核因子-κB对慢性炎性骨病作用的研究进展

生　箍　鲞筮　ｉ玎Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｆｉ０ｎ），Ｍａｙ１．２０１２．Ｖｏ１．６．Ｎ０．９　Ｍａｃｋｍａｎ　Ｎ，Ｔａｕｂｍａｎ　Ｍ．Ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ　ｆｕｔｕｒｅ．Ａｒｔｅ—　ｆｉｏｓｅｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｃ　Ｂｉｏ１．２０ｏ９。２９：１９８６－１９８８．　Ｃｅｎｓａｒｅｋ　Ｐ，Ｂｏｂｂｅ　Ａ，Ｇｒａｎｄｏｃｈ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ　ｓｐｌｉｃｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ（ａｓＨＴＦ）ｉｓ　ｎｏｔ　ｐｒｏｅｏａｇｕｌａｎｔ．Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈａｅｒｏｏｓｔ，２００７，９７：　１１－１４．　Ｔｉｌｌｅｙ　Ｒ．Ｍａｃｋｍａｎ　Ｎ．Ｔｉｓｓａｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｓｅ．　ｍｉｎ　Ｔｈｔｏｍｂ　Ｈｅｒｏｏｓｔ。２００６，３２：５—１０．　Ｔｓｕｊｉ　Ｒ，Ｔａｔｓｕｍｉ　Ｎ，Ｈｉｎｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ａｓ　ａ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｆｏｒ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｔｅｓｔｓ．Ｔｏｈｏｋｕ　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００１，１９４：１６５－１７４．　Ｎｉｓｈｉｏｋａ　Ｔ，Ｙｏｋｏｔａ　Ｍ，Ｈｉｎｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｅａｒｌ　ｉｎｔｅｒａｃｔ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００２，２６６：１８１—１８４．　［１９］Ｐａｎ　Ｓ，Ｗｈｉｔｅ　ＴＡ，Ｗｉｔｔ　ＴＡ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｐａｔｈ　ｗａｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｐｌａｓｍａ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ａｔｈｅｒｏｓｅｌｅｒｏｆｉｃ　ｐｌａｑｕｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２００９，１０５：７１３－７２０．　［２０］　Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ　Ｅ，Ａｓａｋｕｒａ　Ｈ，Ｓａｉｔｏ　Ｍ。ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｆｏｒｍ　ｏｆ　ｒＦＰＩ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．　２００１，１５４：２０３－２１２．　（收稿日期：２０１１－０４—１２）　（本文编辑：戚红丹）　陈静，丛玉隆．