新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展

2024年4月第14卷第8期CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.8 April 202433·综 述·[基金项目]黑龙江省省属高校基本科研业务费项目（2021-KYYWF-0485）。

△牡丹江医学院药学院2021级药学专业在读硕士研究生▲通讯作者替西帕肽用于2型糖尿病治疗的研究进展孙　雪1△ 宋伟东2 任淞泽1 沈广志1▲1.牡丹江医学院药学院，黑龙江牡丹江　157011；2.牡丹江医学院附属第二医院，黑龙江牡丹江　157011[摘要] 替西帕肽是一种新一代糖尿病药物，由礼来公司开发，并于2022年5月获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市。

替西帕肽基于多靶点激动剂与单一激动剂相比具有多重药理作用，是一种葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂。

FDA 批准替西帕肽皮下注射作为单一疗法或联合疗法，配合饮食和体育锻炼，以改善糖尿病患者的血糖水平。

替西帕肽除了改善血糖控制外，该药物还能有效减轻体重、改善心脏代谢参数、改善血压、降低低密度脂蛋白、胆固醇和三酰甘油等。

替西帕肽的有效性和安全性在一项超过1～5期临床试验项目中进行了评估，目前正在进行其他临床试验，以评估其在其他疾病中的应用。

[关键词] 替西帕肽；2型糖尿病；胰高血糖素样肽1受体；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0033-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.08Research progress in the treatment of type 2 diabetes mellitus with tirzepatideSUN　Xue 1 SONG　Weidong 2 REN　Songze 1 SHEN　Guangzhi11. School of Pharmacy, Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China;2. The Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China[Abstract] Tirzepatide is a new-generation drug for diabetes mellitus, which was developed by Eli Lilly and Company and approved by the Food and Drug Administration (FDA) for marketing in May 2022. Tirzepatide has multiple pharmacological effects based on multiple target agonists compared to a single agonist and is a dual agonist of glucose-dependent insulinotropic peptides and glucagon-like peptide-1 receptors. The FDA approved the subcutaneous injection of the tirzepatide as a single therapy or combination therapy, combined with diet and physical exercise, to improve the blood glucose level of patients with diabetes mellitus. In addition to improving blood glucose control, tirzepatide can also effectively reduce body weight, improve cardiac metabolic parameters, improve blood pressure, reduce low-density lipoprotein, cholesterol, and triacylglycerol, etc. The effectiveness and safety of tirzepatide have been evaluated in Phases Ⅰ -Ⅴclinical trials, and other clinical trials are currently underway to evaluate its application in other diseases.[Key words] Tirzepatide; Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide-1 receptor; Glucose-dependent insulinotropic peptides糖尿病是以高血糖为明显特征的一种常见的慢性内分泌代谢性综合征，其发病率逐年增加，糖尿病及其相关并发症已经严重影响了人民群众的身心健康。

药物在代谢性疾病治疗中的新靶点随着生活水平的提高和饮食结构的改变，代谢性疾病（如糖尿病、高血压、高血脂等）在全球范围内呈现出愈发严重的趋势。

传统的治疗方法已经不能满足人们对于健康的追求，因此寻找新的药物在代谢性疾病治疗中的靶点成为研究的热点。

本文将探讨药物在代谢性疾病治疗中的新靶点，并对其研究进展进行简要介绍。

一、胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗是代谢性疾病发生和发展的关键环节，因此寻找胰岛素抵抗调控的靶点具有重要的临床意义。

近年来，研究人员发现一些新的药物通过作用于胰岛素抵抗的分子机制，有效地改善了代谢性疾病的症状。

其中，最具潜力的靶点之一是糖尿病相关基因（Diabetes-related gene, DRG）。

DRG参与调控胰岛素信号通路，通过干预DRG 的表达或活性，可以有效地调节胰岛素抵抗，从而改善患者的代谢状况。

二、脂肪酸代谢的新靶点脂肪酸代谢异常是代谢性疾病的另一个重要特点。

脂肪酸分解和合成的平衡失调，导致脂肪积累和炎症反应的加剧，加速了代谢性疾病的发展。

因此，寻找调控脂肪酸代谢的新靶点有望成为治疗代谢性疾病的有效策略。

最新的研究表明，白色脂肪组织中一种名为脂肪酸转运蛋白1(Fatty acid transport protein 1, FATP1)的蛋白质在脂肪酸代谢调控中起到了重要作用。

