头孢菌素及其衍生物合成技术

$&’()$*&+,-.!#!/,012&(,-!3!4$-&(2% 即 ##3!564.! 然 后把##3!564转化为各类头孢菌素 " 反应如下 $
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头孢菌素母核的制备
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亚胺衍生物法
!! 头 孢 菌 素 按 其 母 核 结 构 可 分 为 7 !565 和 7 ! 5365两大类 " """"8 !"#$# !!
抗生素市场进行分析的基础上展望了头孢类抗生素的发展前景 & ! 关键词 " 头孢菌素 (&$23/2 (&$2/2 (!$ 内酰胺 ( 头孢曲松 ( 头孢他美 ( 头孢克肟
,中图分类号 - L ’&(M%
, 文献标识码 - 2
,文章编号 -%""#$)"’)I!""#K"A$"""A$"*
近些年来 % 全世界制药工业取得前所未有的进 展 % 到 !" 世 纪 ’" 年 代 末 期 % 世 界 药 品 市 场 规 模 已 达
./0123/34 试剂活化对 ! 进行酰化 # 然后与硫脲环合 成% # 用酸进行脱二苯甲基化反应 #然后用碱水解脱
素 ! 是一次在 $%&’& 的 $ 位氨基和 ( 位乙酰甲氧基进 行化学改造时制得的 衍 生 物 ! 具 有 抗 菌 谱 广 $ 毒 性 低 $ 过敏反应低的特点 " 一般对厌氧菌高效 ! 对酸及
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头孢克肟的合成
头孢克肟 *’+,-./0+1 是世界上第一个所谓第三代
%23&
目前 " 头孢克肟已在45多个国家上市 %26&" 头孢克肟可由乙酰乙酸叔丁酯按以下合成路线 制备
头孢曲松钠的传统合成路线具有代表意义的是 活性硫酯与!I#%0 缩合形成头孢曲松钠的路线 " 但 该路线操作较复杂 ! 反应条件不易控制 ! 得到的产物 杂质含量较高 ! 如不精制 !难以得到符合我国标准的 产品 " 相转移催化作为新兴的化学合成方法 ! 越来越 受到精细合成工业界和科学工作者的重视 " 在头孢 曲松钠的合成中改用JKLIEMM作相转移催化剂 !二氯 此外 ! 该工艺改变 * 与 +,-. 双三甲基硅脲 / 摩尔 甲烷 % 水作反应溶剂 ! 进行活性硫酯与 !I#%0 的缩
制备 ! 有机溶剂和杂质均能使酶的活性下降甚至失 活 " 国外专利介绍及我国生产厂家酶裂解工艺均是 采用拿出扩环酸结晶再溶解后进行酶裂解&’("
!!
研究人员发现 ! 通 过 改 变 工 艺 条 件 ! 母 液 直 接
裂解和结晶溶解后裂解对酶的活性 # 质量无明显的 影响 ! 还能提高目标产物的收率 " 另外的研究表明 ! 改变加料时间 # 析晶温度 # 配 料摩尔比可有效提高反应收率 " 反应合成路线如下&)($
%23&
口服头孢菌素
! 不仅本身对细菌感染的治疗具有
"
重要意义 ! 而且对该领域的研究开发起到先导作用 !
%
河
北
化
工
!""# 年第 $ 期
上述反应各步反应收率较高 # " 的氯化可同时 引起叔丁酯的水解 #因此可缩短反应步骤制 # #$ 经
本品对除金葡球菌及绿脓假单细胞菌之外的所有革 兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌活性 $ 对!%内 酰胺酶稳定 $ 临床上本品用于治疗中耳炎 % 肺炎 % 扁 桃体炎 % 尿路感染和淋病等 $ 头孢他美合成方法可用 >% 甲肟基 %>%+ 氨基 %!% 噻唑基,乙酸为原料 #经与./0123/34+ 试剂’,作用后得 到其活性酯 +",# 将 " 与带有硅酯保护基的 &%’()’
!! 杨雪莲
赵地顺 ! 头孢菌素及其衍生物合成技术
!
合 !反应条件温和 !产物纯度高 " 合成过程如下!"##
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噻孢霉素的合成
噻孢霉素是一种半合成头孢菌素 ! 又称先锋霉
各种细菌产生的 ! % 内酰胺酶 比 许 多 半 合 成 青 霉 素 稳定 ! 是一种杀菌 力 强 ! 适 用 于 疗 效 敏 感 细 菌 所 致 严重感染的半合成头孢菌素!)#" 工业上主要应用化学酰化法合成噻孢霉素!)#"
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河
北
化
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!""# 年第 $ 期
头孢菌素及其衍生物合成技术
!!杨雪莲 % 赵地顺
""I河北科技大学化学与制药工程学院 % 河北 " "
!摘 石家庄
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要 " 综述了头孢菌素及其衍生物的发展状况及制备方法 % 介绍了几种头孢 菌 素 侧 链 产 品 的 合 成 方 法 % 并 在 对 入 世 后
!!