组织因子途径抑制物研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床ＩＫ师杂志：电子版，２０１２，６（９）：２４４１－２４４３　核因子．ＫＢ对炎症性肠病作用的研究进展　冷芳李弼民　炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）是一种慢性非　特异性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Ｃｒｏｈｎ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＤ）和溃　疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ），该病病因和发病机制至今尚　不十分明确，但发病率及患病率在全球呈上升趋势　］，给人们的　健康造成了很大危害。核因子一ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ．ｋａｐｐａＢ，ＮＦ—　ＫＢ）与ＩＢＤ关系非常密切，本文就ＮＦ－ＫＢ对ＩＢＤ作用的研究进　展作一简要概述。　ＩＢＤ具有慢性、反复发作的特点，且发病及患病率持续增　加，但治疗ＩＢＤ的传统药物疗效不尽如人意。ＮＦ—ＫＢ是一种几　乎存在于所有类型细胞的转录因子，通过激活应激反应基因的　表达来应答不同的细胞刺激，在许多过程发挥关键作用，参与调　节炎症反应，细胞黏附，细胞生存、分化、凋亡等过程Ｌ２　Ｊ。研究表　明，右旋葡聚糖硫酸钠（ＤＳＳ）、三硝基苯磺酸（ＴＮＢＳ）等诱发的结　肠炎均需ＮＦ．ＫＢ的作用，因此ＮＦ．ＫＢ已成为研究和开发ＩＢＤ治　疗新药物的靶标。　一、ＮＦ－ＫＢ概述　ＮＦ－ＫＢ是一种能与免疫球蛋白轻链基因的增强子Ｂ序列　（ＧＧＧＡＣＴＹｒｃｃ）特异性结合的核蛋白，因首先发现其参与Ｂ细　胞免疫球蛋白的Ｋ轻链转录调控而命名。ＮＦ—ＫＢ有五种家族成　员，ＲｅｌＡ（Ｐ６５）、ＲｅｌＢ、Ｃ－Ｒｅｌ、ＮＦ－ｖ：Ｂ１（ｐ５０／ｐ１０５）、ＮＦ．ｖ：Ｂ２（ｐ５２／　ｐｌ００）蛋白。Ｐ６５、ＲｅｌＢ、Ｃ．Ｒｅｌ基因含有一个ｃ一末端式激活域　（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ），而具有转录活性，参与基因转录的　正向调节。ＮＦ—ｖ：Ｂ蛋白共用一个大约含３００个氨基酸的氨基末　端，称Ｒｅ１同源区（Ｒｅｌ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ　ｄｏｍａｉｎ，ＲＨＤ），该区域高度保　守，包括ＤＮＡ结合位点、核定位系列（ｎｕｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｅ－　ｑｕｅｎｃｅ，ＮＬＳ）和二聚体区域　Ｊ。在多种类型的细胞中，ＮＦ．ｖ：Ｂ家　族各成员之间可形成同源或异源二聚体，不同的二聚体表现出　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．０９．０３９　作者单位：３３０００６南昌大学第一附属医院消化科　通讯作者：李弼民，Ｅｍａｉｌ：ｌｂｍｊｘ＠１６３．ｃｏｍ　不同的生物学特性，其中由Ｐ５０／Ｐ６５亚基形成的异源二聚体具　有主要的生物活性。在细胞未受刺激的状态下，ＮＬＳ与一类被　称为ＮＦ—ｖ：Ｂ抑制因子（Ｉｖ：Ｂ）的家族抑制蛋白结合，使ＮＦ－ＫＢ二　聚体无法从细胞质向细胞核内转移，从而抑制ＮＦ—ｖ：Ｂ的活化。　ＩＫＢ家族包括ＩＫＢ・０【、Ｉｖ：Ｂ．ｐ、Ｉｖ：Ｂ一￡、Ｂｃｌ－３、ＩＫＢ－　前体蛋白ｐ１０５　和ｐｌＯ０等。其中Ｉｖ：Ｂ—ｄ是Ｉｖ：Ｂ家族的代表，Ｉｖ：Ｂ—Ｂ的特有功能　还很难有定论，Ｉｖ：Ｂ－８的功能被认为和造血系统有关，Ｂｃ１．３是惟　一带有转录激活区域的Ｉｖ：Ｂ家族成员，Ｉｖ：Ｂ－　功能类似于Ｂｃｌ一３，　ｐ１０５和ｐｌ００和其他成员一起维持整个蛋白的抑制状态　。　