FATP1参与储存和释放脂肪酸的过程，其表达异常与肥胖和脂肪肝等代谢性疾病的发生相关。

因此，通过调节FATP1的表达和功能，有望实现对代谢性疾病的治疗。

三、微生物群的新靶点近年来，人们对于肠道微生物群与代谢性疾病之间的关系越来越关注。

研究发现，肠道微生物可以通过代谢物的产生和免疫调节等机制影响宿主的代谢状况，进而改变代谢性疾病的发展进程。

因此，通过干预微生物群的组成和功能，有望成为治疗代谢性疾病的新靶点。

近期的研究表明，调节芽孢杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)菌群在代谢性疾病治疗中具有重要意义。

基于新靶点抗糖尿病药物研究进展随着生物技术的不断发展和研究，糖尿病治疗药物也在不断创新。

新靶点抗糖尿病药物是一种全新的研究方向，这类药物通过研究发现新的靶点，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和糖尿病症状，从而有效治疗糖尿病。

目前，新靶点抗糖尿病药物的研究已经取得了一定的进展。

一、GLP-1受体激动剂胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是一种能够刺激胰岛素分泌的荷尔蒙。

GLP-1受体激动剂是一类药物，可以作用于GLP-1受体，刺激胰岛素的分泌，从而使得血糖得到有效地降低。

目前，市场上已经存在着多种GLP-1受体激动剂药物，如exenatide、liraglutide等。

这些药物通过研究发现新的靶点，将GLP-1的作用发挥到极致，并且在治疗2型糖尿病和肥胖症方面取得了显著的疗效。

二、PPAR激动剂PPAR是一类核受体，可以调节多种基因的表达。

PPAR激动剂是一类药物，可以作用于PPAR受体，促进脂肪酸的氧化代谢，从而降低血糖、治疗糖尿病。

目前，市场上已经存在着多种PPAR激动剂药物，如罗格列酮、皮格列酮等。

这些药物通过研究发现新的靶点，调节基因的表达，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和脂肪代谢问题，从而有效治疗糖尿病。

三、DPP-4抑制剂DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)是一种胰岛素降解酶，可以降解GLP-1，从而影响胰岛素的分泌和作用。

DPP-4抑制剂是一类药物，可以作用于DPP-4，抑制DPP-4的活性，从而提高GLP-1的水平，改善胰岛素分泌和作用，从而降低血糖。

目前，市场上已经存在着多种DPP-4抑制剂药物，如西格列汀、沙格列汀等。

这些药物通过研究发现新的靶点，调节DPP-4的活性，促进GLP-1的分泌，从而有效治疗糖尿病。

总的来说，新靶点抗糖尿病药物的出现，为糖尿病的治疗和管理提供了新的思路和方法。

这些药物通过研究发现新的靶点，调节多种代谢路线，改善胰岛素分泌和作用，从而能够有效地降低血糖、治疗糖尿病。

靶向药物在2型糖尿病治疗中最新应用研究进展摘要：糖尿病为内分泌代谢功能异常性疾病，随人口老龄化及社会压力不断增加其患病率呈逐年增高趋势，已成为严重威胁人类生命健康的疾病之一。

糖尿病人群中超过90%的患者为2型糖尿病。

现阶段对于2型糖尿病的治疗主要为药物控制，其常用药物有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类等，这些药物对于控制患者血糖具有不同的作用机制，但对糖尿病远期疗效仍不理想。

随着研究人员不断研究，多种治疗2型糖尿病的新靶点药物以开始进行临床研究，并且还存在多种化合物处于开发阶段。

本文主要对以开始临床试验或处于开发阶段的新型降糖药最新研究进展进行综述，以期为临床应用开发提供参考依据。

关键词：2型糖尿病；靶向药物；进展糖尿病为胰岛素分泌相对或绝对降低表现为高血糖的内分泌代谢紊乱综合征。

在糖尿病中，约90%的患者为2型糖尿病[1]。

随着人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病的患病人数也呈逐年增长趋势。

现阶段我国糖尿病患病率达到11.6%，以超过世界糖尿病患病率平均水平[2]。

目前，临床用于治疗2型糖尿病的药物种类较多，如双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等[3~4]。

虽然各种药物在临床上具有不同的作用机制及优点，但均存在或多或少的不足。

因此，研究者仍在探索2型糖尿病作用靶点，以期寻找出更为有效的干预方案，如现阶段的葡萄糖激酶、蛋白络氨酸酶-1B（PTP-1B）等新型药物已经开始进行临床研究，未来有可能成为2型糖尿病的治疗用药。

