㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目(81360114,81660130)通信作者:高霞,E m a i l :ga o x i a l z @163.c o m 血管生成素样蛋白4在肾病综合征中的研究进展刘华杰1,高 霞2(1.甘肃中医药大学研究生院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院儿科,甘肃兰州730000) 摘 要:血管生成素样蛋白4(A N G P T L 4)是血管生成素样蛋白家族的重要成员之一,其与脂质代谢㊁糖代谢㊁血管生发及肿瘤的发生密切相关㊂A N G P T L 4在肾脏疾病的发生与发展中有重要作用㊂本文就A N G P T L 4的来源及其生物学功能进行了总结,重点介绍了A N G P T L 4在肾病综合征蛋白尿与高甘油三酯血症中的关联机制,以及基于A N G P T L 4的肾病治疗等方面的进展㊂关键词:血管生成素样蛋白4;肾病综合征;关联机制;治疗中图分类号:R 692 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)12-1087-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.12.019 血管生成素样蛋白4(a n g i o po i e t i nl i k e p r o t e i n 4,A N G P T L 4)又称禁食诱导脂肪因子[1](f a s t i n gi n d u c e d a d i po s e f a c t o r ,F I A F )㊁过氧化物酶体增殖物激活受体[2](p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r -a c t i v a t e d r e c e p t o r s ,P P A R )等,是血管生成素样蛋白家族中主要成员之一㊂2000年由3个独立的研究团队先后发现并进行报道,并在2002年被国际人类基因组组织命名为血管生成素样蛋白4㊂K a d d a t z 等[3]研究显示,生理状态下的A N G P T L 4在脂肪细胞㊁肝细胞㊁心肌细胞㊁内皮细胞㊁巨噬细胞等多种细胞中呈高表达,在垂体㊁下丘脑㊁肺及肾脏等则微量表达㊂研究表明,A N G P T L 4在脂质代谢㊁糖代谢㊁血管生发㊁肿瘤的发生[4-7]等方面发挥重要作用㊂此外,2011年,C l e m e n t 等[8]证实了肾小球足细胞可分泌A N G P T L 4,且A N G P T L 4参与肾小球的足细胞损伤,并与肾病综合征(n e p h r o t i c s y n d r o m e ,N S )蛋白尿的发生有密切关系㊂鉴于A N G P T L 4与N S 之间的关联性,本文以此为主题综述其研究进展㊂1 A N G P T L 4的来源及生物学功能1.1 A N G P T L 4的来源及其调控因素 A N G P T L 4是相对分子质量约为45000~65000的一种分泌性糖蛋白㊂在人类其基因位于19号染色体长臂,包含7个外显子和6个内含子,可编码406个氨基酸㊂与家族中的其他成员类似,A N G P T L 4包含两大功能结构域,分别为氨基末端的螺旋结构域(N -端)和羧基末端的纤维蛋白原同源结构域(C -端),这两个结构域结合并不紧密,常被前蛋白转化酶水解为c A N G P T L 4和n A N G P T L 4,其中c A N G P T L 4通过与整合素β1㊁β5结合发挥作用[9-10],而n A N G P T L 4具有抑制脂蛋白脂肪酶(l i p o p r o t e i n l i pa s e ,L P L )的作用[4]㊂A N G P T L 4有3个能被唾液酸化的潜在N -糖基化位点[2]㊂在生理状态下,A N G P T L 4在脂肪细胞㊁肝细胞㊁心肌细胞㊁内皮细胞㊁巨噬细胞等多种细胞中广泛表达,而在下丘脑㊁垂体㊁肾脏等组织则是微量表达[3]㊂A N G P T L 4在各种组织包括脂肪组织和肝脏的表达受脂质感应过氧化物酶体增殖物激活受体(P P A R )α㊁β和γ的控制,并且被游离脂肪酸(f r e e f a t t y ac id ,F F A )刺激㊂因此,通过膳食调控增加血浆F F A 水平,包括长期禁食㊁极低热量饮食和高脂肪㊁高能量的饮食,可以提高循环A N G P T L 4水平[2,11]㊂研究显示,炎症状态亦可增加循环A N G P T L 4水平[3];糖皮质激素能够抑制A N G P T L 4m R N A 表达和蛋白质分泌,而胰岛素与其作用相反[12];缺氧亦可诱导A N G P T L 4的表达[13]㊂1.2 A N G P T L 4的生物学功能 白色和棕色脂肪组织及肝脏均能分泌较多的A N G P T L 4㊂A N G P T L 4的表达可以受长期禁食㊁极低热量饮食㊁高脂肪㊁高能量饮食的调控,A N G P T L 4与能量代谢有关㊂D i jk 等[4]研究发现,循环A N G P T L 4升高,L P L 活性降低,从而抑制甘油三酯(t r i g l y c e r i d e ,T G )的水解,导致高甘油三酯血症㊂H a t a 等[14]研究表明,A N G P T L 4可以与内皮细胞表面的糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1(G P I H B P 1)与L P L 的复合体结合并使其失活;该研究还发现,无论L P L 是否与G P I H B P 1结合,单独的A N G P T L 4的N -端结构域是比较完整的,且A N G P T L 4能够更有效地抑制L P L ㊂A N G P T L 4的C -端结构域能够刺激脂肪组织中脂肪的分解并促进能量消耗,而当脂㊃7801㊃‘临床荟萃“ 2018年12月5日第33卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.