二、ＮＦ—ｖ：Ｂ激活　当细胞受到各种内源性、外源性的配体以及机械性、化学性　等刺激后，Ｉｖ：Ｂ激酶（ＩＶ：Ｂ　Ｋｉｎａｓｅ，Ｉｖ：Ｋ）的上游激酶如ＮＦ．ＫＢ诱导　激酶（ＮＦ—ｖ：Ｂ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　Ｋｉｎａｓｅ，ＮＩＫ）将被活化，从而激活Ｉｖ：Ｋ，激活　的Ｉｖ：Ｋ磷酸化Ｉｖ：Ｂ—　，ＩＫＢ．仪的磷酸化使Ｎ端的Ｓｅｒ３２或Ｓｅｒ３６残　基被泛蛋白缀合酶识别而发生泛素化，Ｉｖ：Ｂ．　经磷酸化及泛素化　作用后构象发生改变，最终被２６Ｓ蛋白酶识别后降解，使Ｐ５０蛋　白的ＮＬＳ暴露出来，ＮＦ，ＫＢ即被激活，激活后的ＮＦ．ｖ：Ｂ很快从胞　质移位到核内，并结合靶基因的启动子或增强子区域的ＮＦ—ＫＢ　基序，启动靶基因转录和蛋白合成　』。ＮＦ—ｖ：Ｂ可诱导许多因子　转录，如细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子、免疫受体、　促／抑凋亡蛋白、补体、病毒、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ－２等　。。　。　三、ＮＦ—ＫＢ与ＩＢＤ的关系　（一）ＮＦ—ｖ：Ｂ与ＩＢＤ发生的关系　ＩＢＤ发病的详细机制仍不明确，目前认为主要与遗传因素、　感染因素、环境因素、免疫因素、吸烟等因素有关，目前多数研究　认为免疫功能紊乱在ＩＢＤ发病中起关键作用　。自１９９６年　Ｎｅｕｒａｔｈ等　第一次在ＴＮＢＳ诱发的ＩＢＤ动物模型中证实了炎　性肠组织中存在ＮＦ—ｖ：Ｂ的活化以来，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ等　划的研究也证　实ＮＦ．ＫＢ在正常人肠上皮无活性，而在ＵＣ和ＣＤ人肠上皮中高　度活跃，从而表明ＮＦ－ｖ：Ｂ对ＩＢＤ的发生、发展起着重要作用。在　ＩＢＤ患者的结肠黏膜中，炎性细胞因子如ＩＬ一１、肿瘤坏死因子－　川　吲　２０１２年５月第６卷第９期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｍａｙ　２ｏ　．　：　（ＴＮＦ．　）、ＩＬ－６和ＩＬ．８升高，此外，内皮细胞黏附分子如自细胞　黏附分子．１（ＥＬＡＭ．１）和细胞间黏附分子一１（ＩＣＡＭ一１），趋化因子　如单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）的表达也上调　，而ＮＦ－ＫＢ能　从转录水平调控这些因子的表达，并介导这些因子移行、黏附及　与肠上皮细胞（ＩＥＣｓ）的相互作用　。其途径可能为一些细胞　外的信号刺激胞质中尚未活化的ＮＦ－ＫＢ，使之激活并进入胞核，　激活后的ＮＦ．ＫＢ与ＮＦ．ＫＢ位点结合，并导致相对应的基因表达　ｍＲＮＡ，从而促进细胞因子、黏附分子和趋化因子的释放，而释放　的细胞因子、黏附分子和趋化因子反作用于ＮＦ－ＫＢ，使之进一步　活化。已有很多研究表明，在许多类型的细胞中前炎症细胞因　子如ＩＬ．１和ＴＮＦ．　通过ＮＩＫ／ＭＥＫＫ—ＩＫＫ－ＩＫＢ信号通路激活ＮＦ—　ＫＢ。如ＮＦ．ＫＢ诱导激酶（ＮＦ—ＫＢ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｋｉｎａｓｅ，ＮＩＫ）被证明与　肿瘤坏死因子受体相关因子２（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｓｓｏ－　ｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２，ＴＲＡＦ２）相关联，当ＴＲＡＦ２过度表达时ＮＦ—ＫＢ有　效激活，其中ＴＲＡＦ２途径需经ＭＥＫＫＩ、ＩＫＫ、ＩＫＢ间接激活ＮＦ—　ＫＢ，形成一个正反馈调节，不断放大炎症反应　；另外当Ｔｏｌｌ受　体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）与配体结合时，发生多聚体化，可集　聚衔接蛋白ＴＲＩＦ、ＴＩＲＡＰ、ＭＹＤ８８。