1 葡萄糖激酶激动剂葡萄糖激酶激动剂（glucokinase，GK）是糖酵解反应发生的第一步关键酶，在调节机体血糖水平和代谢中具有重要的作用，其主要分布于肝细胞及胰岛β细胞中。

当机体血糖水平升高时，该酶能够促进胰岛β细胞大量合成分泌胰岛素，促进肝糖原的合成，快速降低机体血糖水平[5]。

有研究发现[6]，胰腺β细胞激酶缺陷胰岛β细胞胰岛素分泌功能降低，可出现严重的血糖水平升高，导致小鼠的死亡。

糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展糖尿病是由于身体产生或利用胰岛素不足而导致的慢性代谢疾病。

糖尿病的高发率和严重并发症威胁着公众的健康。

研究表明，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。

本文将探讨糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展。

一、胰岛素替代疗法胰岛素替代疗法是目前糖尿病治疗的主要方法之一。

胰岛素替代疗法包括胰岛素注射和胰岛素泵疗法。

胰岛素注射是将人工合成的胰岛素注入身体，以帮助血糖控制。

胰岛素泵疗法是一种通过机械泵定时向身体注射胰岛素的治疗方式。

二、促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂是指通过促进胰岛素分泌控制血糖。

此类药物主要作用于胰岛素分泌的细胞，以增加胰岛素的释放，从而降低血糖水平。

例如格列喹酮和格列奈。

三、胰岛素抵抗改善剂胰岛素抵抗改善剂是通过改善身体对胰岛素的敏感性来控制血糖。

这种治疗方式主要作用于减少胰岛素分泌和增加身体对胰岛素的敏感性。

例如二甲双胍和瑞格列奉。

四、不同靶点的药物目前，糖尿病治疗药物主要是针对葡萄糖相关酶、胰岛素蛋白酪氨酸激酶2（P13K）、葡萄糖转运体4（GLUT-4）等靶点进行的研究。

葡萄糖相关酶（GLP-1）是一种激素，主要分泌于肠壁，能促进胰岛素的分泌和抑制肝脏对葡萄糖的产生。

因此，针对GLP-1的药物被认为是最有效的抗糖尿病药物之一。

例如阿塞那普肽和利拉鲁肽等。

P13K是多种胰岛素信号通路中的一种关键蛋白质，在糖尿病患者中，P13K信号通路处于抑制状态，因此，针对P13K的药物可以刺激身体的胰岛素信号通路，从而改善胰岛素抵抗。

