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SIRT1与糖尿病关系研究进展孟祥雯;张飞雪;郭霜【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》【年(卷),期】2016(030)005【总页数】4页(P451-454)【关键词】SIRT1;糖尿病【作者】孟祥雯;张飞雪;郭霜【作者单位】湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室,湖北咸宁437100【正文语种】中文【中图分类】R587组蛋白(histone)是一组存在于真核生物染色质中，在进化上非常保守的碱性蛋白质。
其乙酰化和去乙酰化的动态平衡状态与正常的细胞周期﹑细胞代谢和细胞凋亡密切相关。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是催化组蛋白去乙酰化的关键酶。
目前，在哺乳动物中至少发现了18种HDACs，分为4类。
其中I 类与Ⅱ、Ⅳ类HDACs具有序列同源性，都是具有锌指结构的蛋白酶，其生物活性可被共同的抑制剂(如曲古抑菌素A、n-丁酸等)所抑制；而第Ⅲ类HDACs则明显不同，是NAD+依赖的组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶，位于细胞核内的高保守酶类，并且酶活性很高，可被尼克酰胺(nicotinamide,NA)等抑制，但对前三类酶的抑制剂不敏感，这类酶被统一命名为Sirtuin(沉默信息调节因子，silent information regulator)家族，简称SIRT。
其中SIRT2在染色质稳态，DNA修复，转录沉默，与延长细胞周期等多个生理过程中发挥着重要作用，是一种广泛存在于各物种的基因。
Frye等[1]在1999年发现了5个酵母SIRT2的同源基因，简写成SIRT1-5。
随着研究的深入，学者发现并确定了另外2个同源基因SIRT6和SIRT7。
其中，SIRT1和SIRT2同源性最高，目前也研究的更深入。
人类SIRT1基因位于第10号染色体，长约33kb，是一类由250个氨基酸构成的球状高度保守蛋白结构，为去乙酰化酶结构域，该区域保守性氨基酸的突变将导致酶活性消失。
药物在代谢性疾病治疗中的新靶点随着生活水平的提高和饮食结构的改变，代谢性疾病（如糖尿病、高血压、高血脂等）在全球范围内呈现出愈发严重的趋势。
传统的治疗方法已经不能满足人们对于健康的追求，因此寻找新的药物在代谢性疾病治疗中的靶点成为研究的热点。
本文将探讨药物在代谢性疾病治疗中的新靶点，并对其研究进展进行简要介绍。
一、胰岛素抵抗的研究进展胰岛素抵抗是代谢性疾病发生和发展的关键环节，因此寻找胰岛素抵抗调控的靶点具有重要的临床意义。
近年来，研究人员发现一些新的药物通过作用于胰岛素抵抗的分子机制，有效地改善了代谢性疾病的症状。
其中，最具潜力的靶点之一是糖尿病相关基因（Diabetes-related gene, DRG）。
DRG参与调控胰岛素信号通路，通过干预DRG 的表达或活性，可以有效地调节胰岛素抵抗，从而改善患者的代谢状况。
二、脂肪酸代谢的新靶点脂肪酸代谢异常是代谢性疾病的另一个重要特点。
脂肪酸分解和合成的平衡失调，导致脂肪积累和炎症反应的加剧，加速了代谢性疾病的发展。
因此，寻找调控脂肪酸代谢的新靶点有望成为治疗代谢性疾病的有效策略。
最新的研究表明，白色脂肪组织中一种名为脂肪酸转运蛋白1(Fatty acid transport protein 1, FATP1)的蛋白质在脂肪酸代谢调控中起到了重要作用。
FATP1参与储存和释放脂肪酸的过程，其表达异常与肥胖和脂肪肝等代谢性疾病的发生相关。
因此，通过调节FATP1的表达和功能，有望实现对代谢性疾病的治疗。
三、微生物群的新靶点近年来，人们对于肠道微生物群与代谢性疾病之间的关系越来越关注。
研究发现，肠道微生物可以通过代谢物的产生和免疫调节等机制影响宿主的代谢状况，进而改变代谢性疾病的发展进程。
因此，通过干预微生物群的组成和功能，有望成为治疗代谢性疾病的新靶点。
近期的研究表明，调节芽孢杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)菌群在代谢性疾病治疗中具有重要意义。
糖尿病患者的葡萄糖稳态调控研究糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，其特征是体内葡萄糖代谢紊乱，导致血糖水平异常升高。
葡萄糖稳态调控是维持机体血糖平衡的重要过程，而在糖尿病患者身上这一过程出现了异常。
本文将探讨糖尿病患者葡萄糖稳态调控的研究进展。
一、糖尿病的分类糖尿病按照病因和临床表现可以分为1型糖尿病和2型糖尿病。
1型糖尿病是由于胰岛素分泌不足导致血糖升高，患者需要注射胰岛素进行治疗。
2型糖尿病则是体内胰岛素的作用减弱或胰岛素抵抗，患者需要通过药物治疗或改变生活方式控制血糖水平。
二、葡萄糖稳态调控的重要组织器官葡萄糖稳态调控主要由肝脏、胰岛和骨骼肌等重要组织器官共同实现。
1.肝脏肝脏作为体内最重要的代谢器官之一，在葡萄糖稳态调控中起到了关键作用。
当血糖浓度升高时，肝脏将转化多余的葡萄糖为肝糖原进行储存；而当血糖浓度下降时，则会分解肝糖原释放葡萄糖，维持正常的血糖水平。
2.胰岛胰岛是葡萄糖稳态调控的中枢机构，由α细胞和β细胞组成。
当血糖水平升高时，胰岛β细胞释放胰岛素，以促进葡萄糖的吸收和利用，同时抑制肝脏对葡萄糖的分解；而当血糖水平下降时，α细胞则释放胰高血糖素以促进肝糖原的分解，释放葡萄糖。
3.骨骼肌骨骼肌是人体最大的代谢器官，其对葡萄糖的代谢以及胰岛素的敏感性对于葡萄糖稳态的调控至关重要。
正常情况下，骨骼肌通过摄取和利用葡萄糖来调节血糖水平。
三、葡萄糖稳态调控的病理改变在糖尿病患者中，葡萄糖稳态调控出现了异常。
1型糖尿病患者的胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌减少甚至完全丧失，因此血糖无法得到正常调节。
