＫＯＤＡＭＡＭꎬＦＵＪＩＯＫＡＴꎬＤＵＭＡＮＲＳ.Ｃｈｒｏｎｉｃｏｌａｎｚａ￣ｐｉｎｅｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓａｎｄｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘｏｆａｄｕｌｔｒａｔ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００４ꎬ５６(８):５７０－５８０. [３８]ＬＩＡＮＧＭꎬＺＨＯＮＧＨꎬＲＯＮＧＪꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｔｎａｔａｌＬｉｐｏｐｏ￣ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅＥｘｐｏｓｕｒｅＩｍｐａｉｒｓＡｄｕｌｔＮｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＣａｕｓｅｓＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅＢｅｈａｖｉｏｒｓＴｈｒｏｕｇｈＡｓｔｒｏｃｙｔｅｓＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＴｒｉｇｇｅｒｉｎｇＧＡＢＡＡＲｅｃｅｐｔｏｒＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９(４２２):２１－３１.[３９]ＱＵＥＳＳＥＶＥＵＲＧꎬＤＡＶＩＤＤＪꎬＧＡＩＬＬＡＲＤＭＣꎬｅｔａｌ.ＢＤＮＦｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｏｕｓｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｐｒｏｍｏｔｅｓｌｏｃａｌｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｅｌｉｃｉｔｓａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１３(３):ｅ２５３.。

抑郁症原因与发病机制的研究进展抑郁症是一种常见的心理疾病，其对个体和社会的负面影响日益突显。

许多研究致力于探索抑郁症的原因和发病机制，以便更好地预防和治疗这一疾病。

本文将从多个角度论述抑郁症的原因与发病机制的研究进展。

1. 生物学因素生物学因素是导致抑郁症的重要原因之一。

神经递质的不平衡是常见的生物学因素。

例如，研究发现，抑郁症患者的5-羟色胺水平较低，而去甲肾上腺素和多巴胺的水平增加。

遗传因素也被证明在抑郁症的发病机制中起到一定作用。

2. 心理社会因素心理和社会因素对抑郁症的发病机制也有着重要影响。

个体的心理特征、人际关系、应激事件和心理创伤等都可能成为抑郁症的原因。

例如，负性思维方式和低自尊心是心理因素中的重要因素。

3. 早期生活经历早期生活经历在抑郁症的形成中起到重要的作用。

研究发现，儿童时期的虐待和忽视等不良经历会增加患抑郁症的风险。

早期生活经历对于个体的心理和生理发展产生长期影响，增加了患抑郁症的可能性。

4. 炎症反应近年来，炎症反应被认为是导致抑郁症的重要机制之一。

研究发现，患有抑郁症的患者常伴随着机体炎症反应的增加。

炎症介质和免疫细胞等在发病机制中发挥着重要作用。

5. 神经生理学改变抑郁症患者的大脑结构和功能存在一定的异常。

脑影像学研究发现，抑郁症患者的前额叶皮层和海马体等脑区存在异常变化，这些异常变化与抑郁症的症状和严重程度有关。

神经调控系统的紊乱也在抑郁症的发病机制中起到关键作用。

6. 遗传因素遗传因素在抑郁症的发病中发挥着重要作用。

研究表明，家族聚集现象明显，有一定遗传风险。

基因组广泛关联研究已经鉴定出多个与抑郁症相关的基因，这些基因与神经递质的信号传递、神经发育等相关。

综上所述，抑郁症的原因与发病机制是多种因素共同作用的结果。

生物学、心理社会、早期生活经历、炎症反应、神经生理学改变和遗传因素等多个因素共同导致抑郁症的发生。

未来的研究还需进一步深入探索，以推动抑郁症的预防和治疗。

·综述·难治性抑郁症的炎症机制研究进展陈刚，郑直，袁勇贵摘要：　临床治疗表明经典的单胺类抗抑郁药对难治性抑郁症（ＴＲＤ）基本无效，这与ＴＲＤ的定义不明确以及发病机制不清楚有关。