例如阿卡波糖。

GLUT-4则是一种介导胰岛素作用的膜转运体，主要存在于肌肉和脂肪细胞中，故针对GLUT-4的药物可以促进糖转运并提高身体对胰岛素的敏感性。

例如罗格列酮。

总之，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。

目前，各类药物以及作用靶点研究取得了很大进展，为糖尿病患者提供了多种治疗选择。

需要指出的是，糖尿病主要是由生活方式和饮食问题造成，在已经得病之后治疗药物只是辅助治疗，良好的生活习惯和饮食习惯还是关键。

新型药物靶点的发现与研究现状随着生命科学的发展，越来越多的新型药物被开发出来。

这些药物不仅能够治疗疾病，而且能够针对疾病的具体靶点进行治疗。

本文将简要介绍新型药物靶点的发现和研究现状。

一、什么是药物靶点？药物靶点是指药物作用的目标分子或生物学机制。

药物作用的靶点可以是蛋白质、核酸、酶、细胞膜等物质。

在药物设计和开发过程中，了解靶点结构和功能是非常重要的。

二、药物靶点的发现药物靶点的发现是从疾病机制出发，找到一种有利于治疗疾病的靶点。

在过去，药物发现通常是通过试错法进行的，即制造大量的化合物，然后逐一测试它们的药效性和毒性。

但是这种方法非常耗时和成本高。

现在有很多高通量筛检技术，许多这些技术是自动化的，并可在数百万样品和几百种分子标的中进行筛选。

这有助于加快新药物靶点的筛查。

而且，利用计算机模拟也可以帮助预测药物分子与靶点的相互作用力。

这种通过模拟来预测药物分子的相互作用力的方法被称为“计算机辅助药物设计”，缩短了药物开发的周期。

三、药物靶点研究现状近年来，许多新的药物靶点已经被发现，例如：1. 氧化应激酶 (Nrf2): Nrf2是一个能感应抗氧化应激的转录因子。

在细胞受到氧化应激后，Nrf2会被释放出来触发抗氧化反应，保护细胞免于氧化损伤。

因此，将Nrf2作为药物靶点，有望治疗一些与氧化应激相关的疾病，如阿尔茨海默病、糖尿病、癌症等。

2. 细胞自噬: 自噬是一种细胞内的微小噬食作用。

最近的研究表明，与自噬相关的细胞因子和基因可以作为治疗癌症和神经退行性疾病的潜在新靶点。

3. 蛋白激酶C (PKC)：PKC是一种重要的酶，已经被证明参与许多细胞的生物学过程，如细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等。

PKC抑制剂可以用于治疗肿瘤、心血管疾病、糖尿病等疾病。

总之，新型药物靶点的发现和研究是有赖于先进的研究技术和前沿的研究思路，在这些基础上，有望不断深耕细作，取得更多重大突破。

希望各位科学家们在这个领域上持之以恒，不断地寻找新的药物靶点，为人类健康事业作出更加重要的贡献。

糖尿病治疗药物研究进展一、本文概述糖尿病是一种全球性的健康挑战，影响着数亿人的生活质量。

随着疾病负担的日益加重，糖尿病治疗药物的研究与开发显得尤为重要。

本文旨在全面概述糖尿病治疗药物的研究进展，从传统的口服降糖药物到最新的创新疗法，旨在为读者提供全面而深入的糖尿病治疗药物知识。

我们将首先回顾糖尿病的流行病学特点和疾病机制，以便为后续的药物研究进展提供背景。

接着，我们将重点介绍各类糖尿病治疗药物的发展历程、作用机制、临床应用以及优缺点。

这些药物包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂等。

我们还将关注近年来新兴的治疗策略，如细胞疗法、基因疗法以及免疫疗法等。

本文还将对糖尿病治疗药物的研究趋势进行展望，分析未来可能的研究方向和挑战。

我们希望通过本文的阐述，为糖尿病治疗药物的研究和发展提供有益的参考，同时也为患者提供更多、更好的治疗选择。

二、糖尿病治疗药物分类糖尿病治疗药物按照其主要作用机制和化学结构可以分为多个类别。

这些类别包括胰岛素及其类似物、口服降糖药、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。

胰岛素及其类似物：这类药物主要用于治疗1型糖尿病和某些类型的2型糖尿病。

它们通过模拟人体自然产生的胰岛素来发挥作用，帮助细胞吸收葡萄糖并转化为能量。

常见的胰岛素类型包括短效、中效和长效胰岛素。

口服降糖药：这类药物主要用于治疗2型糖尿病。

根据其作用机制，可以分为磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂等多种。

这些药物通过不同的方式降低血糖，如刺激胰岛素分泌、减少葡萄糖的产生、延缓葡萄糖的吸收等。

GLP-1受体激动剂：这类药物通过模拟肠促胰素GLP-1的作用来降低血糖。

它们能刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而帮助控制血糖水平。

这类药物通常以注射形式使用，如艾塞那肽和利拉鲁肽等。

SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的研究进展孙义皓;李丙翰;郭妍【摘要】钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)是肾小管内参与葡萄糖重吸收的关键蛋白分子,是近年来治疗糖尿病的新靶点.针对此靶点而研制的SGLT-2抑制剂是一种新型的口服降糖药物,其可通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收,增加尿糖的排泄,达到降低血糖的作用.研究证实,SGLT-2抑制剂单药应用具有较好的血糖控制效果和代谢稳定性,与其他降糖药联合应用也可达到更好的血糖控制,同时还具有保护胰岛β细胞、降血压及降低体质量作用,从多方面发挥降糖作用.SGLT-2抑制剂的常见不良反应主要有低血糖、酮症酸中毒、泌尿生殖系统感染、急性胰腺炎等.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2017(057)046【总页数】4页(P110-113)【关键词】糖尿病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;降糖药;肾脏【作者】孙义皓;李丙翰;郭妍【作者单位】中国人民解放军海军军医大学,上海200433;中国人民解放军海军军医大学,上海200433;中国人民解放军海军军医大学附属长海医院【正文语种】中文【中图分类】R977.1目前，糖尿病已成为严重威胁人类寿命和生活质量的世界性健康问题。

