新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
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替西帕肽用于2_型糖尿病治疗的研究进展
2024年4月第14卷第8期CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.8 April 202433·综 述·[基金项目]黑龙江省省属高校基本科研业务费项目（2021-KYYWF-0485）。
△牡丹江医学院药学院2021级药学专业在读硕士研究生▲通讯作者替西帕肽用于2型糖尿病治疗的研究进展孙 雪1△ 宋伟东2 任淞泽1 沈广志1▲1.牡丹江医学院药学院，黑龙江牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属第二医院，黑龙江牡丹江 157011[摘要] 替西帕肽是一种新一代糖尿病药物，由礼来公司开发，并于2022年5月获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准上市。
替西帕肽基于多靶点激动剂与单一激动剂相比具有多重药理作用，是一种葡萄糖依赖性的促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂。
FDA 批准替西帕肽皮下注射作为单一疗法或联合疗法，配合饮食和体育锻炼，以改善糖尿病患者的血糖水平。
替西帕肽除了改善血糖控制外，该药物还能有效减轻体重、改善心脏代谢参数、改善血压、降低低密度脂蛋白、胆固醇和三酰甘油等。
替西帕肽的有效性和安全性在一项超过1～5期临床试验项目中进行了评估，目前正在进行其他临床试验，以评估其在其他疾病中的应用。
[关键词] 替西帕肽；2型糖尿病；胰高血糖素样肽1受体；葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0033-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.08Research progress in the treatment of type 2 diabetes mellitus with tirzepatideSUN Xue 1 SONG Weidong 2 REN Songze 1 SHEN Guangzhi11. School of Pharmacy, Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China;2. The Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical University, Heilongjiang, Mudanjiang 157011, China[Abstract] Tirzepatide is a new-generation drug for diabetes mellitus, which was developed by Eli Lilly and Company and approved by the Food and Drug Administration (FDA) for marketing in May 2022. Tirzepatide has multiple pharmacological effects based on multiple target agonists compared to a single agonist and is a dual agonist of glucose-dependent insulinotropic peptides and glucagon-like peptide-1 receptors. The FDA approved the subcutaneous injection of the tirzepatide as a single therapy or combination therapy, combined with diet and physical exercise, to improve the blood glucose level of patients with diabetes mellitus. In addition to improving blood glucose control, tirzepatide can also effectively reduce body weight, improve cardiac metabolic parameters, improve blood pressure, reduce low-density lipoprotein, cholesterol, and triacylglycerol, etc. The effectiveness and safety of tirzepatide have been evaluated in Phases Ⅰ -Ⅴclinical trials, and other clinical trials are currently underway to evaluate its application in other diseases.[Key words] Tirzepatide; Type 2 diabetes mellitus; Glucagon-like peptide-1 receptor; Glucose-dependent insulinotropic peptides糖尿病是以高血糖为明显特征的一种常见的慢性内分泌代谢性综合征，其发病率逐年增加，糖尿病及其相关并发症已经严重影响了人民群众的身心健康。