目前的研究表明炎症与ＴＲＤ的发病密切相关，炎症可以从中枢５ 羟色胺（５ ＨＴ）系统、下丘脑 垂体 肾上腺（ＨＰＡ）轴、氧化应激、谷氨酸能系统、神经营养因子（ＢＤＮＦ）等多个途径导致ＴＲＤ的发生。

本文综述了ＴＲＤ炎症相关发病机制的研究进展。

关键词：　难治性抑郁症；　炎症；　机制中图分类号：　Ｒ７４９ ４ 文献标识码：　Ａ 文章编号：　１００５ ３２２０（２０２３）０３ ０２４２ ０４Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｒｅａｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ＣＨＥＮＧａｎｇ，ＺＨＥＮＺｈｉ，ＹＵＡＮＹｏｎｇ ｇｕｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓａｎｄＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，ＺｈｏｎｇＤａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃａｌ，ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：ＣｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｈｏｗｓｔｈａｔｃｌａｓｓｉｃｍｏｎｏａｍｉｎｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓａｒｅｂａｓｉｃａｌｌｙｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｇａｉｎｓｔＴｒｅａｔｍｅｎｔ ＲｅｓｉｓｔａｎｔＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＴＲＤ），ｗｈｉｃｈｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｕｎｃｌｅａｒｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＴＲＤａｎｄｕｎｃｌｅａｒｐａｔｈｏｇｅｎ ｅｓｉｓ．ＣｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓｔｈａｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＴＲＤ．ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｃａｎｌｅａｄｔｏＴＲＤｔｈｒｏｕｇｈｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｗａｙｓ，ｓｕｃｈａｓｃｅｎｔｒａｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５ ＨＴ）ｓｙｓｔｅｍ，ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｒｅｎａｌ（ＨＰＡ）ａｘｉｓ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍａｎｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅ ｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＴＲＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ；　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ作者单位：２１０００９　东南大学附属中大医院心身医学科（陈刚，袁勇贵）；淮安市第三人民医院（陈刚，郑直）通信作者：袁勇贵，Ｅ Ｍａｉｌ：ｙｙｇｙｌｈ２０００＠ｓｉｎａ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５ ３２２０．２０２３．０３．０１９ 抑郁症（ｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＭＤＤ）是一种致残性疾病，常反复发作，发作间歇期恢复不完全，会造成持续的心理和社会功能损害。

星形胶质细胞功能障碍与抑郁症研究进展
乔永星;代威;吴海霞;韩烁宇;张黎明
【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》
【年(卷),期】2024(38)2
【摘要】目前关于抑郁症的研究大多围绕神经元进行调控,而星形胶质细胞对抑郁症调控的非神经元机制尚未深入研究。

星形胶质细胞是中枢神经系统数量最多、分布最广泛的胶质细胞,其结构和形态复杂,与神经突触、血管和其他神经胶质细胞相互调节,在多种神经精神系统疾病的发病和治疗中发挥重要作用。

有研究显示,星形胶质细胞可能通过调节单胺递质水平、谷氨酸循环、突触可塑性、能量代谢和神经炎症等参与抑郁症的发生。

本文就此进行综述,以期为抑郁症胶质细胞病理机制的发现和基于星形胶质细胞调控的新一代药物研发提供新思路。

【总页数】7页(P137-143)
【作者】乔永星;代威;吴海霞;韩烁宇;张黎明
【作者单位】河北科技大学化学与制药工程学院;军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所;广州中医药大学第一临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R749.7
【相关文献】
1.抑郁症星形胶质细胞功能障碍研究进展
2.星形胶质细胞与抑郁症相关研究进展
3.脑内星形胶质细胞-神经元相互作用参与抑郁症发病研究进展
4.大麻素受体1通过调控星形胶质细胞参与抑郁症发病机制的研究进展
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抑郁症发病机理的研究许恩定（河南城建学院）摘要：抑郁症是一种慢性衰退性、易复发的心境障碍。