2型糖尿病患者则存在胰岛素抵抗的问题，导致胰岛素的生理作用降低。
此外，肝脏对血糖的调控功能也受到损害，导致肝糖原的合成和分解失衡。
四、糖尿病葡萄糖稳态调控研究的进展为了更好地理解和治疗糖尿病，科学家们进行了大量关于葡萄糖稳态调控的研究。
1.胰岛素的研究胰岛素是葡萄糖稳态调控的中心调节因子，在糖尿病的研究中受到了广泛关注。
糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展糖尿病是由于身体产生或利用胰岛素不足而导致的慢性代谢疾病。
糖尿病的高发率和严重并发症威胁着公众的健康。
研究表明，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。
本文将探讨糖尿病治疗药物及其作用靶点研究进展。
一、胰岛素替代疗法胰岛素替代疗法是目前糖尿病治疗的主要方法之一。
胰岛素替代疗法包括胰岛素注射和胰岛素泵疗法。
胰岛素注射是将人工合成的胰岛素注入身体，以帮助血糖控制。
胰岛素泵疗法是一种通过机械泵定时向身体注射胰岛素的治疗方式。
二、促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂是指通过促进胰岛素分泌控制血糖。
此类药物主要作用于胰岛素分泌的细胞，以增加胰岛素的释放，从而降低血糖水平。
例如格列喹酮和格列奈。
三、胰岛素抵抗改善剂胰岛素抵抗改善剂是通过改善身体对胰岛素的敏感性来控制血糖。
这种治疗方式主要作用于减少胰岛素分泌和增加身体对胰岛素的敏感性。
例如二甲双胍和瑞格列奉。
四、不同靶点的药物目前，糖尿病治疗药物主要是针对葡萄糖相关酶、胰岛素蛋白酪氨酸激酶2（P13K）、葡萄糖转运体4（GLUT-4）等靶点进行的研究。
葡萄糖相关酶（GLP-1）是一种激素，主要分泌于肠壁，能促进胰岛素的分泌和抑制肝脏对葡萄糖的产生。
因此，针对GLP-1的药物被认为是最有效的抗糖尿病药物之一。
例如阿塞那普肽和利拉鲁肽等。
P13K是多种胰岛素信号通路中的一种关键蛋白质，在糖尿病患者中，P13K信号通路处于抑制状态，因此，针对P13K的药物可以刺激身体的胰岛素信号通路，从而改善胰岛素抵抗。
例如阿卡波糖。
GLUT-4则是一种介导胰岛素作用的膜转运体，主要存在于肌肉和脂肪细胞中，故针对GLUT-4的药物可以促进糖转运并提高身体对胰岛素的敏感性。
例如罗格列酮。
总之，糖尿病治疗药物及其作用靶点是糖尿病治疗的关键。
目前，各类药物以及作用靶点研究取得了很大进展，为糖尿病患者提供了多种治疗选择。
需要指出的是，糖尿病主要是由生活方式和饮食问题造成，在已经得病之后治疗药物只是辅助治疗，良好的生活习惯和饮食习惯还是关键。
基于糖代谢酶调节作用的中药抗糖尿病研究进展作者：吉柳汤新强彭金咏来源：《中国中药杂志》2012年第23期[摘要] 糖尿病是危及人类健康的全球性疾病，近年来发病率不断提高。
糖代谢异常是糖尿病的主要病理因素之一，相关糖代谢酶如α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase），葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase， G-6-P），糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase， GP）和糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3， GSK-3）参与并调控了糖代谢过程，因此调节糖代谢酶活性对糖尿病的治疗有重要意义。
中药因其高效低毒作用而被广泛研究和应用，多种中药提取物和成分被证实为糖代谢酶的调节剂，与抗糖尿病西药相比，中药治疗糖尿病具有安全、可靠、价格低廉等优点。
该文就糖代谢酶调节的中药抗糖尿病研究作一简要的综述。
[关键词] 糖尿病；糖代谢酶；中药；抗糖尿病药物糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的糖脂代谢紊乱综合症，临床上主要表现为慢性高血糖并伴有碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病。
随着人类生活水平的提高，糖尿病的发病率逐步升高，自1980年至2010年，成人糖尿病患者人数从1.53亿上升到3.47亿[1]，并且因糖尿病并发症如糖尿病肝病（diabetic hepatopathy）、糖尿病脑病（diabetic encephalopathy）和糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）等引起的致死率也不断提高。
糖代谢异常是糖尿病的主要病理因素，而其中参与糖代谢的相关酶对糖代谢有着重要的影响。
研究显示[2-4]，α-葡萄糖苷酶，葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P），糖原磷酸化酶（GP），糖原合成酶激酶-3（GSK-3）这4种酶主要参与并调控了糖代谢过程，见图1。
因此，研究和开发高效低毒作用的糖代谢酶调节剂来有效的预防和治疗糖尿病及其并发症是现代医药学及生命科学界重点和难点研究课题之一。
糖尿病小鼠肝脏中糖代谢酶基因糖尿病小鼠肝脏中的糖代谢酶基因通常包括多种与糖代谢相关的基因。
这些基因编码参与糖代谢、葡萄糖利用和糖异生等关键过程的酶，对于糖尿病的发生和发展具有重要的调控作用。
以下是一些在糖尿病小鼠肝脏中常见的糖代谢酶基因：1.葡萄糖激酶（Glucokinase，GCK）：GCK是一种重要的糖代谢酶，参与糖的代谢过程中的磷酸化反应，调节胰岛素分泌和血糖稳态。
在肝脏中，GCK参与糖异生和糖酵解等关键过程。
2.糖原磷酸化酶（Glycogen Phosphorylase，PYGL）：PYGL参与糖原的降解过程，催化糖原分子的磷酸化，将其转化为葡萄糖-1-磷酸，从而提供能量或用于葡萄糖释放。