肪组织中不存在A N G P T L4时能够增强机体对血浆T G清除和组织对脂质摄取[5,15]㊂除了在脂质代谢中发挥重要作用,A N G P T L4对糖代谢亦有影响㊂动物实验表明,循环A N G P T L4水平升高可以抑制肝糖原的水解,使血糖水平降低,并改善糖耐量[16]㊂在一项研究中,K i m等[17]认为A N G P T L4可能在调节胰岛素分泌和胰岛形态发生中起关键作用,既可能增加肝脏的胰岛素敏感性,亦可能提高外周组织的葡萄糖利用率㊂此外,近年来的多项研究表明, A N G P T L4在肿瘤侵袭[7]㊁肠道微生态调节[18]㊁骨折的愈合[19]㊁肌腱细胞增殖[20]以及黏附和迁移等方面也发挥重要作用㊂2A N G P T L4与肾病综合征2.1A N G P T L4与足细胞损伤足细胞分泌的A N G P T L4不能进入血液循环,且此种形式的A N G P T L4与存在于循环中的A N G P T L4并非同一种形式[21]㊂脂肪组织㊁心脏㊁骨骼肌分泌的A N G P T L4为a P2-A N G P T L4,该形式的A N G P T L4等于或低于等电点㊁带负电荷㊁正常唾液酸化,且大部分存在于循环中;而足细胞特异性分泌的A N G P T L4是一种高等电点㊁带正电荷㊁低唾液酸化的N P H S2-A N G P T L4㊂该研究亦显示,在不同病理类型的N S大鼠中,微小病变(m i n i m a lc h a n g e d i s e a s e,M C D)大鼠足细胞A N G P T L4表达水平较其他病理类型大鼠明显增高,据此可推测,此种形式的A N G P T L4可能是导致M C D的"元凶"㊂C l e m e n t等[8]克隆出足细胞特异性转基因过表达N P H S2-A N G P T L4和脂肪组织特异性转基因表达a P2-A N G P T L4的两种大鼠,研究发现:足细胞特异性转基因表达的N P H S2-A N G P T L4可透过肾小球毛细血管袢使大鼠蛋白尿增加约500倍,且为肾病范围的选择性蛋白尿,并从电子显微镜下可观察到肾小球基底膜(g l o m e r u l a rb a s e m e n t m e m b r a n e, GB M)电荷减少和足细胞足突融合,而脂肪组织特异性转基因表达a P2-A N G P T L4则仅导致循环A N G P T L4水平增高,并没有蛋白尿㊂事实上,在此前已有研究显示,带正电荷的N P H S2-A N G P T L4可能与肾小球基底膜上带负电荷的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合而使其电荷屏障发生改变[22]㊂由此不难推测,足细胞特异性分泌的低唾液酸化N P H S2-A N G P T L4使肾小球基底膜的电荷屏障受损是参与MC D蛋白尿发生的重要分子机制㊂2.2 A N G P T L4与N S蛋白尿和高脂血症的发生蛋白尿与高脂血症是N S的两个重要特征,其中高脂血症包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症㊂过去的研究一直将高胆固醇血症归因于蛋白尿和低白蛋白血症引起的肝脏脂蛋白合成增加㊂然而,蛋白尿与肝脏脂蛋白合成增加之间的确切分子机制仍未有明确阐述㊂而且,相对于高胆固醇血症,有关高甘油三酯血症的研究亦报道较少㊂由于L P L能水解T G释放F F A,因此可以认为血浆T G的水平主要取决于内皮细胞结合L P L的活性,而循环A N G P T L4能使L P L活性降低㊂基于T G代谢的理论基础,C h u g h 等[23]把一种合成的突变A N G P T L4静脉注入肾病大鼠体内,结果显示肾病大鼠的蛋白尿减轻,且血浆T G没有明显升高㊂循环A N G P T L4与N S的蛋白尿和高甘油三酯血症之间存在直接的分子联系[24]㊂此项研究指出,N S大鼠在出现严重的蛋白尿之后,循环A N G P T L4水平增高,而A N G P T L4-/-肾病大鼠血T G并未升高;进一步分析发现,循环A N G P T L4介导N S中蛋白尿和高甘油三酯血症的原因在于N S中存在两个负反馈环㊂其一是系统反馈环,当机体出现肾病范围蛋白尿时,血浆白蛋白降低,F F A/白蛋白比例升高引起组织分泌的A N G P T L4增多,而循环A N G P T L4与肾小球内皮a vβ5整合,降低蛋白尿;其二是局部反馈环,该循环只发生在脂肪组织㊁心脏㊁骨骼肌等这些既能分泌A N G P T L4又能分泌L P L的组织与器官,机制是血浆中F F A/白蛋白比例升高促进这些组织与器官对L P L摄取,同时诱导A N G P T L4合成与分泌增多,从而使L P L的活性降低,减少T G分解为F F A,进而使循环T G水平增高,F F A含量减少㊂由此可知,高甘油三酯血症是由局部反馈环导致的,而局部反馈环使F F A含量减少,会使循环A N G P T L4的升高程度受限,因此通过提高循环A N G P T L4水平以减轻蛋白尿的能力有限㊂3基于A N G P T L4的肾病治疗3.1重组突变的A N G P T L4治疗剂基于以往的基础研究,有研究者尝试开发重组型A N G P T L4作为肾病蛋白尿的生物治疗剂㊂目前,已有研究显示, A N G P T L4的L P L抑制位点位于N-端部分,而具有抗蛋白尿作用的位点尚在研究中[25];在遗传学领域, Y i n等[26]研究表明,对于具有基因突变E40K的人, A N G P T L4由于L P L的抑制,血T G水平较低㊂C h u g h等[23]证实,A N G P T L4在氨基酸40处或氨基酸161和164之间产生突变会降低L