抗糖尿病药DPP_4抑制剂的研究进展及市场情况_张建忠
日本
2011 年 5 月 暂未上市
2 日，美国
备注
上市的还有西格列 汀 + 二甲双胍、西 格列汀 + 辛伐他汀 的复方制剂 维格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
沙格列汀 + 二甲双 胍复方制剂已上市
阿格列汀 + 吡格列 酮复方制剂已上市
日本田边三菱制药公司（田边三菱）与日本第一三 共公司（第一三共）于 2012 年 3 月 6 日发布消息称，双
2009 年 7 月美国 FDA 批准百时美施贵宝公司与阿 斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治疗成人 2 型糖尿病，成为继 Januvia 之后在美国上市的第 2 个（全 球第 3 个）DPP-4 抑制剂。
目前国内外已上市和在研的 DPP-4 抑制剂的研发进 展 [12] 见表 1~ 表 3。
上海医药 2013年 第34卷 第7期 （4月上）
55
·药物研发·
床结果 [ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ-8] 显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未 发现如胰岛素类、磺酰脲类糖尿病药物所产生的常见体 重增加和低血糖等不良反应，因此有关 DPP-4 抑制剂研 究逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点。现就 DPP-4 抑制 剂的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行 综述。
制 DPP-4 能提高体内 GLP-1 的浓度，延长其作用时间， 同时也可以抑制胰增血糖素的生成，延长 GLP-1 刺激胰 岛素分泌的持续时间 [2]。
2 国外 DPP-4 抑制剂的上市开发现状
美国默克公司研制的磷酸西格列汀于 2006 年 8 月 8 日被墨西哥卫生部批准 1 次 /d 用药治疗 2 型糖尿病，上 市的商品名为 Januvia，成为治疗 2 型糖尿病的首个在全 球上市的 DPP-4 抑制剂。2006 年 10 月 17 日，美国食品 药品监督管理局（FDA）批准 Januvia 在美国上市。
药物在代谢性疾病治疗中的新靶点
药物在代谢性疾病治疗中的新靶点随着生活水平的提高和饮食结构的改变，代谢性疾病（如糖尿病、高血压、高血脂等）在全球范围内呈现出愈发严重的趋势。
传统的治疗方法已经不能满足人们对于健康的追求，因此寻找新的药物在代谢性疾病治疗中的靶点成为研究的热点。
本文将探讨药物在代谢性疾病治疗中的新靶点，并对其研究进展进行简要介绍。
一、胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗是代谢性疾病发生和发展的关键环节，因此寻找胰岛素抵抗调控的靶点具有重要的临床意义。
近年来，研究人员发现一些新的药物通过作用于胰岛素抵抗的分子机制，有效地改善了代谢性疾病的症状。
其中，最具潜力的靶点之一是糖尿病相关基因（Diabetes-related gene, DRG）。
DRG参与调控胰岛素信号通路，通过干预DRG 的表达或活性，可以有效地调节胰岛素抵抗，从而改善患者的代谢状况。
二、脂肪酸代谢的新靶点脂肪酸代谢异常是代谢性疾病的另一个重要特点。
脂肪酸分解和合成的平衡失调，导致脂肪积累和炎症反应的加剧，加速了代谢性疾病的发展。
因此，寻找调控脂肪酸代谢的新靶点有望成为治疗代谢性疾病的有效策略。
最新的研究表明，白色脂肪组织中一种名为脂肪酸转运蛋白1(Fatty acid transport protein 1, FATP1)的蛋白质在脂肪酸代谢调控中起到了重要作用。
FATP1参与储存和释放脂肪酸的过程，其表达异常与肥胖和脂肪肝等代谢性疾病的发生相关。
因此，通过调节FATP1的表达和功能，有望实现对代谢性疾病的治疗。
三、微生物群的新靶点近年来，人们对于肠道微生物群与代谢性疾病之间的关系越来越关注。
研究发现，肠道微生物可以通过代谢物的产生和免疫调节等机制影响宿主的代谢状况，进而改变代谢性疾病的发展进程。
因此，通过干预微生物群的组成和功能，有望成为治疗代谢性疾病的新靶点。
近期的研究表明，调节芽孢杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)菌群在代谢性疾病治疗中具有重要意义。
基于新靶点抗糖尿病药物研究进展
基于新靶点抗糖尿病药物研究进展随着生物技术的不断发展和研究，糖尿病治疗药物也在不断创新。
新靶点抗糖尿病药物是一种全新的研究方向，这类药物通过研究发现新的靶点，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和糖尿病症状，从而有效治疗糖尿病。
目前，新靶点抗糖尿病药物的研究已经取得了一定的进展。
一、GLP-1受体激动剂胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)是一种能够刺激胰岛素分泌的荷尔蒙。
GLP-1受体激动剂是一类药物，可以作用于GLP-1受体，刺激胰岛素的分泌，从而使得血糖得到有效地降低。
目前，市场上已经存在着多种GLP-1受体激动剂药物，如exenatide、liraglutide等。
这些药物通过研究发现新的靶点，将GLP-1的作用发挥到极致，并且在治疗2型糖尿病和肥胖症方面取得了显著的疗效。
二、PPAR激动剂PPAR是一类核受体，可以调节多种基因的表达。
PPAR激动剂是一类药物，可以作用于PPAR受体，促进脂肪酸的氧化代谢，从而降低血糖、治疗糖尿病。