3.糖原合成酶（Glycogen Synthase，GYS）：GYS是参与糖原合成的关键酶，催化葡萄糖分子的聚合，形成糖原分子，从而在肝脏中储存能量。
4.糖异生相关酶（Gluconeogenic Enzymes）：包括磷酸烯醇丙酮酸羧化酶（Phosphoenolpyruvate Carboxykinase，PEPCK）、丙酮酸脱氢酶（Pyruvate Carboxylase，PC）和磷酸甘油酸磷酸酶（Glycerol-3-Phosphate Phosphatase，G3PP）等，这些酶参与糖异生途径中葡萄糖的合成过程。
5.糖解酶（Glycolytic Enzymes）：包括磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase，PFK）和磷酸葡萄糖异构酶（Phosphoglucose Isomerase，PGI）等，这些酶参与糖酵解途径中葡萄糖的分解过程。
这些糖代谢酶基因在糖尿病小鼠肝脏中可能受到调节，其异常表达或功能异常可能导致糖代谢紊乱，从而影响血糖水平的调节，进而促进糖尿病的发生和发展。
因此，对这些基因的研究可以帮助深入理解糖尿病的发病机制，并为糖尿病的治疗提供新的靶点和策略。
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胰岛素及胰⾼⾎糖素与糖酵解中的酶活性调节
作为胰岛不同细胞分泌的两种供能截然不同的两种激素，胰岛素和胰⾼⾎糖素对⽣物体的⾎糖调节有⼗分重要的作⽤，⽽且往往具有相反的作⽤：对糖元的合成与⽔解、油脂的消耗与形成以及细胞对葡萄糖的摄取等。
今天了解到这两种激素对糖酵解过程也有截然相反的调节作⽤，拿出来⼤家⼀起学习进步。
具体图⽰如下：
糖酵解过程中最关键的酶是磷酸果糖激酶-1（PFK1），可单独被AMP或者2，6-⼆磷酸果糖所激活，这⼆者都是在细胞内能量储备⽔平很低时含量会上升到物质。
相反地，磷酸果糖激酶-1会被ATP和柠檬酸所抑制，这⼆者在细胞呼吸旺盛，葡萄糖迅速被分解的⽣成⼆氧化碳的过程中⽔平会升⾼。
这⾥涉及的另外⼀种酶是磷酸果糖激酶-2，⼀种更具有完全相反功能的酶：它的磷酸激酶活性会将6-磷酸果糖转化形成2，6-⼆磷酸果糖；⽽且磷酸酯酶活性则催化完全相反的过程，将2，6-⼆磷酸果糖转化成为6-磷酸果糖。
当⾎糖⽔平⾼时，胰岛（胰腺）分泌的胰岛素会激活磷酸果糖激酶-2的磷酸激酶活性，消耗ATP促进2，6-⼆磷酸果糖的合成并最终加速糖酵解过程。
相反地，当⾎糖⽔平低时胰岛（胰腺）则会强化胰⾼⾎糖素的分泌，后者会强化肝脏中磷酸果糖激酶-2的磷酸酯酶活性，间接减慢糖酵解过程。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ与相关疾病的研究进展过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，已被广泛应用于糖尿病、肥胖症、心血管疾病和肿瘤等疾病的治疗研究中。
PPARγ在脂质与糖代谢、细胞增殖和分化等过程中起着重要作用。
近年来，研究发现PPARγ还与许多其他疾病有关，如神经退行性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、肿瘤和感染性疾病。
通过深入了解PPARγ的功能和调控机制，可以为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
本文将针对PPARγ与相关疾病的研究进展进行综述。
一、PPARγ与糖尿病、肥胖症研究表明，PPARγ在调控葡萄糖代谢和胰岛素敏感性中起着关键作用，因此成为糖尿病和肥胖症的重要治疗靶点。
PPARγ激动剂被广泛应用于二型糖尿病的治疗，可以提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用和代谢，从而降低血糖水平。
PPARγ激动剂还可以促进脂肪细胞的分化和脂肪的储存，减少脂肪酸的流动，降低血脂水平，减轻肥胖症患者的症状。
二、PPARγ与心血管疾病PPARγ在心血管系统中的作用也备受关注。
研究表明，PPARγ激动剂可以抑制动脉粥样硬化的形成，减少血管内皮细胞的增殖和炎症反应，保护血管壁的完整性，降低动脉硬化和心血管疾病的发病风险。
PPARγ激动剂还有降低血液中胆固醇和三酰甘油的作用，可以改善血脂代谢，降低血压，减少心血管疾病的发生。
三、PPARγ与肿瘤近年来的研究表明，PPARγ在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。
PPARγ激动剂可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的分化，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
PPARγ还可以调节肿瘤相关的炎症反应和血管生成，影响肿瘤的微环境，抑制肿瘤的发展。
PPARγ激动剂被认为有望成为肿瘤治疗的新靶点。
四、PPARγ与神经退行性疾病最新研究发现，PPARγ在神经保护和修复中也起着重要作用。
PPARγ激动剂可以抑制神经炎症和氧化应激反应，保护神经细胞免受损伤，促进神经干细胞的分化和再生，有望成为治疗神经退行性疾病的新药物。
糖尿病的研究现状及进展摘要：随着国民经济的迅速发展，生态环境的变化，人们生活节奏日趋加快，糖尿病已日益成为威胁人类健康的公共卫生问题，越来越高的糖尿病发病率及其导致的并发症，严重地影响着患者的身体健康和生活质量。
目前糖尿病已成为继恶性肿瘤和心脑血管疾病之后，危害人们健康的第三大非传染性疾病。
在此紧迫形势下，人类和疾病的斗争并未停顿，糖尿病的研究不断取得进展，不断有新的防治策略和方法应用于临床，人类最终根治糖尿病并非遥不可及。
关键词：糖尿病，胰岛素，药物治疗，细胞糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见、多发的内分泌代谢性疾病，系由多种不同的病因造成胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，发生持续性高血糖。