P L的抑制能力,并延长完整蛋白质在循环中的半衰期,接着其开发了几种形式的突变A N G P T L4,进而将突变A N G P T L4静脉注射到肾病大鼠体内,发现大鼠的蛋白尿显著降低而T G水平未受影响㊂这些重组型㊃8801㊃‘临床荟萃“2018年12月5日第33卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r5,2018,V o l33,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.A N G P T L4多为天然糖基化单体,相对分子质量为65000~700000,大于最大的血浆蛋白,降低了胃肠道给药后从尿液损失的可能性㊂此外,C h u g h等[23]在糖尿病肾病大鼠中也观察到类似的现象,即在静脉注射突变A N G P T L4后,大鼠蛋白尿减少近50%㊂另外,A b i d等[27]的研究指出,A N G P T L4的E40K 和T266M突变能够降低空腹T G的水平,并且可预测2型糖尿病人群的心血管疾病风险㊂3.2基于唾液酸化的治疗剂唾液酸是人体利用葡萄糖合成的一种碳水化合物㊂在M C D大鼠模型中足细胞能分泌N P H S2-A N G P T L4形式A N G P T L4,而这种形式的A N G P T L4似乎与肾小球疾病发展过程中细胞的供需失衡有关;同时, N P H S2-A N G P T L4形式的A N G P T L4缺乏唾液酸残基,并在给予N-乙酰基d-甘露糖胺(M a n N A c)(一种生物可用的口服唾液酸前体)补充唾液酸后,唾液酸化得以改善,且M C D大鼠模型中的蛋白尿得到一定程度的改善[8,21]㊂M a n N A c可以降低M C D大鼠蛋白尿,并且在用糖皮质激素第一次治疗M C D大鼠后,用M a n N A c作为维持药物可以降低M C D复发的频率[28]㊂C h u g h等[27]证实,M a n N A c对治疗糖尿病肾病有部分疗效㊂由此可见,M a n N A c对于M C D 患者是一种很有前景的治疗剂㊂然而,在膜性肾病(m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y,MN)中,足细胞A N G P T L4的轻度上调与膜淀粉样形式的产生无关,因此在这种情况下唾液酸或其前体的效能不明显;而钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司能够促进MN 足细胞的修复,使足细胞分泌A N G P T L4减少,并伴有蛋白尿的降低[29-30]㊂不过,M a n N A c在人类中的功效目前尚未有报道,可能由于人类和啮齿类动物中足细胞的唾液酸合成途径不同,而人类唾液酸的合成途径复杂㊂基于分子途径的基础研究,或许不久的将来研究者能开发出对减轻人类肾病蛋白尿有效的糖衍生物㊂综上所述,作为血管生成素家族的重要成员之一,A N G P T L4在体内多种组织中广泛表达,在脂质代谢㊁糖代谢及肿瘤发生中具有重要作用㊂近年来,多项研究发现,A N G P T L4参与一些肾脏疾病的发生发展,并与N S蛋白尿和高甘油三酯血症之间存在重要联系㊂而且,通过对A N G P T L4的深入研究,研究者揭示了N S蛋白尿㊁高甘油三酯血症及低白蛋白血症之间的关联机制㊂突变的A N G P T L4治疗剂能够降低循环T G水平,而唾液酸化治疗剂能够减少N S蛋白尿的程度,随着A N G P T L4的肾病治疗手段的不断发展,或许不久的将来将两者结合可达到最佳的治疗剂效果㊂因此,A N G P T L4在N S中的作用机制仍需进一步研究,以补充和完善其发病机制,从而为N S乃至其他肾脏疾病的临床诊疗提供新思路㊂参考文献:[1] K e r s t e nS,M a n d a r dS,T a nN S,e t a l.C h a r a c t e r i z a t i o n o f t h ef a s t i n g-i n d u c e d a d i p o s e f a c t o r F I A F,a n o v e l p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e dr e c e p t o rt a r g e t g e n e[J].JB i o lC h e m, 2000,275(37):28488-28493.[2] K a d d a t zK,A d h i k a r y T,F i n k e r n a g e l F,e t a l.T r a n s c r i p t i o n a lp r o f i l i n g i d e n t i f i e s f u n c t i o n a l i n t e r a c t i o n s o fT G Fβa n dP P A Rβ/δs i g n a l i n g:s y n e r g i s t i c i n d u c t i o n o fA N G P T L4t r a n s c r i p t i o n[J].JB i o l C h e m,2010,285(38):29469-29479.[3] T j e 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All Rights Reserved.2017,38(1):120-128.[14] C h iX ,S h e t t y S K ,S h o w s HW ,e ta l .A n g i o p o i e t i n -l i k e4m o d i f i e st h ei n t e r a c t i o n s b e t w e e nl i p o p r o t e i nl i pa s ea n di t s e n d o t h e l i a l c e l l t r a n s po r t e rG P I H B P 1[J ].JB i o l C h e m ,2015,290(19):11865-11877.