以心境低落、兴趣丧失、无愉快感、精力减退或疲乏感为核心症候组,精神运动性迟滞或激越、自我评价过低、自责、自觉思考能力下降、睡眠障碍等为主要症状。

近年来在经过科学家的努力研究下，对于认识抑郁症的发病机理有突破性的进展。

比如说“抑郁症的细胞因子假说”认为细胞因子作为神经调质，可能在抑郁症的病因和病理过程中具有重要作用，抑郁症患者存在前额叶皮质、下丘脑、海马和杏仁核等相关脑区的功能紊乱现象。

此外还发现抑郁症患者脑电信号(EEG)在节律波形幅度和功率谱等参数中存在着不同于健康人的特征，患者异常归因方式的研究等。

关键词：抑郁症细胞因子下丘脑-垂体-肾上腺轴海马体神经递质前言：由于抑郁症是一种持久的心境低落状态, 常伴有焦虑、躯体不适和睡眠障碍等症状。

从目前情况来看, 抑郁症已成为世界第四大疾患, 而到2020 年时可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

目前中国的的抑郁症患者已超过2600 万, 而且由于抑郁症的病症常常被躯体的病痛所掩盖, 90% 左右抑郁症患者并没有意识到自己可能患有抑郁症并及时就医。

所以我认为对抑郁症应该深入认识，不要盲目和迷茫，应采取科学的态度认真研究，那么究竟什么导致抑郁症的发生？下面我将从三个大方面认真分析抑郁症是如何产生的：一、在神经解剖学、激素及其受体、神经可塑性等方面对抑郁症发生机制的研究1、前额叶皮质前额叶皮质是情绪调控的高级中枢，也是认知、感觉和运动等多级协调体系的重要中枢．ＰＦＣ功能的行使主要通过背外侧部，腹内侧部和眶部来执行和发挥不同的作用．研究报道ＰＦＣ的机能具有不对称性．左侧损伤者易诱发抑郁症状并引起抑郁症［４］，而右侧损伤者则易出现躁狂症状．临床上，抑郁症患者存在谷氨酸系统代谢异常的表现，而ＰＦＣ是此类代谢紊乱涉及最多的脑区之一，患者的脑血流量减少和代谢率下降，特别是左前额叶皮质显著．有研究表明，强迫游泳应激后眶额叶皮质Ｆｏｓ蛋白高表达，进一步证实该区参与了应激性抑郁的发生．Ｏｈｉｒａ等以１０名２２～２７岁的健康日本女性个体的实验，结果显示在护理任务中出现左杏仁核和右侧前颞极的活化，而在抑制性任务中表现了左外侧前额叶皮质的活化，包括近中前额叶皮质和中眶额叶皮质这可能是ＰＦＣ在抑郁情绪调节中的重要体现．2、丘脑和下丘脑丘脑是感觉输入大脑的关键结构．它可将视觉信息由两条通路输入：一条是视信息由后丘脑的外侧膝状体送至视皮质，然后再传至杏仁核、前额叶皮质腹侧或脑岛，另一条通路是丘脑直接将视觉信息传递给杏仁核、前额叶皮质腹侧或脑岛．已有研究显示，至少丘脑核团中的背中核是信息沟通和传递的关键．人类的丘脑损伤表现出对视觉威胁的迟钝反应，也能导致情绪的紊乱，提示与抑郁症发生相关．下丘脑是控制多种重要机能和内脏活动，为植物神经的较高级中枢，对维持内分泌与情绪行为之间平衡起重要作用．下丘脑核团释放神经激素，通过垂体调节全身大多数内分泌腺的活动．