头孢分子因为稳定性较差 ! 所以一般用微生物 发酵技术来批量生产 " 将 #!$! 氨基己二酸 ##! 半胱 氨 酸 和 # ! 缬 氨 酸 用 酶 转 化 为 三 肽 ! !%# !$ !
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亚硝酰氯法
头孢菌素 6 和它的盐类在含有甲酸的介质中很 易和亚硝酰氯反应生成不稳定的中间体 ! 随后很快 被分解成 7!565<?>"
的延续和发展做出了巨大的贡献 & %’!( 年英国细菌 学家 5%6789: 首先发现并命名为 4698;8<<89 % 英国牛津 大学 5%=>6? 和 /@+89 于 %’A" 年成功地分离出青霉素 % 随后在美国实现工业化生产 & 青霉素是通过抑制细 菌的细胞壁的合成来实现其抗菌作用的 % 对人体选 择作用大 %几乎无毒性 & 可是 %它存在着不耐酸 ’ 不耐 青霉素酶 %有过敏反应 %易产生耐药性的缺点 & 科学 家们一面继续研究新的方法克服其缺点 % 一面积极 探 索 寻 找 新 的 抗 菌 素 & %’A) 年 %B>=CD9 对 意 大 利 的
565.正是研究头孢菌素新衍生物的关键 " 7!565%7!5’&()!/2+9$-)0+):$(&/!$/&*. 即 7! 氨
基头孢烷酸 ! 是合成头孢类衍生物的一种重要中间 体 " 头孢菌素的研究开发及更新换代 ! 主要是在保 留7!565的结构基础上对6 7 位氨基侧链及 6 ; 位侧 链进行各种结构的修饰 ! 从而达到提高抗菌活性 ! 改善药物动力学与药效学性质 ! 提高对 !! 内酰胺酶 的稳定性的目的 <=>" 研究表明 ! 对 7!565 的 6 7 位氨 基进行酰化并在7$ 位引入甲基 # 甲氧基可以强化氨 基的酰化功能 ! 阻断转肽酶参与细胞壁的合成 ! 从 而抑制细胞繁殖的功能 ! 起到提高抗菌活性并提高 对!!内酰胺酶的稳定性的作用 " 对 7" 酰胺基的化学 修饰不但可以提高 键 的 稳 定 性 还 可 以 通 过 增 加 ! ! 内酰胺环处的障碍 ! 使酶难以接近其靶点而免遭酶 的进攻 " 另外 !6 ;位的取代基改变及功能化明显影 响头孢菌素的药效和药物动力学性质 ! 同时增加了 头孢菌素的溶解性而提高活性 " 因为早期未发现一种酰化酶能够直接裂解头
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7! 氨基 !; 去乙酰氧基头孢成的中间体 ! 主要 用于合成一些广谱口服头孢菌素% 头孢氨苄 # 头孢拉 定 # 头 孢 羟 基 苄 和 第 三 代 头 孢 #C!8D@=@D 等 . ! 目 前
7!5365 的合成主要有两种方法 $ 一种是由头孢菌 素 6 制得的 7! 氨基头孢烷酸 %7!565. 还原制备 ! 另一 种是以青霉素 E 钾盐为原料将其转化为相应的亚砜
酯 ! 然后扩环重排为 7! 苯 乙 酰 氨 基 头 孢 烷 酸 ! 然 后 采用化学或酶水解的方法制得 7!5365 %8"&" 其反应 合成路线为 <;>$
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比与溶剂甲苯用量 ! 变加料次序为甲苯 % *% 01%,
. 三甲基氯硅烷 2%+,-! 经搅拌后加入触媒并缩短反 应时间 ! 最后调 34 值后续处理 ! 提高了收率 ! 且产品
色泽浅 ! 质量也较好&5("
6 几种头孢菌素衍生物的制备 !!" 头孢曲松及其钠盐的合成
头孢曲松 7%89:;<=>?@8!A2 是瑞 士 B?CD8 公 司 A)E* 年上市的广谱长效的第三代头孢菌素&F(!由于其使用 剂量小毒副作用小 ! 临床应用比较广泛 " 头孢曲松钠
!!
近些年来 !对传统生产工艺进行了改进 " 用酶法制备 !"#$%# 的底物扩环酸是由化学法
2/32 ’*$242 ’ 头孢侧链等被国家经贸委列为急需
支持发展的医药中间体 % 也是医药工业投资重点和 结构调整的关键产品 &
%
头孢菌素简介
天然产物化学及研究成果在医药界已广泛应 随着现代生物技术的迅猛发展 % 为头孢菌素新 品种的开发提供了新的途径 & 通过采用现代基因工 程技术 % 引入新的侧链或母核改造已有的头孢菌素 品种 % 以获得对耐药菌有较好活性的更完善品种 % 使 头孢菌素向广谱和高效发展,!-& 到!" 世纪’"年代 %头