[15] M c qu e e nA E ,K a n a m a l u r uD ,Y a nK ,e t a l .T h eC -t e r m i n a l f i b r i n o g e n -l i k e d o m a i n o f a n g i o p o i e t i n -l i k e 4s t i m u l a t e s a d i p o s e t i s s u e l i p o l y s i sa n d p r o m o t e se n e r g y e x p e n d i t u r e [J ].JB i o l C h e m ,2017,292(39):16122-16134.[16] X uA ,L a m M C ,C h a nKW ,e t a l .A n g i o p o i e t i n -l i k e p r o t e i n 4d e c r e a s e sb l o o d g l u c o s ea n di m pr o v e s g l u c o s et o l e r a n c eb u t i n d u c e s h y p e r l i p i d e m i a a n dh e p a t i c s t e a t o s i s i n m i c e [J ].P r o c N a t lA c a dS c iU S A ,2005,102(17):6086-6091.[17] K i m H K ,K w o nO ,P a r kK H ,e t a l .A n g i o p o i e t i n -l i k e p e p t i d e 4r e g u l a t e s i n s u l i n s e c r e t i o n a n d i s l e tm o r p h o l o g y [J ].B i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n ,2017,485(1):113-118.[18] A w f J ,D i jk W ,B o e k h o r s t J ,e t a l .A N G P T L 4p r o m o t e sb i l e a c i da b s o r p t i o nd u r i n g t a u r o c h o l i ca c i ds u p p l e m e n t a t i o nv i aa m e c h a n i s m d e pe n d e n t o n t h e g u t m i c r o b i o t a [J ].B i o c h i m B i o p h y sA c t a M o lC e l lB i o lL i pi d s ,2017,1862(10P t A ):1056-1067.[19] B e c k -B r o i c h s i t t e rB E ,W e r kA N ,S m e e t sR ,e t a l .T a r g e t i n g g e n ee x p r e s s i o nd u r i n g t h ee a r l y b o n eh e a l i n gp e r i o di nt h e m a n d i b l e :a b a s e f o r b o n e t i s s u e e n g i n e e r i n g [J ].J C r a n i o m a x i l l o f a c S u r g,2015,43(8):1452-1460.[20] J a m i l S ,M o u s a v i z a d e h R ,R o s h a n -M o n i r i M ,e t a l .A n g i o p o i e t i n -l i k e 4e n h a n c e s t h e p r o l i f e r a t i o n a n dm i g r a t i o no f t e n d o n f i b r o b l a s t s [J ].M e dS c iS p o r t sE x e r c ,2017,49(9):1769-1777.[21] C h u g hS S ,C l e m e n tL C ,M a c éC .N e wi n s i gh t s i n t oh u m a n m i n i m a l c h a n ge d i s e a s e :l e s s o n sf r o ma n i m a lm o d e l s [J ].A mJ K i d n e y D i s ,2012,59(2):284-292.[22] C a z e sA ,G a l a u p A ,C h o m e lC ,e ta l .E x t r a c e l l u l a r m a t r i x -b o u n da n g i o p o i e t i n -l i k e4i n h i b i t se n d o t h e l i a lc e l lad he s i o n ,m i g r a t i o n ,a n ds p r o u t i n g a n da l t e r sa c t i nc yt o s k e l e t o n [J ].C i r cR e s ,2006,99(11):1207-1215.