目前，市场上已经存在着多种PPAR激动剂药物，如罗格列酮、皮格列酮等。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节基因的表达，改善胰岛素分泌、胰岛素作用和脂肪代谢问题，从而有效治疗糖尿病。
三、DPP-4抑制剂DPP-4(Dipeptidyl peptidase-4)是一种胰岛素降解酶，可以降解GLP-1，从而影响胰岛素的分泌和作用。
DPP-4抑制剂是一类药物，可以作用于DPP-4，抑制DPP-4的活性，从而提高GLP-1的水平，改善胰岛素分泌和作用，从而降低血糖。
目前，市场上已经存在着多种DPP-4抑制剂药物，如西格列汀、沙格列汀等。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节DPP-4的活性，促进GLP-1的分泌，从而有效治疗糖尿病。
总的来说，新靶点抗糖尿病药物的出现，为糖尿病的治疗和管理提供了新的思路和方法。
这些药物通过研究发现新的靶点，调节多种代谢路线，改善胰岛素分泌和作用，从而能够有效地降低血糖、治疗糖尿病。
糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展
物 １
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ 是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
２ 胰岛素增敏剂
２１ 噻 唑烷 二酮类 （Ｚ ． Ｔ Ｄ） Ｔ Ｄ药 物是近年来新 开发的一种很有前途 的胰岛素 Ｚ 增敏 剂 ， Ｐ Ｒ＾ Ｐ Ａ ｙ激动 剂是 目前研 究最 多 的激 动 剂 ，其 中上市药物有 ３ ：曲格 列酮因其肝毒性等不 良反应被 个 撤销 ； 罗格 列 酮 、吡格 列酮 成 为 Ｔ Ｄ类 药物 的主打 品 Ｚ 种。 近年 来 ，对 Ｐ Ａ Ｐ Ｒ仪／ 双 激 动剂 的研 究 已成 为糖 尿病治疗领 域的新热点 。这类共 激动剂避免 了单 纯使用 Ｐ Ａ 激动剂而引起的肥胖 、 ＰＲ 心血管并发症等副作用。
２００ ０ ０２）
文章编号 ：１ ０ — ３ （０ ０ — ２ １ ０ ６ １ ３２ １ 是一种 与胰岛素产 生和作用异常 相关 、以高
进行 临床试 验 ，例如 ： 艾塞那 肽 、利拉鲁肽 和依 西那肽
等 。 １ ． 二 肽 酰 肽 酶 一 Ｖｆ Ｐ Ｖ 抑 制 剂 ．２ ３ Ｉ ＤＰ —Ｉ ）
的患者中 ，每年有 ５ ～ １％转 为继 发性 失效 ： ％ ０ １２ 非磺 酰脲 类 ． 这类药 物和磺脲类 药物结构虽 然不 同，但作用 机制 却有相同之处 ，均通过抑制 Ａ Ｐ依赖性 钾通道 ，造成 Ｋ Ｔ 『 外流 ，使 胰 岛 ８ 细胞 去极 化 ，从 而使 钙 通道 开放 ，使 ３ １ 细胞 的 ｃ 内流增 加 ，诱 发胰 岛素分泌。它们的不同 ａ
之 处在 于对 Ｂ 细 胞 的结 合 部 位 不 同 。于 进 餐 时 口服 ，使
胰 岛素快速 释放 ，可有效 降低餐后 糖 。代表药物 有瑞 格 列奈 、那格列奈等。 １３ 肠 促胰 岛素 ． 肠促胰 岛素是 一类能在摄食 营养物后 通过与一种位 于 １ ３细胞 表面的特异性 受体结合 从而刺激胰 岛素分 泌 、 抑制胰高血糖素分泌和促使产 生饱食感 的肽激素 ｊ 。 １ ． 胰 高血糖 样肽 （ Ｐ １ 等 多肽 类激素及其 类似物 ．１ ３ ＧＬ 一 ） Ｇ Ｐ １的类 似物 主 要 通过 对 Ｇ Ｐ １ 构 进 行 改造 Ｌ一 Ｌ一 结 以使其在体 内可抵抗 Ｄ Ｐ Ｖ的降解作用 ，延 长 Ｇ Ｐ １ Ｐ —Ｉ Ｌ 一 的生物半 衰期 ，具有 良好 的临床 应用前 景 ，经皮 下注射 后 ，很快 被一种特 异性 蛋 白酶 Ｄ Ｐ Ｉ Ｄ —Ｖ降解 ，很少 引起 低血糖 ，但缺点 是必须注 射给药 。部分 已经上市 或正在
靶向药物在2型糖尿病治疗中最新应用研究进展
靶向药物在2型糖尿病治疗中最新应用研究进展摘要：糖尿病为内分泌代谢功能异常性疾病，随人口老龄化及社会压力不断增加其患病率呈逐年增高趋势，已成为严重威胁人类生命健康的疾病之一。
糖尿病人群中超过90%的患者为2型糖尿病。
现阶段对于2型糖尿病的治疗主要为药物控制，其常用药物有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类等，这些药物对于控制患者血糖具有不同的作用机制，但对糖尿病远期疗效仍不理想。
随着研究人员不断研究，多种治疗2型糖尿病的新靶点药物以开始进行临床研究，并且还存在多种化合物处于开发阶段。
本文主要对以开始临床试验或处于开发阶段的新型降糖药最新研究进展进行综述，以期为临床应用开发提供参考依据。
关键词：2型糖尿病；靶向药物；进展糖尿病为胰岛素分泌相对或绝对降低表现为高血糖的内分泌代谢紊乱综合征。
在糖尿病中，约90%的患者为2型糖尿病[1]。
随着人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病的患病人数也呈逐年增长趋势。
现阶段我国糖尿病患病率达到11.6%，以超过世界糖尿病患病率平均水平[2]。
目前，临床用于治疗2型糖尿病的药物种类较多，如双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等[3~4]。
虽然各种药物在临床上具有不同的作用机制及优点，但均存在或多或少的不足。
因此，研究者仍在探索2型糖尿病作用靶点，以期寻找出更为有效的干预方案，如现阶段的葡萄糖激酶、蛋白络氨酸酶-1B（PTP-1B）等新型药物已经开始进行临床研究，未来有可能成为2型糖尿病的治疗用药。