病后倘若得不到有效控制，随病程延长可出现广泛微血管、大血管病变引起系统性损害累及眼、肾、神经、心血管等组织，最终出现这些脏器功能缺陷和衰竭。
病情严重或应激状态时可发生酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢紊乱。
糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。
1型糖尿病是因为胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，由自身免疫损伤引起，多数年龄较轻。
2型糖尿病是由于胰岛素阻抗作用和分泌缺乏所引起，还有特异型糖尿病和妊娠糖尿病。
1.糖尿病的发病机制1.1 1型糖尿病1型糖尿病是一种特异性针对胰岛B细胞的自身免疫性疾病，对其亚型成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的研究进展很快，LADA与经典的1型糖尿病的自身免疫发病机制相同，不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。
LADA 主要具有成年起病、病程进展缓慢且有胰岛自身免疫破坏的证据(如一种或多种胰岛自身抗体阳性)3个特征。
文献报道多倾向把有谷氨酸脱羧酶抗体(GAD—Ab)或血胰岛细胞抗体(ICA) 等胰岛自身抗体阳性的成人起病的 2型糖尿病称为LADA。
LADA患者临床异质性明显，根据 GAD—Ab的滴度不同，LADA又可以分成不同的亚型，有研究发现以GAD—Ab滴度 O．5或 O．1分界均体现明显不同的临床特点，表明LADA甚至糖尿病是一个连续的疾病谱，在 1型和 2型糖尿病之间可有 1．2型、1．5型、1．7型及 1．8型等过渡类型，LADA总体上可称为 1．5型。
代谢途径中的疾病与药物靶点代谢途径是生物体内进行能量和物质转化的重要过程之一。
它涉及到复杂的化学反应网络，负责维持细胞的正常功能。
然而，当代谢途径发生异常时，会导致一系列的疾病。
为了治疗这些疾病，研究人员致力于发现与代谢途径相关的药物靶点，并开发相应的药物。
本文将探讨一些常见的代谢途径疾病以及研究人员所关注的药物靶点。
一、糖代谢途径与糖尿病糖代谢途径是维持血糖平衡的重要通路。
然而，由于生活方式变化和遗传等因素的影响，糖代谢途径可能发生紊乱，导致糖尿病的发生。
研究人员发现，糖尿病患者的胰岛素分泌异常或细胞对胰岛素的反应性下降，这使得胰岛素靶点成为研究的重点。
一些药物，如胰岛素类似物和胰岛素增敏剂，被广泛应用于糖尿病的治疗。
以二甲双胍为例，它通过抑制肝脏糖异生途径和提高肌肉组织对葡萄糖的摄取来控制血糖水平。
二、脂代谢途径与高血脂症脂代谢途径参与了脂质的合成、转运和分解。
当脂代谢途径紊乱时，可能导致高血脂症的发生。
高血脂症是一种常见的心血管疾病，与心脑血管疾病的发展密切相关。
针对脂代谢途径的药物靶点主要包括HMG-CoA还原酶和脂质转运蛋白。
他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂，通过降低胆固醇的合成来控制血脂水平。
而负责胆固醇转运的高密度脂蛋白则是研究人员另一个关注的靶点。
三、氨基酸代谢途径与遗传代谢病氨基酸代谢途径参与了氨基酸的合成与降解，维持了体内氮平衡。
而一些遗传缺陷会导致氨基酸代谢途径的紊乱，进而引发遗传代谢病。
例如，苯丙酮尿症是由苯丙氨酸羧化酶缺乏导致的一种代谢疾病。
为了治疗这类疾病，研究人员通过补充相关酶活性或通过其他途径调控氨基酸代谢，来纠正代谢途径的异常。
四、药物靶点的发现与开发为了发现新的药物靶点，研究人员使用各种策略，如基因组学、蛋白质组学和代谢组学等。
他们通过研究细胞中基因的表达和蛋白质的功能，揭示代谢途径在疾病发生中的关键作用。
此外，代谢组学的应用可以帮助我们了解疾病时代谢的变化，从而发现新的药物靶点。
糖尿病药物得作用靶点摘要:糖尿病就是需要终身治疗得慢性疾病,目前传统得降糖药物均有各自得局限性,如:磺脲类与胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍与α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰与骨折风险。
糖尿病治疗需要新作用靶点得抗糖尿病药物。
通过查阅文献对近几年已经上市与正在进行临床研究得新作用靶点得抗糖尿病药物进行分析、归纳与总结。
文中就胰高血糖素样肽1受体激动剂、二基肽酶4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂与葡萄糖激酶激动剂分别从药物得作用机制、临床疗效与安全性三方面进行阐述。
糖尿病就是一种与胰岛素产生与作用异常相关、以高血糖为主要特征得代谢性疾病。
目前,糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康得第三大慢性病。
据预测,全球糖尿病患者将从2006年得2、46亿例增至2025年得3、8亿例。
世界卫生组织预测,至2030年,发展中国家得2型糖尿病患者数可能占全球得76％。
由于糖尿病并发症得高发性与严重性,糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。
随着对糖尿病基础理论研究得深入,加深了对胰岛β细胞生理学与胰岛素外周作用机制得了解,已研制出具有多种作用机制得新型抗糖尿病药物用于临床评价与治疗[1]。
1、胰岛素分泌促进剂1、1 磺酰脲类磺脲类药物就是最早应用得口服降糖药之一,就是不依赖血糖浓度得胰岛素促泌剂。
第一类磺酰脲类降糖药在体内代谢部位主要就是磺酰基芳环上对位取代基R,由于蛋白质结合率与代谢速度得不同造成了它们作用时间得差异。