[23] C h u g hS S ,M a c éC ,C l e m e n tL C ,e ta l .A n g i o p o i e t i n -l i k e4b a s e dt h e r a p e u t i c sf o r p r o t e i n u r i a a n d k i d n e y di s e a s e [J ].F r o n t P h a r m a c o l ,2014,5:00023.[24] C l e m e n t L C ,M a c éC ,A v i l a c a s a d o C ,e t a l .C i r c u l a t i n ga n g i o p o i e t i n -l i k e 4l i n k s p r o t e i n u r i aw i t hh y p e r t r i g l y c e r i d e m i a i nn e p h r o t i c s yn d r o m e [J ].N a tM e d ,2014,20(1):37-46.[25] R o m e o S ,P e n n a c c h i o L ,F u Y ,e t a l .P o p u l a t i o n -b a s e d r e s e q u e nc i n g of A N G P T L 4u n c o v e r s v a r i a t i o n st h a tr e d u c e t r ig l y c e r i d e s a n d i n c r e a s eH D L [J ].N a tG e n e t ,2007,39(4):513-516.[26] Y i n W ,R o m e o S ,C h a n g S,e t a l .G e n e t i c v a r i a t i o n i n A N G P T L 4p r o v i d e s i n s i g h t s i n t o p r o t e i n p r o c e s s i n g an d f u n c t i o n [J ].JB i o l C h e m ,2009,284(19):13213-13222.[27] A b i dK ,T r i m e c h eT ,M i l i D ,e t a l .A N G P T L 4v a r i a n t s E 40Ka n dT 266Ma r e a s s o c i a t e dw i t h l o w e r f a s t i n g t r i g l y c e r i d e l e v e l s a n d p r e d i c t sc a r d i o v a s c u l a r d i s e a s er i s ki n T y p e 2d i ab e t ic T u n i s i a n p o p u l a t i o n [J ].L i pi d sH e a l t hD i s ,2016,15(1):63.[28] C l ém e n tL ,M a c éC .M a n N A c ,an e wt h e r a p e u t i ca ge n tt o r e d u c e A n g pt l 4-i n d u c e d p r o t e i n u r i ai n M C D [J ].M e d S c i (P a r i s ),2016,32(6):606-611.[29] P e n g L ,Ma J ,C u i R ,e t a l .T h e c a l c i n e u r i n i n h ib i t o r t ac r o l i m u sr ed u ce s p r o t e i n u r i ai n m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y a c c o m p a n i e db y ad e c r e a s ei n a n g i o p o i e t i n -l i k e -4[J ].P L o S O n e ,2014,9(8):e 106164.[30] 王玉慧,关欣,郑红光,等.I gM 肾病的临床病理与治疗观察[J ].临床荟萃,2017,32(7):571-574.收稿日期:2018-09-25 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏武峪峰(上接第1086页)[7] K i mS M ,W o o d h a l lM R ,K i mJ S ,e t a l .A n t i b o d i e s t o MO Gi na d u l t sw i t h i n f l a mm a t o r y d e m y e l i n a t i n g di s e a s eo f t h eC N S [J ].N e u r o lN e u r o i m N e u r o i n ,2015,2(6):e 163.[8] B o u z a rM ,D a o u d iS ,H a t t a bS ,e ta l .N e u r o m y e l i t i so pt i c a s p e c t r u md i s o r d e r sw i t ha n t i b o d i e st o m y e l i no l i g o d e n d r o c yt e g l y c o p r o t e i n o r a q u a p o r i n -4:c l i n i c a l a n d p a r a c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s i n A l g e r i a n p a t i e n t s [J ].J N e u r o lS c i ,2017,381:240-244.