1 葡萄糖激酶激动剂葡萄糖激酶激动剂（glucokinase，GK）是糖酵解反应发生的第一步关键酶，在调节机体血糖水平和代谢中具有重要的作用，其主要分布于肝细胞及胰岛β细胞中。
当机体血糖水平升高时，该酶能够促进胰岛β细胞大量合成分泌胰岛素，促进肝糖原的合成，快速降低机体血糖水平[5]。
有研究发现[6]，胰腺β细胞激酶缺陷胰岛β细胞胰岛素分泌功能降低，可出现严重的血糖水平升高，导致小鼠的死亡。
SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的研究进展和专利分析
细胞膜由脂质组成，由于它们的极性不同，所述脂质 不能渗透葡萄糖。因此，葡萄糖通过这种脂质屏障的运输 需要葡萄糖转运蛋白的载体蛋白。细胞中的葡萄糖转运 主要由两种类型的转运蛋白介导：SGLT 和促进性葡萄糖 转运蛋白（GLUT）。SGLT 是 SLC5A 的成员。钠底物共转 运蛋白（转运蛋白）属于膜蛋白功能超家族，负责细胞内离 子和分子的积累。在不同种类的 SLC5A 中，只有两种类型 的钠葡萄糖协同转运蛋白介导葡萄糖重吸收。一旦血浆
在 四 氧 嘧 啶 诱 导 的 糖 尿 病 大 鼠 中 ，分 别 观 察 到 肾 SGLT1 和 SGLT2 表达增加 20%和 36%，并且，已有的研究 已经表明 SGLT 在糖尿病中表达会升高。越来越多的证 据表明，糖尿病与肾脏葡萄糖转运蛋白表达和功能升高 有关。SGLTs 在糖尿病肾脏中的高表达进一步导致葡萄 糖重吸收增强。SGLT-2 抑制剂的糖苷配基可通过阻断 近曲小管对葡萄糖的重吸收起到增加葡萄糖排出和降低 机体血糖水平的作用。因此，抑制 SGLT-2 的活性，减少 肾脏中葡萄糖的再吸收可以最终降低糖尿病患者的血糖 水平升高。由于 SGLT-2 不干扰胰岛素功能和葡萄糖代 谢，SGLT-2 抑制剂可以用作治疗Ⅱ型糖尿病的支持或补 充方法。
糖尿病治疗效果 有调查研究表明，与其他药物相比，SGLT-2 抑制剂具 有更好的血糖控制效果和代谢稳定性，其对各种糖尿病患 者都有很好的降糖效果，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水 平、空腹血糖和餐后血糖水平均有明显下降。而 SGLT-2 抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病的有效性和安全性也得到临床试 验的证实。例如，达格列净作为一种高选择性的、口服后 的活性较为稳定 SGLT-2 抑制剂，其在人体中的吸收速度 很快，平均半衰期为 11.2~16.6 h，是一种药动学稳定的降 糖药物。在一项随机对照试验中，与安慰剂组相比，达格 列净组患者的平均空腹血糖水平降幅更大。 最新的临床研究表明，具有独特作用靶点和机制的 不 论 单 独 使 用 或 与 其 他 降 糖 药 物 联 合 使 用 ，均 能 降 低 HbA1c 的水平，并有效地控制糖尿。因此，对于单个药物
在 四 氧 嘧 啶 诱 导 的 糖 尿 病 大 鼠 中 ，分 别 观 察 到 肾 SGLT1 和 SGLT2 表达增加 20%和 36%，并且，已有的研究 已经表明 SGLT 在糖尿病中表达会升高。越来越多的证 据表明，糖尿病与肾脏葡萄糖转运蛋白表达和功能升高 有关。SGLTs 在糖尿病肾脏中的高表达进一步导致葡萄 糖重吸收增强。SGLT-2 抑制剂的糖苷配基可通过阻断 近曲小管对葡萄糖的重吸收起到增加葡萄糖排出和降低 机体血糖水平的作用。因此，抑制 SGLT-2 的活性，减少 肾脏中葡萄糖的再吸收可以最终降低糖尿病患者的血糖 水平升高。由于 SGLT-2 不干扰胰岛素功能和葡萄糖代 谢，SGLT-2 抑制剂可以用作治疗Ⅱ型糖尿病的支持或补 充方法。
糖尿病治疗效果 有调查研究表明，与其他药物相比，SGLT-2 抑制剂具 有更好的血糖控制效果和代谢稳定性，其对各种糖尿病患 者都有很好的降糖效果，患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水 平、空腹血糖和餐后血糖水平均有明显下降。而 SGLT-2 抑制剂治疗Ⅱ型糖尿病的有效性和安全性也得到临床试 验的证实。例如，达格列净作为一种高选择性的、口服后 的活性较为稳定 SGLT-2 抑制剂，其在人体中的吸收速度 很快，平均半衰期为 11.2~16.6 h，是一种药动学稳定的降 糖药物。在一项随机对照试验中，与安慰剂组相比，达格 列净组患者的平均空腹血糖水平降幅更大。 最新的临床研究表明，具有独特作用靶点和机制的 不 论 单 独 使 用 或 与 其 他 降 糖 药 物 联 合 使 用 ，均 能 降 低 HbA1c 的水平，并有效地控制糖尿。因此，对于单个药物
糖尿病药物研发的新进展
糖尿病的分类和发病机制
糖尿病的分类和发病机制
糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病是一种自身免疫性疾病， 其发病机制主要是由于胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌不足。II型糖尿病则是 一种代谢性疾病，其发病机制主要是由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，导 致胰岛素分泌不足或过多。
糖尿病药物的作用原理
二、新型糖尿病药物
2、SGLT-2抑制剂：SGLT-2是一种肾脏中的糖通道，可以促进血糖的排泄。 SGLT-2抑制剂可以抑制SGLT-2的活性，从而降低血糖水平。最近上市的卡格列净 和达格列净等SGLT-2抑制剂已经成为治疗糖尿病的新选择。
二、新型糖尿病药物
3、葡萄糖激酶激动剂：葡萄糖激酶是一种肝脏中的酶，可以刺激肝脏对葡萄 糖的吸收和储存。葡萄糖激酶激动剂可以激活葡萄糖激酶，从而降低血糖水平。 目前正在研究中的药物如西格列汀和瑞格列汀等已经显示出良好的疗效和安全性。