ＭＹＤ８８与白细胞介素一１受　体相关激酶（ＩＬ．１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，ＩＲＡＫ一１）相互作用，　使ＩＲＡＫ．１被ＩＲＡＫ＿４磷酸化，磷酸化后的ＩＲＡＫ一１从受体复合物　中分离出来，结合肿瘤坏死因子受体相关因子＿６（ＴＲＡＦ６），形成　ＩＲＡＫ一１／ＴＲＡＦ６复合物，并活化转化生长因子１３激活性激酶　（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　Ｂ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　１，ＴＡＫ１）／转化生长　因子Ｂ激活性激酶结合蛋白复合物，转化生长因子Ｂ激活性激　酶结合蛋白可以激活ＩＫＫ从而激活ＮＦ—ＫＢ，也可加重炎症。各　种因子之间相互作用形成复杂的、有自身放大作用的网络，导致　炎症反应的发生，并使黏膜损伤；诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｉＮＯＳ）和环氧合酶－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２，ＣＯＸ一　２）为两种促炎症蛋白，它们可以启动含ＮＦ—ＫＢ的结合位点，主要　表达于ＩＢＤ的炎症上皮，也表达于巨噬细胞、中性粒细胞等炎性　细胞　。一氧化氮（ＮＯ）和前列腺素（ＰＧｓ）的大量释放是由ｉＮ—　ＯＳ和ＣＯＸ－２催化，ＮＯ和ＰＧｓ对ＩＢＤ患者炎症的发生、发展起着　很重要的作用：它们使患者肠道黏膜充血、水肿，并促进炎症因　子的分泌，从而导致肠上皮损伤及溃疡等的形成，综上所述，ＮＦ—　ＫＢ在这一过程中起着至关重要的作用。　（二）以ＮＦ—ＫＢ为靶点治疗ＩＢＤ　１．糖皮质激素：糖皮质激素通过增强ＩＫＢ—　的基因转录来　上调ＩＫＢ．　的水平，ＮＦ—ＫＢ与增加的ＩＫＢ．Ｏｔ结合，使得ＮＦ．ＫＢ无　法从细胞质中转出，从而阻断了ＮＦ－ＫＢ的ＮＬＳ与ＤＮＡ结合，抑　制ＮＦ．ＫＢ的活化，最终使得细胞因子的释放受到抑制　。另外　活化的糖皮质激素受体能直接与活化的ＮＦ．ＫＢ的ｐ６５亚单位结　合，抑制ＮＦ—ＫＢ与ＤＮＡ结合。　２．氨基水杨酸制剂：５一氨基水杨酸（５－ＡＳＡ）和柳氮磺胺吡　啶（ＳＡＳＰ）目前仍是治疗ＩＢＤ的常用药物，治疗的作用机制是抑　制ＣＯＸ一２基因的表达和前列腺素的合成，除此之外，他们还可以　通过以下两个不同的机制来抑制ＮＦ—ＫＢ的活化：ＳＡＳＰ可以在结　肠上皮细胞系中阻断ＩＫＢ—　磷酸化和随后的降解，并使ＮＦ．ＫＢ　的ＤＮＡ结合活性明显降低；５一ＡＳＡ直接阻断ＲｅｌＡ的磷酸化，使　ＮＦ—ＫＢ激活受阻　Ｊ。另外，在内皮细胞中，它们还能抑制　ＴＮＦ一０【诱导的黏附分子的合成及蛋白的表达　。　３．免疫抑制剂：可与Ｔ细胞受体连接，抑制Ｔ细胞产生ＮＦ－　．ｃＢ。它们可通过钙一钙调素依赖的丝氨酸／苏氨酸磷酸酶活性，　抑制蛋白酶体活性，阻止ＩＫＢ一０【降解，抑制ＮＦ．ＫＢ活化。　４．细胞因子：即通过不同的机制来抑制ＮＦ—ＫＢ的核转移，　或是抑制其与核内ＤＮＡ结合，如ＩＬ一１受体拮抗剂（ＩＬ一１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＩＬ一１Ｒａ）可以直接抑制ＮＦ—ＫＢ的活性　；ＩＬ一１０可以通　过抑制ＬＰＳ诱导巨噬细胞产生ＮＦ—ＫＢ，并下调ＩＫＫ的活化，从而　抑制ＩＫＢ的磷酸化，阻止ＮＦ—ＫＢ的激活，还可以下调细胞因子如　ＴＮＦ．ｄ、ＩＬ－６等诱导的ＩＫＫ的活性　；ＩＬ４则通过激活ＩＫＢ－　来　抑制ＮＦ　ＫＢ的活性　。　５．