[9] O g a w aR ,N a k a s h i m a I ,T a k a h a s h iT ,e t a l .MO Ga n t i b o d y -p o s i t i v e ,b e n i g n ,u n i l a t e r a l ,c e r e b r a l c o r t i c a l e n c e p h a l i t i sw i t h e p i l e p s y[J ].N e u r o l N e u r o i m N e u r o i n ,2017,4(2):e 322-e 331.[10] Z h o u L ,Z h a n gB a o J ,L i H ,e t a l .C e r e b r a l c o r t i c a l e n c e p h a l i t i sf o l l o w e d b y r e c u r r e n t C N S d e m y e l i n a t i o ni n a p a t i e n tw i t hc o n c o m i t a n ta n t i -MO Ga n da n t i -NMD Ar e c e p t o r a n t i b o d i e s [J ].M u l t S c l e rR e l a tD i s o r d ,2017,18:90-92.[11] C h e n K A ,B r i l o t F ,D a l e R C ,e t a l .H a s h i m o t o 'se n c e p h a l o p a t h y a n da n t i -MO Ga n t i b o d y e n c e p h a l i t i s :50y e a r s a f t e rL o r d B r a i n 'sd e s c r i pt i o n [J ].E u rJ P a e d i a t r N e u r o l ,2017,21(6):898-901.[12] G r a h a m B R ,S h i f f N ,N o u r M ,e t a l .H a s h i m o t oe n c e p h a l o p a t h y p r e s e n t i n g w i t h s t r o k e -l i k e e p i s o d e s i n a n a d o l e s c e n tf e m a l e :ac a s er e po r ta n dl i t e r a t u r er e v i e w [J ].P e d i a t rN e u r o l ,2016,59:62-70.[13] M a r i o t t o S ,M o n a c o S ,P e s c h l P ,e t a l .MO G a n t i b o d ys e r o p o s i t i v i t y i n a p a t i e n t w i t h e n c e p h a l i t i s :b e yo n d t h e c l a s s i c a l s yn d r o m e [J ].B M CN e u r o l ,2017,17(1):190-195.[14] F u ji m o r i J ,T a k a iY ,N a k a s h i m aI ,e ta l .B i l a t e r a lf r o n t a l c o r t e xe n c e p h a l i t i s a n d p a r a p a r e s i s i n a p a t i e n tw i t h a n t i -MO G a n t i b o d i e s [J ].JN e u r o lN e u r o s u r ,2017,88(6):534-536.[15] J a r i u sS ,R u p r e c h tK ,K l e i t e r I ,e t a l .MO G -I gG i nNMOa n d r e l a t e dd i s o r d e r s :am u l t i c e n t e r s t u d y of 50p a t i e n t s .P a r t 2:E p i d e m i o l og y ,c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n ,r a d i o l o gi c a l a n d l a b o r a t o r y f e a t u r e s ,t r e a t m e n t r e s p o n s e s ,a n d l o n g -t e r m o u t c o m e [J ].JN e u r o i n f l a mm ,2016,13(1):280-325.收稿日期:2018-09-04 编辑:武峪峰㊃0901㊃‘临床荟萃“ 2018年12月5日第33卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .12Copyright ©博看网. 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