内容摘要
值得注意的是，这些药物并非适用于所有糖尿病患者。在选择药物治疗时， 患者应该根据自身情况和医生的建议来选择最适合自己的药物。此外，患者还应 该注意饮食和运动等方面的调整，以便更好地控制糖尿病病情。
内容摘要
总之，这些新型糖尿病药物的研究进展为糖尿病患者带来了新的希望。这些 药物不仅可以有效控制血糖水平，还可以降低并发症的发生率，改善患者的整体 健康状况。在未来，我们期待着更多的糖尿病治疗药物和研究进展的出现，为糖 尿病患者带来更好的福祉。
此外，随着新型糖尿病药物的不断涌现，其在临床应用中也取得了显著的疗 效。例如，GLP-1受体激动剂不仅可以降低血糖，还可以改善血脂和血压等心血 管疾病危险因素；DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂在降低血糖的同时，还可以减轻 体重、降低血压等。
糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展
糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展糖尿病是由于身体产生或利用胰岛素不足而导致的慢性代谢疾病。
糖尿病的高发率和严重并发症威胁着公众的健康。
研究表明，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。
本文将探讨糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展。
一、胰岛素替代疗法胰岛素替代疗法是目前糖尿病治疗的主要方法之一。
胰岛素替代疗法包括胰岛素注射和胰岛素泵疗法。
胰岛素注射是将人工合成的胰岛素注入身体，以帮助血糖控制。
胰岛素泵疗法是一种通过机械泵定时向身体注射胰岛素的治疗方式。
二、促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂是指通过促进胰岛素分泌控制血糖。
此类药物主要作用于胰岛素分泌的细胞，以增加胰岛素的释放，从而降低血糖水平。
例如格列喹酮和格列奈。
三、胰岛素抵抗改善剂胰岛素抵抗改善剂是通过改善身体对胰岛素的敏感性来控制血糖。
这种治疗方式主要作用于减少胰岛素分泌和增加身体对胰岛素的敏感性。
例如二甲双胍和瑞格列奉。
四、不同靶点的药物目前，糖尿病治疗药物主要是针对葡萄糖相关酶、胰岛素蛋白酪氨酸激酶2（P13K）、葡萄糖转运体4（GLUT-4）等靶点进行的研究。
葡萄糖相关酶（GLP-1）是一种激素，主要分泌于肠壁，能促进胰岛素的分泌和抑制肝脏对葡萄糖的产生。
因此，针对GLP-1的药物被认为是最有效的抗糖尿病药物之一。
例如阿塞那普肽和利拉鲁肽等。
P13K是多种胰岛素信号通路中的一种关键蛋白质，在糖尿病患者中，P13K信号通路处于抑制状态，因此，针对P13K的药物可以刺激身体的胰岛素信号通路，从而改善胰岛素抵抗。
例如阿卡波糖。
GLUT-4则是一种介导胰岛素作用的膜转运体，主要存在于肌肉和脂肪细胞中，故针对GLUT-4的药物可以促进糖转运并提高身体对胰岛素的敏感性。
例如罗格列酮。
总之，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。
目前，各类药物以及作用靶点研究取得了很大进展，为糖尿病患者提供了多种治疗选择。
需要指出的是，糖尿病主要是由生活方式和饮食问题造成，在已经得病之后治疗药物只是辅助治疗，良好的生活习惯和饮食习惯还是关键。
新型药物靶点的发现与研究现状
新型药物靶点的发现与研究现状随着生命科学的发展，越来越多的新型药物被开发出来。
这些药物不仅能够治疗疾病，而且能够针对疾病的具体靶点进行治疗。
本文将简要介绍新型药物靶点的发现和研究现状。
一、什么是药物靶点？药物靶点是指药物作用的目标分子或生物学机制。
药物作用的靶点可以是蛋白质、核酸、酶、细胞膜等物质。
在药物设计和开发过程中，了解靶点结构和功能是非常重要的。
二、药物靶点的发现药物靶点的发现是从疾病机制出发，找到一种有利于治疗疾病的靶点。
在过去，药物发现通常是通过试错法进行的，即制造大量的化合物，然后逐一测试它们的药效性和毒性。
但是这种方法非常耗时和成本高。
现在有很多高通量筛检技术，许多这些技术是自动化的，并可在数百万样品和几百种分子标的中进行筛选。
这有助于加快新药物靶点的筛查。
而且，利用计算机模拟也可以帮助预测药物分子与靶点的相互作用力。
这种通过模拟来预测药物分子的相互作用力的方法被称为“计算机辅助药物设计”，缩短了药物开发的周期。
三、药物靶点研究现状近年来，许多新的药物靶点已经被发现，例如：1. 氧化应激酶 (Nrf2): Nrf2是一个能感应抗氧化应激的转录因子。
在细胞受到氧化应激后，Nrf2会被释放出来触发抗氧化反应，保护细胞免于氧化损伤。
因此，将Nrf2作为药物靶点，有望治疗一些与氧化应激相关的疾病，如阿尔茨海默病、糖尿病、癌症等。
2. 细胞自噬: 自噬是一种细胞内的微小噬食作用。
最近的研究表明，与自噬相关的细胞因子和基因可以作为治疗癌症和神经退行性疾病的潜在新靶点。
3. 蛋白激酶C (PKC)：PKC是一种重要的酶，已经被证明参与许多细胞的生物学过程，如细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等。
PKC抑制剂可以用于治疗肿瘤、心血管疾病、糖尿病等疾病。
总之，新型药物靶点的发现和研究是有赖于先进的研究技术和前沿的研究思路，在这些基础上，有望不断深耕细作，取得更多重大突破。
希望各位科学家们在这个领域上持之以恒，不断地寻找新的药物靶点，为人类健康事业作出更加重要的贡献。