基因治疗：（１）ＮＦ—ＫＢ“诱捕”核苷酸（ＮＦ－ＫＢ　ｄｅｃｏｙ　ＯＤＮ）：１９９８年由Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ等首先提出的利用人工合成一段与　靶基因的顺式作用元件（Ｃｉｓ）一致的核苷酸，并将其转染入细胞　内，它们“诱使”ＮＦ—ＫＢ与之相结合，从而阻止了ＮＦ—ＫＢ与真正的　靶基因启动子Ｃｉｓ的结合，并使其失去转录活性。许多研究已证　实Ｄｅｃｏｙ序列能够通过抑制细胞核内已活化的ＮＦ—ＫＢ与其靶基　因的Ｋ位点结合，使其靶基因的转录受到抑制，从而减少细胞因　子如ＩＬ－６、ＴＮＦ—　等、黏附分子如ＶＣＡＭ一１、ＩＣＡＭ－１等的产　生　］。目前国内外均有学者将“诱捕”寡核苷酸用于ＩＢＤ的　治疗，并且取得了较好的疗效　。另外，还有一些研究通过利　用ＲＮＡ干扰、核酶等技术抑制活化ＮＦ－ＫＢ，减少细胞因子的产生　来治疗ＩＢＤ［２８驯。（２）ＮＦ。ＫＢ反义寡核苷酸：目前研究最多的是　反义寡核苷酸（ＯＤＮ）或反义寡脱氧核苷酸（ＯＤＮｓ），它们通过　Ｗａｓｔｏｎ．Ｃｒｉｃｋ碱基配对，选择性的与细胞内核酸（ＤＮＡ或ＲＮＡ）　的基因系列特异性的结合形成杂交体，从而在转录和翻译水平　抑制特定基因的表达，最终阻止了ＮＦ－ＫＢ的形成、活化及信号传　导。甘华田等　利用ｐ６５反义寡核苷酸对ＩＢＤ患者进行干预，　可抑制或封闭ｐ６５　ｍＲＮＡ的表达，减少ｐ６５蛋白的合成，也可减　少ＬＰＳ刺激所引起的ＩＬ一１Ｂ、ＩＬ一８等细胞因子的表达和释放，ｓｐｉｉｋ　等口　也采用ｐ６５反义寡核苷酸有效地抑制了ＮＦ—ＫＢ的激活、炎　症因子的产生，从而较好地缓解了ＤＳＳ诱导的小鼠模型结肠的　炎症。　６．其他：（１）过氧化物酶增殖激活受体　（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆ－　ｏｒａｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ￣／，ＰＰＡＲ．　）能通过抑制ＩＫＢ－０ｌ的磷酸化　来抑制ＮＦ—ＫＢ的活性，起到治疗ＩＢＤ的作用　；（２）中药如姜黄　素能使ＩＫＢ在丝氨酸的第３２、３６位点磷酸化，从而抑制ＮＦ－ＫＢ　的激活；（３）其他如前列腺素、抗氧化剂、营养素、细胞毒药物、蛋　白酶及蛋白酶体抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶、抗氧化剂等也能　抑制ＮＦ．ＫＢ活性，通过抑制ＮＦ・ＫＢ活性来控制炎症，为治疗ＩＢＤ　提供新的途径。　四、小结　细胞外的多种刺激可通过ＮＦ—ＫＢ／Ｒｅｌ信号通路激活ＮＦ－　ＫＢ，活化的ＮＦ．ＫＢ由胞质转人胞核后可以上调多种基因的表达，　对ＩＢＤ的炎症反应起着非常重要的作用，我们可以通过调节或　阻断这一信号通路来抑制ＮＦ—ＫＢ的活化，并下调多种炎症因子，　使炎症反应减轻或消除，从而达到治疗ＩＢＤ的目的。所以，开发　具有以ＮＦ—ＫＢ激活的信号通路中任何一个环节为靶点的细胞内　阻断剂，以此来获得靶向性强、副作用小的药物，为治疗ＩＢＤ开　发新的途径。　参考文献　［１］Ｔｈｕｋｋａｎｉ　Ｎ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ＪＬ，Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ　Ａ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｃｏｌｏｎｏｓｅｏｐｙ．　Ｉｎｆｌａｍｍ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓ，２０１　１，１７：１３３３—１３３７．　［２］　Ａｈｎ　ＫＳ，Ｓｅｔｈｉ　Ｇ，Ａｇｇａｒｗａｌ　ＢＢ．Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ・ｋａｐｐａ　Ｂ：ｆｒｏｍ　ｃｌｏｎｅ　ｔ