如甲苯磺丁脲得分子中R为甲基,在体内易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。
对位如引入体积较大得取代基如β芳酰胺乙基时,活性更强,此即第二代口服降血糖药。
其特点就是吸入迅速,与血浆蛋白得结合率高,作用强且长效、低毒。
其体内主要经脂环得羟基化而失活。
磺酰脲类化合物与其她弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。
因此,该类化合物会与其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点,如果同时服用,可能会使游离药物浓度水平上升。
以PPARγ为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 以PPARy为靶点调节糖脂代谢的中药有效成分研究进展王国强,尚文斌(南京中医药大学第一临床医学院临床医学实验中心江苏省中医医院,江苏南京210046)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切;以PPARy为信号通路的中草药提取物的相关研究成为药物开发新热点;诸多中草药有效成分,可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.文章意在探讨以PPARy为靶点的中药有效成分对于糖脂代谢的调节及影响,为今后进一步的实验及临床研究提供理论依据和思路.关键词:PPARy:糖脂代谢;中药有效成分DOI标识:doi:10.3969/i.issn.1008-0805.2011.03.088中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1008—0805(2011)03~706—03 ResearchProgressinPPAR~,TargetedEffectiveComponentsofChineseMedicineonthe- RegulationofCarbohydrateandLipidMetabolismW ANGGuo-qiang,SHANGWen—bin(MedicalResearchCenter,FCollegeofClinicalMedicine,』]V0ngUniversityofTraditiona lChineseMedic—ne;DepartmentofEndocrinology,JiangsuProvinceHospitalofTraditionalChineseMedici ne,Nanjing210046,China)Abstract:Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^y(PPARy)isanuclearreceptorthatactsasasubtypeofligand—activa—tednucleartranscriptionfactorperoxisomeproliferator—activatedreceptor(PPARs).SeverallinesofevidenceindicatePPARy hasmanybiologicaleffects,iscloselyrelatedwithadipocytesdifferentiation,glucoseandlipi dmetabolism,theformationofather—osclerosis,inflammation,cancer,insulinsensitivity.StudiesoneffectivecomponentsofChi nesemedicinethatactthroughPPARy signalingpathwayhavebecomeanewhotspotofdrugdevelopment.Inaddition,thecurrentst udyhasconfirmedthattheactivein—gredientsofmanyChinesemedicinecanbeusedasPPAR-yagonistorantagonist,influencead ipocytedifferentiationandcarbohy—drateandlipidmetabolism.WearegoingtodiscussthatPPARytargetedeffectivecomponents ofChinesemedicineintheregula—tionandinfluenceofcarbohydrateandlipidmetabolism,whichmayprovideatheoreticalbasi sandideasforthefurtherexperi—mentalandclinicalresearches.Keywords:PPARy;Glucoseandlipidmetabolism;ActivecomponentsinChineseherbs过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeprolferator—activatedreceptor^v,PPARy)是一种细胞核受体,是配体激活的核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的一种亚型.PPAR~主要在脂肪组织,肠细胞及巨噬细胞中表达,同时在骨骼肌和内皮组织也有少量的表达,可以调节胰岛素的敏感性,是噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)胰岛素增敏药物的作用靶点.众多研究证实PPARy具有多种生物效应,与脂肪细胞分化,糖脂代谢,癌症发生,动脉粥样硬化形成及炎性反应关系密切.其对于脂肪细胞分化,糖脂代谢影响的研究为热点之一.目前的研究证实诸多中草药的有效成分.可以作为PPARy激动剂或是拮抗剂,影响脂肪细胞分化及糖脂代谢.