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D PP24 抑制剂是一种丝氨酸 蛋白 酶 ,广 泛存 在于血 浆 和 组 织 中 , 是 体 内 主 要 促 使 GL P21 和 肠抑 胃 肽 ( ga stric inh ib ito ry po lyp ep tide, G IP ) 降 解失活的关键酶 ,而 GL P21 和 G IP能促进胰岛 β 细胞 分 泌 胰 岛 素 。因 此 , D PP24 抑 制 剂 能 延 长 血浆 GL P21 和 G IP的活性 ,促 使 胰 岛 素 分 泌 , 减 少胰高血糖素分泌 ,从而控制血糖水平 。
目 前 已 上 市 的 GL P21 受 体 激 动 剂 有 Ex2 end in24 ,于 2005 年 4 月在美 国上 市 。 Exend in24 是从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的 39肽 ,不易 被 D PP24 降解 ,半衰期较长 。一项 分别使 用 Ex2 end in24 5 和 10μg ( b id) ,长达 2 年的多中心 、双 盲 、随 机 、安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 [ 3 ] 显 示 , Ex2 end in24 可 以 降 低 患 者 H bA 1 c, 对 于 基 线 H bA 1 c > 7 % ,能 降 低 约 2 % 的 H bA 1 c。在 不 改 变患者原有生活方式的情况下 , 81%的患者有 体重下降 。另外 , Exend in24 能 保 护 胰 岛 细 胞 功 能 ,对血压 、血脂和肝功 能 都 具 有 改 善 作 用 。研 究过程中常见的不良反应有轻到中度的恶心 , 至治疗持续 10 周时 ,约 21%的患者发生恶心 , 但没有呕吐 ,其次是低血糖 ,发生率为 9% ,约 7 %的患者出现上呼吸道感染 。
[关键词 ] 降糖药物 ; GLP21受体激动剂 ; DPP24抑制剂 ; SGLT2抑制剂 ;葡萄糖激酶激动剂 [中图分类号 ] R977115 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 03 - 0199 - 04
Advance in clin ica l stud ies of new an tid iabetic drugs
[ Key words] antidiabetic drugs; glucagon2like pep tide21 recep tor agonist; dipep tidyl pep tidase24 antago2 nist; sodium glucose co2transporter 2 antagonist; glucokinase activators
好地提高患者的 用 药 依 从 性 。其 耐 受 性 和 安 全 性较好 ,试验过程中最常见的不良反应也是轻 到中 度 恶 心 , 低 剂 量 组 为 19% , 大 剂 量 组 为 27% ,安慰剂组为 15% ,其次是胃肠炎 ,低剂量 组为 19% ,大剂量组为 13% ,安慰剂组没有观 察到 。低血 糖 发 生 率 与 剂 量 无 关 , 低 剂 量 组 为 25 % ,大剂 量 组 和 安 慰 剂 组 都 没 有 观 察 到 。另 外低剂量组有 13%出现注射部位硬结 ,大剂量 组为 7 % , 安 慰 剂 组 没 有 观 察 到 。至 试 验 结 束 时 ,试验组约 67 %的患者体内检测到抗 Exena ti2 de抗体 ,但抗体的形成并不能预测药物的有效 性或安全性 ,关于抗体的作用有待进一步研究 。 2 二肽 基 肽 酶 24 ( d ipep t idy l pep t ida se24, D PP 2 4 )抑制剂
[ Abstract] D iabetes is a chronic disease, and needs lifelong treatment. The traditional antidiabetic drugs have their lim itations. Sulfonylureas and insulin can increase body weight and induces hypoglycem ia. M etform in and a2glycosidase inhibitors result in gastrointestinal reactions. Thiazolidinediones cause edema and weight gain, and increase the risk of heart failure and fractures. Thus, diabetes needs new antidiabetic drugs. After consulting literature, we summ arized the drugs for new targets that have been put into market and during ongoing clinical re2 search. These drugs include glucagon2like pep tide21 recep tor agonist, dipep tidyl pep tidase24 antagonist, sodium glucose co2transporter 2 antagonist, and glucokinase activators. The article introduced their mechanism s, clinical efficacy and safety.