最新的流行病学研究表明，我国成人糖尿病的确诊人数已超过9 000万，患病率已高达9.7%，并且发病率还在逐年上升[1]。

现有的降糖药物多以胰岛素为作用靶点，但随着胰岛功能的渐衰、胰岛素抵抗效应的加强，药物的疗效会出现大幅下降。

此外，现有降糖药物的不良反应如增加体质量、低血糖反应等也会使患者的病情进一步恶化[2]。

因此，亟需研制作用于新靶点、更加有效的降糖药物用于糖尿病的治疗。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂作为治疗糖尿病的新型药物，受到了广泛关注。

本文对SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的最新进展进行综述。

肾脏在血糖的调节中起着重要的作用[3]。

健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通过肾小球滤过，其中99%以上的葡萄糖被肾小管重吸收。

化学工程与工艺分子设计与化工产品工程结课论文题目抗2型糖尿病药物研究进展作者张言斌学号3010207026专业化学工程与工艺班级1班指导教师齐崴、苏荣欣二○一三年十一月摘要糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要表现为高血糖及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾病之一。

糖尿病患者中有90%～95%为2 型糖尿病。

随着对糖尿病发病机制的深入研究，糖尿病药物研究也从对传统机制的药物研究过渡到对具有新作用靶点和新作用机制的药物研究。

以国内外相关文献为基础，按照作用机制介绍了一些在临床使用的2型糖尿病治疗药物或正在研制的有关药物。

关键词：糖尿病；2型糖尿病；抗糖尿病药物；胰高血糖素样肽-1；G蛋白耦联受体119小分子激动剂；SGLT2ABSTRACTDiabetes mellitus，an epidemic metabolic disorder characterized by high blood glucose level associated with various microvascular complications，is one of the main causes of human suffering across the globe．90%—95% of diabetic patients are type 2 diabetes. With the advance of the pathogenesis of diabetic research，the study of anti-diabetic drugs has transformed from the traditional drugs to the current products with new targets and new mechanism．This paper based on the relevant literature, in accordance with the mechanism of type 2 diabetes, presented a number of drugs in the clinical use or under development.Key words: diabetes; type 2 diabetes mellitus; antidiabetic drugs;GLP-1; G-protein coupled receptor 119抗2型糖尿病药物研究进展张言斌（天津大学化工学院，天津3010207026）糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要表现为高血糖及微血管并发症，是影响人类生活的重大疾病之一。

糖尿病药物得作用靶点摘要:糖尿病就是需要终身治疗得慢性疾病,目前传统得降糖药物均有各自得局限性,如:磺脲类与胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍与α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰与骨折风险。

糖尿病治疗需要新作用靶点得抗糖尿病药物。

通过查阅文献对近几年已经上市与正在进行临床研究得新作用靶点得抗糖尿病药物进行分析、归纳与总结。

文中就胰高血糖素样肽1受体激动剂、二基肽酶4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂与葡萄糖激酶激动剂分别从药物得作用机制、临床疗效与安全性三方面进行阐述。

糖尿病就是一种与胰岛素产生与作用异常相关、以高血糖为主要特征得代谢性疾病。

目前,糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康得第三大慢性病。

据预测,全球糖尿病患者将从2006年得2、46亿例增至2025年得3、8亿例。

世界卫生组织预测,至2030年,发展中国家得2型糖尿病患者数可能占全球得76％。

由于糖尿病并发症得高发性与严重性,糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。

随着对糖尿病基础理论研究得深入,加深了对胰岛β细胞生理学与胰岛素外周作用机制得了解,已研制出具有多种作用机制得新型抗糖尿病药物用于临床评价与治疗[1]。

1、胰岛素分泌促进剂1、1 磺酰脲类磺脲类药物就是最早应用得口服降糖药之一,就是不依赖血糖浓度得胰岛素促泌剂。

第一类磺酰脲类降糖药在体内代谢部位主要就是磺酰基芳环上对位取代基R,由于蛋白质结合率与代谢速度得不同造成了它们作用时间得差异。

如甲苯磺丁脲得分子中R为甲基,在体内易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。

对位如引入体积较大得取代基如β芳酰胺乙基时,活性更强,此即第二代口服降血糖药。

其特点就是吸入迅速,与血浆蛋白得结合率高,作用强且长效、低毒。

其体内主要经脂环得羟基化而失活。

磺酰脲类化合物与其她弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。

因此,该类化合物会与其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点,如果同时服用,可能会使游离药物浓度水平上升。