相关研究结果可以指导糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等代谢疾病的临床治疗.收稿日期:2010-06-04;修订日期:2010-08—10基金项目:江苏省高校自然科学基金(N0.08KJB360012);江苏省中医内科学重点学科开放课题(No.ZN091002)作者简介:王国强(1982一),男(汉族),山东东营人,现为南京中医药大学在读硕士研究生,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.通讯作者简介:尚文斌(1966一),男(汉族),江苏南京人,现任南京中医药大学第一临床医学院内科研究所医学实验中心副研究员,硕士研究生导师,博士学位,主要从事中西医结合内分泌代谢疾病的研究工作.706?1PPARy激动剂,脂肪组织是PPAR激动剂TZDs主要的靶组织.在脂肪细胞中TZDs有选择性刺激脂肪生成的作用,增加胰岛素敏感性,导致更多的胰岛素抑制脂肪分解.在一项有关中草药有效成分的筛选试验中发现,有的有效成分单独激活PPAR-y,有的可以激活PPARo./-,/或同时激活PPARc~/y/8.从近些年的研究中可以看出,部分中药有效成分可以作为PPAR'v激动剂,促进葡萄糖转运及周围组织,靶器官对糖的利用,维持血糖和血脂稳态,改善脂代谢异常,抑制脂肪分解.1.1人参皂苷(Ginsenoside)人参PanaxginsengC.A.Meyer及西洋参Panaxquinquefolius系五加科植物.人参的有效成分被认为是由一组甾体皂苷组成的人参皂苷.人参皂苷都具有相似的基本结构,分为两类:人参二醇类和人参三醇类.人参二醇类包含了最多的人参皂苷,如人参皂苷Rb,Rb:,Rb,R,R,Rg,Rh及糖苷基PD.人参三醇类包含了人参皂苷Re,Rg,,R,Rh及糖苷基.人参和其组成成分对于中枢神经,心血管,内分泌,免疫系统具有复杂的药理学作用.Rb是人参根部含量最多的人参皂苷,其以剂量依赖的方式作为促进3T3一L1细胞中的脂肪形成的诱导剂,可以增加脂质聚集.用Rb.处理正在分化的脂肪细胞,能使其mRNA以及PPARy及C/EBPoL蛋白表达增加,同时也增加了脂肪酸结合蛋白(ap2)的mRNA的表达.用Rb处理正在分化的脂肪细胞后, LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3时珍国医国药2011年第22卷第3期伴随着mRNA和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白水平及胰岛素介导的葡萄糖摄取显着增加.富含人参皂苷R的人参醋提取物对胰岛素抵抗大鼠有明显的抗高血糖及抗肥胖作用.用其治疗的胰岛素抵抗大鼠较用媒介物处理的大鼠有较低的胰岛素水平.实验组的大鼠通过腹膜内2h糖耐量实验后证实总的葡萄糖波动下降了21.5%,预示R能改善葡萄糖耐量.治疗组大鼠肝脏重量,内脏脂肪含量,体质量及血清丙氨酸转移酶也较对照组要低.这些效应与R作用下PPARy的表达增加以及在肝脏和肌肉中腺苷磷酸激活蛋白激酶磷酸化有关.1.2大黄素(Emodin)大黄为蓼科植物掌叶大黄Rheumpalma—turnL,唐古特大黄RheumtanguticumMaxim.exBalf或药用大黄RheumofficinaleBaill的干燥根及根茎.虎杖为蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.etZucc的干燥根茎和根.大黄素的化学名为1～38一三羟基一6一甲基蒽醌,是中药大黄和虎杖的主要活性成分.具有抗肿瘤活性,抗微生物生长,免疫抑制作用,解痉,止咳作用.经大黄素治疗后的非酒精性脂肪肝的小鼠体重,肝指数,谷丙转氨酶,血脂和甘油三酯显着降低,肝组织学表现也大大改善.同时,肝脏的PPAR-ymRNA表达明显增加.同时纤维结合蛋白,腺苷磷酸化蛋白激酶p38,磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(CREB)及结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达显着减少,PPARy蛋白质水平明显升高.同时促进3T3一L1成纤维细胞向脂肪细胞的转化,三磷酸甘油脱氢酶的活性和脂肪细胞aP2 基因的mRNA的表达增加得以证明这一点,此外使与C/EBPct 及PPAR~/mRNA的表达水平增加有关的甘油三酯的蓄积加快.1.3肉桂提取物(CinnamomiCassiaeextract)肉桂为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的树皮.肉桂皮含有1%～2%挥发油,主要成分是肉桂醛(CHO).现代药理研究其有镇静作用,降温,降血压,杀菌,祛痰镇咳,利尿,控制血糖,防治糖尿病的作用.肉桂提取物治疗的2型糖尿病C57BL/Ksdb/db小鼠的空腹血糖和餐后2h血糖水平均明显低于对照组,而肉桂治疗组血清胰岛素和脂联素水平明显低于对照治疗组.肉桂组小鼠血脂和肝脂肪含量也明显改善.相比对照组肝脏中PPARctmRNA和脂肪组织中PPARymRNA的表达水平显着增加12J.肉桂,被广泛的用作食品制作的调味剂和传统的抗糖尿病药物,其能激活PPARy和d,改善高热量饮食引起的肥胖和db/db小鼠胰岛素抵抗,降低空腹血糖,游离脂肪酸,低密度脂蛋白一胆固醇和谷草转氨酶水平.在体外研究表明,肉桂增加在3T3一L1前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体PPARy/ct.肉桂水提取物可以充当PPARy和仅的双重激动剂,并可能在肥胖有关的糖尿病和高脂血症的治疗中充当PPARy的激动剂的角色.1.4黄芪提取物(Astragalusextract)中药材黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)的根.现代研究发现,黄芪含皂苷,蔗糖,多糖,多种氨基酸,叶酸及硒,锌,铜等多种微量元素,有增强机体免疫功能,保肝,利尿,抗衰老,抗应激,降压和较广泛的抗菌作用.