将 超过 3 亿 。糖 尿 病 已 成 为 全 球 重 大 公 共 卫 生问题 。
临 床 常 用 的 抗 糖 尿 病 药 物 有 胰 岛 素 、双 胍 类 、磺 脲 类 、糖 苷 酶 抑 制 剂 、噻 唑 烷 二 酮 类 和 格列奈类等 ,但治疗效果各有局限性 ,均有不 同 程 度 的 不 良 反 应 。如 : 胰 岛 素 可 增 加 体 重 并 增加低血糖风险 ,同时每天注射患者依从性较 差 ;双胍类虽然作为 2 型糖尿病的一线用药 , 但有消化道不良反应 ,肾功能不全者可能引起 乳 酸 酸 中 毒 。因 此 , 新 型 抗 糖 尿 病 药 物 一 直 是
Exend in24 的 长 效 注 射 剂 Exena tide2LAR 正 在进行临 床 研 究 , 一 项 为 期 15 周 的 随 机 、安 慰 剂对照临床研究 [4]表明每周注射 1 次 018 mg 或 210 m g Exena tide2LAR 能改善患者血糖 ,并能 降低体 重 , 210 m g组 效 果 更 显 著 。该 制 剂 能 更
糖 尿 病 是 一 种 慢 性 疾 病 , 目 前 尚 没 有 根 治 的方 法 , 需 要 终 身 治 疗 。据 W HO 估 计 , 全 球 每年约有 1171 亿糖尿病患者 ,约 110 万人死 于糖尿病 [1] ,预计到 2025 年糖尿病患病人数
[作者 简 介 ] 赵 敏 , 女 , 主 要 从 事 临 床 药 学 研 究 。联 系 电 话 : 13811722927, E2mail: zhaom in0642@ yahoo1cn。 [通讯作者 ] 翟所迪 ,男 ,博士生导师 ,教授 ,主要从事医院药学和 临床药 学 研 究 。联 系 电 话 : ( 010 ) 8226669928515, E2mail: zhaisuodi @1631com。
ZHAO M in1, 2 , YANG L i1 , ZHA I Suo2di1 ( 1 D epa rtm en t of Pha rm acy, Pek ing U n iversity Th ird Hospita l, B eijing 100191, Ch ina;
2 Pek ing U n iversity S chool of Pha rm aceu tica l S ciences, B eijing 100191, Ch ina)
1 99 中国新药杂志 2010年第 19卷第 3期
Chinese JournaБайду номын сангаас of New D rugs 2010, 19 ( 3)
制 药界研 究 的 热 点 。随 着 对 糖 尿 病 病 理 生 理 机制的深入认识 ,针对不同作用靶点的药物正 在 被不断 研 发 。本 文 就 新 型 抗 糖 尿 病 药 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( glucagon2like p ep tide21 , GL P 2 1 ) 受 体 激 动 剂 、二 肽 基 肽 酶 24 ( d ip ep tidyl p ep ti2 da se24 , D PP 24 ) 抑 制 剂 、2 型 钠 葡 萄 糖 转 运 子 ( sod ium gluco se co2tran spo rte r 2 , SGL T2 ) 抑 制 剂 和 葡 萄 糖 激 酶 ( glucok ina se ) 激 动 剂 的 研 究 进展进行综述 。 1 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( g luca gon 2like pep2 t ide21 , GL P 21 ) 受 体 激 动 剂
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
·综述 ·
新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
赵 敏 1, 2 ,杨 丽 1 ,翟所迪 1 (1 北京大学第三医院药剂科 ,北京 100191; 2 北京大学药学院 ,北京 100191)
[摘要 ] 糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病 ,目前传统的降糖药物均有各自的局限性 ,如 :磺脲类和胰 岛素能增加体重 ,并增加低血糖风险 ,二甲双胍和 α糖苷酶抑制剂有消化道反应 ,噻唑烷二酮类可引起水 肿 、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险 。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物 。通过查阅文献 对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析 、归纳和总结 。文中就胰高 血糖素样肽 21受体激动剂 、二基肽酶 24抑制剂 、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物 的作用机制 、临床疗效和安全性三方面进行阐述 。
目 前 已 上 市 的 GL P21 受 体 激 动 剂 有 Ex2 end in24 ,于 2005 年 4 月在美 国上 市 。 Exend in24 是从美洲希拉毒蜥的唾液中提取的 39肽 ,不易 被 D PP24 降解 ,半衰期较长 。一项 分别使 用 Ex2 end in24 5 和 10μg ( b id) ,长达 2 年的多中心 、双 盲 、随 机 、安 慰 剂 对 照 临 床 研 究 [ 3 ] 显 示 , Ex2 end in24 可 以 降 低 患 者 H bA 1 c, 对 于 基 线 H bA 1 c > 7 % ,能 降 低 约 2 % 的 H bA 1 c。在 不 改 变患者原有生活方式的情况下 , 81%的患者有 体重下降 。另外 , Exend in24 能 保 护 胰 岛 细 胞 功 能 ,对血压 、血脂和肝功 能 都 具 有 改 善 作 用 。研 究过程中常见的不良反应有轻到中度的恶心 , 至治疗持续 10 周时 ,约 21%的患者发生恶心 , 但没有呕吐 ,其次是低血糖 ,发生率为 9% ,约 7 %的患者出现上呼吸道感染 。
[关键词 ] 降糖药物 ; GLP21受体激动剂 ; DPP24抑制剂 ; SGLT2抑制剂 ;葡萄糖激酶激动剂 [中图分类号 ] R977115 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 03 - 0199 - 04
Advance in clin ica l stud ies of new an tid iabetic drugs
[ Key words] antidiabetic drugs; glucagon2like pep tide21 recep tor agonist; dipep tidyl pep tidase24 antago2 nist; sodium glucose co2transporter 2 antagonist; glucokinase activators
好地提高患者的 用 药 依 从 性 。其 耐 受 性 和 安 全 性较好 ,试验过程中最常见的不良反应也是轻 到中 度 恶 心 , 低 剂 量 组 为 19% , 大 剂 量 组 为 27% ,安慰剂组为 15% ,其次是胃肠炎 ,低剂量 组为 19% ,大剂量组为 13% ,安慰剂组没有观 察到 。低血 糖 发 生 率 与 剂 量 无 关 , 低 剂 量 组 为 25 % ,大剂 量 组 和 安 慰 剂 组 都 没 有 观 察 到 。另 外低剂量组有 13%出现注射部位硬结 ,大剂量 组为 7 % , 安 慰 剂 组 没 有 观 察 到 。至 试 验 结 束 时 ,试验组约 67 %的患者体内检测到抗 Exena ti2 de抗体 ,但抗体的形成并不能预测药物的有效 性或安全性 ,关于抗体的作用有待进一步研究 。 2 二肽 基 肽 酶 24 ( d ipep t idy l pep t ida se24, D PP 2 4 )抑制剂
[ Abstract] D iabetes is a chronic disease, and needs lifelong treatment. The traditional antidiabetic drugs have their lim itations. Sulfonylureas and insulin can increase body weight and induces hypoglycem ia. M etform in and a2glycosidase inhibitors result in gastrointestinal reactions. Thiazolidinediones cause edema and weight gain, and increase the risk of heart failure and fractures. Thus, diabetes needs new antidiabetic drugs. After consulting literature, we summ arized the drugs for new targets that have been put into market and during ongoing clinical re2 search. These drugs include glucagon2like pep tide21 recep tor agonist, dipep tidyl pep tidase24 antagonist, sodium glucose co2transporter 2 antagonist, and glucokinase activators. The article introduced their mechanism s, clinical efficacy and safety.