第１４卷第２期　Ｖｏ１．１４　Ｎｏ．２　中　医　药　导　报　Ｃｕｉｄｉｎｇ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＴＣＭ　２００８年４月　Ａｐｒｉｌ．２００８　核因子－ＫＢ在中医证候中的研究进展　王欣，李昌煜　（浙江中医药大学药学院，浙江杭州３１００５３）　【摘要】文章综述了核因子一ＫＢ的分子生物学特性和信号转导途径的激活。详细阐述了在中医证候本质的分子生物学研究　中发现ＮＦ—ＫＢ与许多证候的关系密切，为临床诊断和治疗提供了新的思路。　【关键词］核因子一ＫＢ；证候；肾阳虚证　【中图分类￣－１Ｒ２２８　【文献标ｉＲ￣］Ａ　【文章编号】１６７２—９５　１Ｘ（２００８）０４—００８２—０３　Ｓｔｕｄｙ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｋａｐｐａ　Ｂ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ＷＡＮＧ　Ｘｉｎ，ＬＩ　Ｃｈａｎｇ－ｙｕ　Ｐｈａｒｍｉｃ　ｃｏｌｌａｇｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇ￣ｈｏｕ，Ｃｈｉｎｏ，３１００５３　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐｐａ　Ｂ（ＮＦ－ＫＢ）ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｃｔｉｖａ－　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ＴＣＭ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ　ＮＦ－ＫＢ　ｗａｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｔ，ｔｈａｔ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ａ　ｇｏｏｄ　ｔｈｉｎｋｉｎｇ　ｗａｙ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｙ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐｐａ　Ｂ；Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｆ　ｋｉｄｎｅｙ—Ｙａｎｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　核因子一ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐｐａ　Ｂ，ＮＦ—ＫＢ）是在１９８６　年由Ｓｅｎ等【－】应用凝胶电泳迁移率实验分析Ｂ细胞核提取物　时发现的，当时被认为是Ｂ细胞内的一个增强子结合蛋白，而　该增强子调控Ｉｇ轻链基因表达，故将其命名为核因子ＫＢ［２１。现　在多数学者认为核因子．ｃＢ广泛存在于真核生物中，是一个由　复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族。