黄芪多糖(astragaluspolysaccharides,APS)对1型糖尿病拥有免疫治疗的作用.给予APS治疗后,在脾脏中血糖水平下调, 血清胰岛素浓度上调,13细胞数量增加,B细胞凋亡百分率降低, Thl/Th2细胞因子比下调和PPA的基因表达上调.研究发现黄芪及葛根提取物可以明显激活PPARct和PPARy.从黄芪中分离出的芒柄花黄素,能够活化PPAR~的驱动受体基因活性并诱导3T3一L1前脂肪细胞分化.黄芪甲苷可明显促进胰岛素诱导前脂肪细胞分化,能改善脂肪细胞在高糖诱导下产生的胰岛素抵抗,显着提高胰岛素诱导的葡萄糖摄取,抑制内皮细胞中肿瘤坏死因子一诱导的细胞凋亡和细胞活力的丧失.1.5葛根素(Puerarin)葛根为豆科植物野葛Puerarialobata (Willd)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth的干燥根.葛根素化学名为4,7一二氢基一8B—D葡萄糖基异黄酮,是葛根的有效活性成分之一,对肝组织免疫损害具有保护作用,可有效逆转化学诱导的肝纤维化,增强心肌收缩力,保护心肌细胞及能扩张血管,降低血压,改善微循环等作用.据报道葛根素有全面的治疗糖尿病和心血管疾病的药理作用.葛根素可以使胰岛素诱导脂肪细胞分化增强,促进高糖诱导的胰岛素抵抗下脂肪细胞的葡萄糖摄取,防止肿瘤坏死因子一仅诱导细胞凋亡和血管内皮细胞丧失活力.此外,这些影响可能是由于部分通过促进PPARy的表达和抑制异常TNF一,而引起的血管内皮细胞细胞内自由钙离子的积累所致.葛根素对于公认的包括肥胖,2型糖尿病和心血管疾病等代谢症候群有综合的药理作用:.2PPARy拮抗剂近期的一项研究表明,适度的减弱PPARy的活性对于治疗肥胖和胰岛素抵抗有益,PPAR-/拮抗剂可作为治疗肥胖和糖尿病的潜在药物.充当PPAR~拮抗剂调节糖脂代谢的中药有效成分相关研究证实,PPARy拮抗剂抑制PPARy依赖的脂肪细胞分化,抑制脂滴的积累,降低脂肪量和体重,改善糖耐量,改善糖血液和肝脏中的糖脂代谢.可以用于肥胖,2型糖尿病等疾病的防治.2.1小檗碱(Berberin~)黄连为毛茛科植物黄连Copt/schinensis Franch,三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连copt/~teetaWall的干燥根茎.小檗碱是一种异喹啉生物碱,又称黄连素,是中药黄连的主要有效成分.小檗碱有抗菌作用,并有增强白血球吞噬作用,近年来将其改善胰岛素抵抗,降血糖,纠正脂质紊乱的作用作为研究重点,广泛应用于2型糖尿病,肥胖,代谢综合征等代谢相关性疾病的防治.用游离脂肪酸棕榈酸处理L6肌细胞建立胰岛素抵抗细胞模型,小檗碱使其葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取分别降低了43%和63%.小檗碱治疗增加了在正常细胞中葡萄糖消耗和胰岛素介导的葡萄糖摄取,提高了游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗细胞中的葡萄糖摄取.小檗碱作用下葡萄糖摄取的改善伴随着PPAR和骨骼肌脂肪酸转位酶及CD36蛋白表达降低'j.有研究显示,小檗碱以时间和剂量依赖的方式抑制由分化培养基诱导的3T3一L1前脂肪细胞的分化及有丝分裂的克隆扩增.小檗碱抑制与脂肪形成有关的转录因子PPAR~,C/EBPoL及它们上游调节子C/EBPBmRNA的蛋白水平.结果证实PPARy和0【转录活性受到小檗碱抑制,涉及脂肪细胞分化的过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的靶基因,诸如脂肪酸结合蛋白(aP2),CD36,脂酰辅酶A氧化酶(ACO),脂蛋白脂肪酶(LPL)都受~Ufl, 檗碱的抑制[2o3.小檗碱降低糖尿病大鼠体重,肝重和肝体比.小檗碱可以降低升高的血糖,糖化血红蛋白,总胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B和降低高密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白AI.并减缓了肝脏的病理进展并恢复升高的肝糖原,甘油三酯,使其接近正常水平.使得糖尿病大鼠肝脏中PPARoJ8的表达增加和PPARy的表达减少并接近对照组.小檗碱可能是通过调节与代谢相关的PPARc~/8/y在肝脏中的蛋白表达,从而改善糖尿病大鼠血液和肝脏中的糖脂代谢.2.2桔梗皂苷(P1atycodin)桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC的根.桔梗中主要含有皂苷,黄酮,甾醇,多聚糖,酚类,聚炔,脂肪油,脂肪酸,氨基酸,无机元素,挥发油等成分.桔梗皂苷为其主要活性成分之一.现代药理学研究表明桔梗有免疫调节,抗炎,祛痰,保肝等作用.桔梗的提取物桔梗皂苷D处理3T3一L1细胞后,与脂质代谢有关的脂肪酸结合蛋白4和脂蛋白脂肪酶基因的表达水平显着下调.导致PPAR'y表达及其目的DNA序列结合均减少.在PPARy上游的各种调节因子中,抗脂肪形成因子Kruppel样因子707?时珍国医国药2011年第22卷第3期LISHIZHENMEDICINEANDMA TERIAMEDICARESEARCH2011VOL.22NO.3 (KLF2)的表达,经桔梗皂苷D处理后显着上调.当KLF2上调被KLF2siRNA抑制时,PPARy的表达和其与靶序列的结合显着增加.可见,桔梗皂苷D抗脂肪形成的作用涉及对KLF2表达的上调和对PPAR~表达的下调.2.3丹参酮(Tanshinone)丹参为双子叶植物唇形科丹参Sal—viam.Bge.的干燥根及根茎.丹参酮ⅡA是丹参根中含有的二萜醌类色素中的一种,被广泛用于治疗心血管疾病,最近发现其可以减轻体重,降低血脂.丹参酮ⅡA抑制3T3一L1前脂肪细胞分化,并抑制PPAR~的配体结合域的转录活性,提示丹参酮可能是PPARy的天然拮抗剂.