其中下丘脑－垂体－肾上腺ＨＰＡ）轴、下丘脑－垂体－甲状腺轴和下丘脑－垂体－性腺轴是参与情绪调节的重要通路，而且相互影响3、海马海马在情绪行为、学习记忆中发挥重要的调节控制作用．海马与ＨＰＡ轴的功能异常可能在抑郁症的病因、病理学机制中起关键作用，海马的破坏与ＨＰＡ轴功能亢进互为因果．海马可抑制ＨＰＡ轴的活性，并参与应激反应的抑制调节，由于海马受损而使ＨＰＡ轴对多种应激源的敏感性增加，导致ＨＰＡ轴功能亢进，分泌更多糖皮质激素；而较高水平的糖皮质激素又可选择性地损伤海马使ＨＰＡ轴功能更加亢进．严重抑郁症的神经元凋亡假说认为机体长期较高水平的糖皮质激素会导致海马神经元受损．对嗅觉丧失鼠类的抑郁模型研究发现，嗅觉丧失后会常伴随有行为的紊乱和对恐惧认知的减退，部分原因可能是海马齿状回神经元发育受到阻滞，影响了海马的神经化学成分、形态结构及功能．实验证实，外伤性脑损伤中海马局部改变是认知功能变化的主要原因．研究表明，慢性不可预见性应激会导致抑郁样行为发生，海马脑源性神经营养因子表达降低，一氧化氮合酶表达升高；向海马注射一氧化氮合酶抑制剂，能改变应激引起抑郁症发生所导致的行为变化，包括体重下降的减少、旷场实验中活动能力的降低及游泳不动时间增加等表现．由此说明海马的诱生型一氧化氮合酶抑制物能阻止长期不可预测性应激对抑郁症的加重，表明了海马是参与抑郁症的重要结构．4、杏仁核杏仁核损伤实验证实杏仁核主要是参与情绪反应而不是焦虑症的生理及行为成因的关键结构，单纯杏仁核的损伤并不能减轻恐惧程度．右杏仁核比左杏仁核对恐惧更容易习惯化，左杏仁核比右杏仁核更容易被恐惧激活，能对刺激进行持续的分析和评价．实验表明左右杏仁核存在功能上的分离，但是未发现杏仁核的性别显著差异或功能单侧化．研究显示，虽然杏仁核并非只对负性应激做出反应，但是杏仁核在抑郁等负性情绪中比积极情绪的表现更加活跃，在负性应激中表现出更大的反应．抑郁症患者杏仁核有增大的现象，左侧表现突出，并且抑郁严重程度与其形态变化呈正相关．研究揭示抑郁症患者杏仁核血流量和糖代谢增加，也与抑郁症复发相关．这是否意味着杏仁核是抑郁情绪发生的关键结构还有待进一步研究5、抑郁症发生的神经内分泌机制ＨＰＡ轴失调是抑郁症的主要标志，主要表现为ＨＰＡ轴功能的亢进，包括中枢促肾上腺皮质激素释放激素分泌增多，外周血促肾上腺皮质激素和糖皮质激素含量升高等．研究表明在抑郁症发生中，多种神经递质或激素通过下丘脑－垂体－外周内分泌腺系统（ＨＰＡ轴，ＨＰＴ轴和ＨＰＧ轴）的功能，影响下游器官功能．应激及其抑郁发生中，ＨＰＡ的活动增强抑制ＨＰＴ轴和ＨＰＧ活动．研究发现某些抑郁症患者ＨＰＡ轴功能亢进可能会导致ＨＰＴ轴功能失调，甲亢患者抑郁症的复发率要高于非甲亢患者．ＨＰＡ轴失调与海马谷氨酸及ＮＭＤＡ受体、糖皮质激素受体有关．这些都表明抑郁症与ＨＰＡ轴的紧密关系，同时也揭示机体器官功能发挥之间的相互作用和影响．二、关于对抑郁症患者大脑多神经递质的研究分析1、单胺类假说是抑郁症的主要假说之一,是被公认的,即大脑单胺类神经递质升高或降低。