它作为信号转导途径中　的枢纽，与免疫、肿瘤的发生、发展、细胞凋亡的调节等有着　密切联系，是一种广泛存在的重要的核转录因子｝３Ｉ。近年来，　发现ＮＦ—ＫＢ信号通路在许多中医证候的发生发展中有着重　要作用。同时发现许多中药对ＮＦ—ＫＢ信号转导通路有显著调　节作用。笔者现对ＮＦ—ＫＢ以及相关蛋白的组成、结构、激活途　径及其在一些证候中的作用作一综述，以期促进相关研究的　深人。　１　ＮＦ～ＫＢ的分子生物学特性　１．１　ＮＦ—ＫＢ的组成和结构Ｇｈｏｓｈ等研究表明　，哺乳动物的　ＮＦ—ＫＢ蛋白家族也有多种成员，主要有：ＮＦ—ＫＢ１（ｐ５０）、ＮＦ—　ＫＢ２（ｐ５２）、ＲＥＬＡ（ｐ６５）、ｃ—ＲＥＬ和ＲＥＬＢ　５种亚基。该家族的　成员都有一个３００个氨基酸长的保守区，位于氨基末端，命名　为Ｒｅｌ同源域（Ｒｅｌ—ｈｏｍｏｌｏｇｙ　ｄｏｍａｉｎ。ＲＨＤ），ＲＨＤ内含有ＤＮＡ　结合部位、与ＮＦ—ＫＢ抑制性蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＫＢ。ＩＫＢ）家族成员相　互作用的结合位点及核转位信号区（ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｓｉｇｎａｌ，ＮＴＳ）或称核定位信号区（ｎｕｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｔｉｏｎ　ｓｉｇｎａｌ，ＮＬＳ）［５１　等。Ｒｅｌ蛋白分为两组：第一组包括：ＮＦ—ＫＢ１和ＮＦ—ＫＢ２，分别　由其蛋白前体ｐ１０５和ｐｌＯ０裂解而来；第二组包括ＲＥＬＡ、Ｃ—　ＲＥＬ和ＲＥＬＢ，它们没有前体。　１．２　ＮＦ—ＫＢ抑制蛋白（ＩＫＢ）家族的组成和结构ＩＫＢ也是一　个大家族，功能主要是对ＮＦ—ＫＢ的活化起抑制作用，其成员旧　主要包括：ＩＫＢｃ￣、ＩＫＢ［３、ＩＫＢ￣／、ＩＫＢＧ、ＩＫＢｅ及Ｂｃｌ一３等。该家族　的共同特征是Ｃ末端含有３—７个锚蛋白（ＡＮＫ）重复序列，此重　复序列与ＮＦ—ＫＢ的ＲＨＤ之间通过蛋白质问相互作用而结合，　从而遮蔽了ＮＬＳ序列，抑制ＮＦ—ＫＢ的活性并将其滞留在胞质　中。　２　ＮＦ—ＫＢ信号转导途径的激活　２．１　ＮＦ—ＫＢ经典激活途径静息状态下ＮＦ—ＫＢ二聚体与ＩＫＢ　结合以无活性三聚体状态存在于胞浆内。当细胞受到胞外信　号（细胞因子、紫外线照射等）刺激时，导致ＮＩＫ激活（ＮＦ—ＫＢ　诱导性激酶），ＮＩＫ进一步激活ＩＫＫ，后者使三聚体中ＩＫＢ　Ｎ端　两个保守的Ｓｅｒ残基磷酸化。研究表明，活化后的ＩＫＫ磷酸化　ＩＫＢ中的３２位与３６位丝氨酸残基朔（Ｓｅｒ３２、Ｓｅｒ３６）。磷酸化后　的ＩＫＢ由泛素蛋白在多个位点泛素化，经过磷酸化和泛素化，　ＩＫＢ构象改变并被ＡＴＰ依赖性２６Ｓ蛋白酶小体识别并降解，暴　露出Ｒｅｌ蛋白上的核定位信号［８１，而受ＩＫＢ抑制的ＮＦ—ＫＢ随即释　放出来，成为有活性的二聚体形式被激活，随后活化的ＮＦ一　．ｃＢ快速移位进人核内，与靶基因．ｃＢ结合位点特异结合，启动　这些基因的转录，实现其对基因转录与表达的调控［９１，激活多　种与细胞生长或凋亡相关的细胞因子转录【ｌＯｌ。ＮＦ—ＫＢ通过该　途径调节的目的基因有细胞因子、急性期反应蛋白、免疫受　体、酶分子、转录因子、