丹参酮ⅡA在不改变高脂肪饮食引起的肥胖动物模型的食物摄入量的同时,可以降低脂肪量和体重,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的比值.3问题与展望目前研究证实许多中药有效成分能够调节PPARy的活性,并以此为药物靶点对于机体的糖脂代谢有明显影响,这些研究结果提示这些活性成分可用于糖尿病,肥胖,动脉粥样硬化等以糖脂代谢障碍为特点的代谢疾病的治疗,但目前的研究面临一些问题和不足.首先,目前已发现以PPAR~为靶点的中药成分对糖脂代谢的调节作用活性较弱,有待于在前期的研究基础上,透过对其化学结构的改造,提高其药物活性;其次,对于其确切的临床疗效临床研究缺乏,总体疗效尚不清楚,并且缺乏将有效成分与中医药理论和实践紧密结合的研究,所以,一方面需要继续筛选PPAR~ 的活性成分,另一方面,对已探明活性得有效成分加大基础和临床研究力度,开发新型PPARy调节剂;此外,PPAR~激动剂往往产生水肿,体重增加,肝肾损害等副作用,应针对此类中药及活性成分的毒副作用进行监测,评估其药物安全性.总之,进一步开展以PPARy为药物靶点中药及其有效成分的研究,有望开发出具有自主知识产权的调节糖脂代谢的新药物.参考文献:[2][3][4][5][6]QuinnC,HamiltonP,LoekhartC,eta1.Thiazolidinediones:effeetson insulinresistanceandthecardiovascularsystem[J].BritishJournalof 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肝癌的代谢重编程调节肿瘤能量代谢的新靶点肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展常常伴随着异常的代谢调节。
近年来，研究人员在肝癌代谢重编程方面取得了重要的突破，发现了一些调节肿瘤能量代谢的新靶点。
本文将探讨肝癌的代谢重编程和这些靶点的相关研究，以期进一步加深我们对肝癌代谢的认知。
1. 肝癌的代谢重编程肝癌细胞在生长和增殖过程中需要大量的能量和营养物质，为了满足这些需求，它们通过代谢重编程来调节肿瘤能量代谢。
代谢重编程包括葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢等多个方面。
1.1 葡萄糖代谢肝癌细胞通常呈现出增强的葡萄糖摄取和利用能力。
研究发现，在肝癌细胞中，糖酵解途径和乳酸产生显著增强，而氧化磷酸化途径则减弱。
这种代谢模式被称为“戴维斯-黑尔效应”，意味着肝癌细胞更倾向于通过糖酵解来产生 ATP 而非经过氧化磷酸化途径。
此外，葡萄糖的过量摄取和代谢活化了肝癌细胞中的脂质合成途径，并增加了肿瘤细胞的生长和存活能力。
1.2 脂质代谢肝癌细胞的脂质合成和脂肪酸摄取常常增强。
研究发现，肝癌细胞具有高水平的非饱和脂肪酸合成酶活性，这促进了细胞内脂质的合成和积累。
此外，与正常细胞相比，肝癌细胞对外源性脂肪酸和胆固醇的摄取和利用能力也显著增强。
脂质代谢的异常调节不仅提供了肝癌细胞所需的能量和营养物质，还参与了肿瘤细胞的生长和转移过程。
1.3 氨基酸代谢氨基酸是肝癌细胞生长和增殖所需的重要营养物质，而异常的氨基酸代谢则与肝癌的发生和发展密切相关。
研究发现，肝癌细胞可以通过不同的途径合成和摄取氨基酸，以满足其生长和代谢的需要。
此外，氨基酸代谢异常还与肝癌细胞的免疫逃逸和转移有关。
2. 调节肿瘤能量代谢的新靶点针对肝癌的代谢重编程，研究人员发现了一些调节肿瘤能量代谢的新靶点，这些靶点有望成为未来肝癌治疗的潜在策略。
2.1 糖酵解途径相关靶点糖酵解途径是肝癌细胞能量代谢的主要途径之一。
目前，已有研究表明，糖酵解途径中的关键酶，如磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PKM）等，可以作为调节肿瘤能量代谢的潜在靶点。
糖尿病治疗方法的前沿研究进展糖尿病是一种以血糖升高为特征的慢性代谢性疾病，世界范围内糖尿病患者数量呈上升趋势。
由于其长期的并发症和对患者生活质量的影响，糖尿病的治疗一直是医学领域的热点研究之一。
近年来，不断涌现的研究成果带来了关于糖尿病治疗的新思路和希望。
本文将介绍糖尿病治疗方法的一些前沿研究进展。
1. 胰岛素治疗的创新进展胰岛素是糖尿病患者最常用的药物之一，但传统胰岛素治疗存在诸多限制。
近年来，研究人员通过改变胰岛素分子结构、途径和给药方式等方面的创新，取得了一些令人振奋的进展。
例如，研发出了长效胰岛素，通过改变胰岛素分子的结构，延长了其作用时间，使患者可以减少注射次数，提高治疗的便利性和依从性。
此外，胰岛素的吸入给药方式也是一个研究热点，其可以提高胰岛素的吸收效率，减少胰岛素在皮下组织的积累。
2. 药物靶点的发现和作用机制的研究近年来，通过对糖尿病发病机制的深入研究，研究人员发现了一些新的药物靶点。
这些靶点与胰岛素敏感性、β细胞功能、肠道吸收和肝脏合成等关键环节相关。
通过研究这些新的药物靶点，我们可以开发出具有更好疗效和更少副作用的药物。
同时，对于糖尿病发病机制的深入理解，也为糖尿病治疗提供了新的思路，例如调节肠道菌群平衡、改善胰岛素抵抗等。
3. 基因治疗的新突破随着基因技术的不断发展，基因治疗在糖尿病治疗中也取得了新的突破。
研究人员研发了基于基因编辑技术的新型胰岛素基因治疗方法，该方法可以直接修复糖尿病患者胰岛素分泌功能异常的基因，恢复其正常的胰岛素分泌能力。
此外，还有一些针对糖尿病患者基因型的个体化治疗方法正在研究中，例如通过基因检测预测病情发展，并制定个体化的治疗方案。
4. 细胞治疗的前景与挑战细胞治疗是利用干细胞或转基因细胞等方式来修复或替代病变细胞的治疗方法。
在糖尿病治疗中，胰岛素产生细胞的移植治疗是一个备受关注的方向。
已经有研究证实，通过在患者体内植入胰岛素产生细胞可以有效改善患者的病情，并最终可以摆脱外源性胰岛素的依赖。