将 超过 3 亿 。糖 尿 病 已 成 为 全 球 重 大 公 共 卫 生问题 。
临 床 常 用 的 抗 糖 尿 病 药 物 有 胰 岛 素 、双 胍 类 、磺 脲 类 、糖 苷 酶 抑 制 剂 、噻 唑 烷 二 酮 类 和 格列奈类等 ,但治疗效果各有局限性 ,均有不 同 程 度 的 不 良 反 应 。如 : 胰 岛 素 可 增 加 体 重 并 增加低血糖风险 ,同时每天注射患者依从性较 差 ;双胍类虽然作为 2 型糖尿病的一线用药 , 但有消化道不良反应 ,肾功能不全者可能引起 乳 酸 酸 中 毒 。因 此 , 新 型 抗 糖 尿 病 药 物 一 直 是
Exend in24 的 长 效 注 射 剂 Exena tide2LAR 正 在进行临 床 研 究 , 一 项 为 期 15 周 的 随 机 、安 慰 剂对照临床研究 [4]表明每周注射 1 次 018 mg 或 210 m g Exena tide2LAR 能改善患者血糖 ,并能 降低体 重 , 210 m g组 效 果 更 显 著 。该 制 剂 能 更
糖 尿 病 是 一 种 慢 性 疾 病 , 目 前 尚 没 有 根 治 的方 法 , 需 要 终 身 治 疗 。据 W HO 估 计 , 全 球 每年约有 1171 亿糖尿病患者 ,约 110 万人死 于糖尿病 [1] ,预计到 2025 年糖尿病患病人数
[作者 简 介 ] 赵 敏 , 女 , 主 要 从 事 临 床 药 学 研 究 。联 系 电 话 : 13811722927, E2mail: zhaom in0642@ yahoo1cn。 [通讯作者 ] 翟所迪 ,男 ,博士生导师 ,教授 ,主要从事医院药学和 临床药 学 研 究 。联 系 电 话 : ( 010 ) 8226669928515, E2mail: zhaisuodi @1631com。
ZHAO M in1, 2 , YANG L i1 , ZHA I Suo2di1 ( 1 D epa rtm en t of Pha rm acy, Pek ing U n iversity Th ird Hospita l, B eijing 100191, Ch ina;
2 Pek ing U n iversity S chool of Pha rm aceu tica l S ciences, B eijing 100191, Ch ina)
1 99 中国新药杂志 2010年第 19卷第 3期
Chinese JournaБайду номын сангаас of New D rugs 2010, 19 ( 3)
制 药界研 究 的 热 点 。随 着 对 糖 尿 病 病 理 生 理 机制的深入认识 ,针对不同作用靶点的药物正 在 被不断 研 发 。本 文 就 新 型 抗 糖 尿 病 药 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( glucagon2like p ep tide21 , GL P 2 1 ) 受 体 激 动 剂 、二 肽 基 肽 酶 24 ( d ip ep tidyl p ep ti2 da se24 , D PP 24 ) 抑 制 剂 、2 型 钠 葡 萄 糖 转 运 子 ( sod ium gluco se co2tran spo rte r 2 , SGL T2 ) 抑 制 剂 和 葡 萄 糖 激 酶 ( glucok ina se ) 激 动 剂 的 研 究 进展进行综述 。 1 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 21 ( g luca gon 2like pep2 t ide21 , GL P 21 ) 受 体 激 动 剂
Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 ( 3)
·综述 ·
新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展
赵 敏 1, 2 ,杨 丽 1 ,翟所迪 1 (1 北京大学第三医院药剂科 ,北京 100191; 2 北京大学药学院 ,北京 100191)
[摘要 ] 糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病 ,目前传统的降糖药物均有各自的局限性 ,如 :磺脲类和胰 岛素能增加体重 ,并增加低血糖风险 ,二甲双胍和 α糖苷酶抑制剂有消化道反应 ,噻唑烷二酮类可引起水 肿 、体重增加并有可能增加心衰和骨折风险 。糖尿病治疗需要新作用靶点的抗糖尿病药物 。通过查阅文献 对近几年已经上市和正在进行临床研究的新作用靶点的抗糖尿病药物进行分析 、归纳和总结 。文中就胰高 血糖素样肽 21受体激动剂 、二基肽酶 24抑制剂 、2型钠葡萄糖转运子抑制剂和葡萄糖激酶激动剂分别从药物 的作用机制 、临床疗效和安全性三方面进行阐述 。