・３１８４－　现代中西医结合杂志Ｍｏｄｅｒｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　２０１５　Ｏｃｔ，２４（２８）　

核因子一ＫＢ与肝纤维化中医药治疗研究进展　

杨沈秋，孙忠人，刘　定，黄秋思，张　禹，张金良　

（黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨１５０００１）　

［关键词］　肝纤维化；中医药；治疗；核因子一ＫＢ　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８—８８４９．２０１５．２８．０４２　

［中图分类号］　Ｒ５７５．２　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１００８—８８４９（２０１５）２８—３ｌ８４—０４　

肝纤维化（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＡＬＦ）是各种原因所引起　

的慢性肝病共同的病理性特征，是指肝细胞发生坏死及炎症　

刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，　

ＥＣＭ）的增生与降解失去平衡，致使ＥＣＭ在肝脏内过度沉积　

的纤维增生性疾病…。肝纤维化持续发展最终可导致肝硬　

化，如不及时治疗则可能进展为失代偿期肝硬化并出现各种　

终末期肝病的并发症，如肝硬化腹水、门脉高压出血、失血性　

休克、肝性脑病、肝衰竭等，严重危害患者生命健康。目前针　

对肝纤维化的发病机制及中医药防治已经进行了大量的临床　

和实验研究，本文主要针对核因子ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｋａｐ—　

ｐａ　Ｂ，ＮＦ—ＫＢ）信号转导通路与肝纤维化中医药防治研究进　

展做一综述。　

１　ＮＦ—ＫＢ与肝纤维化　

现代医学的发展证明许多人类疾病的发生、发展可以归　

因于一些相关基因的异常表达。ＮＦ—ＫＢ是近些年来颇受关　

注的一组重要因子。研究发现，ＮＦ—ＫＢ存在于许多类型的　

细胞中　］，在肝细胞、内皮细胞、星状细胞中都可以检测到它　

的活性。正常情况下肝Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞中存在ＮＦ—ＫＢ的结合　

活性，而肝细胞中几乎不能测出ＮＦ—ＫＢ，但肝细胞在受白介　

国外医学呼吸系统分册２００２年第２２卷第２期　

核因子．ＫＢ与急性肺损伤关系的研究进展　

上海市第一人民医院呼吸科（上海２０００８０）朱光发综述周　新审校　・６３　

摘要核因子（ＮＦ）一出活化不仅促进单核巨噬细胞、中性粒细胞（ＰＭＮ）表达多种促炎性细因子和粘附分子　等，还可能延鹱ＰＭＮ的凋亡，因而与急性肺损伤的关系密切。抑制ＮＦ－ｐＪ３活化可能为Ａ【．１的治疗提供ｒ一条新　的途径。　关键词急性肺损伤ｉ单棱巨噬细胞ｉ中性粒细胞　核因子一出　

急性肺损伤（ＡＬＩ）是由严重感染、创伤和休克　

等多种病因所致的弥漫性肺实质损伤。Ａｕ在细胞　水平上表现为单核巨噬细胞、中性粒细胞（ＰＭＮ）等　

炎性细胞的浸润；在分子水平上则表现为众多促炎　

性细胸因子、粘附分子的过度表达，伴有多种炎症介　质的产生。上述炎症形成级联反应、导致肺组织广　泛损害，累及诸多肺外器官，如急性呼吸窘迫综合征　

（ＡＲＤｓ）或多脏器功能衰竭。研究表明，核因子　（ＮＦ）一ｐｃＢ、激活物蛋白一１（ＡＰ一１）、ＮＦ—ＩＬ６和ｃＡＭＰ　

应答元件结合蛋自（ＣＲＥＢ）等转录因子均参与ＡＬＩ　肺内炎症反应的调节ｌ１・　。其中，＿ＮＦ－ｃ．Ｂ在调控肿　

瘤坏死因子（ＴＮＦ）一ｄ、白介索（ＩＬ）一１Ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ．－８、巨　

噬细胞炎性蛋白（ＭＩＰ）、巨噬细胞一粒细胞集落刺激　

因子（ＧＭ　ＣＳＦ）等细胞因子、细胞间粘附分子　（ＩＣＡＭ）１、血管细胞粘附分子一１、内皮细胞白细胞　粘附分子一ｌ等粘附分子，以及一氧化氮合酶、环氧　

化酶２、磷脂酶Ａ２等的基因表达上起着关键作用；　

ＮＦ　出还可与其它转录因子相互作用，共同调节　

ＡＬＩ肺内的炎症反应，因而其与ＡＬＩ的关系尤为引　人注目。本文综述ＮＦ一『ｃＲ的组成结构、活化调节、　

ＮＦ一出活化与ＡＬＩ的关系以及阻止其活化对ＡＬｌ　的防治等方面的研究。　

１　ＮＦｏｃ，Ｂ的结构与组成　

ＮＦｆ出属Ｒｅｉ蛋白家族，其特征是有一Ｒｅｌ同　源结构域（ＲＨＤｊ，该结构域的主要功能为介导Ｒｅｌ