组合化学、高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例-索拉非尼

REVIEWS索拉非尼的发现和研制：治疗肿瘤的多激酶抑制剂Scott Wilhelm, Christopher Carter, Mark Lynch, Timothy Lowinger, Jacques Dumas,Roger A. Smith, Brian Schwartz, Ronit Simantov and Susan KelleyNature Review Drug Discovery, 2006, Vol 5:835-844摘要：自二十世纪八十年代的分子生物学革命以来，对肿瘤病因学认识的大大提高，推动了特异性抑制肿瘤信号通道的靶向治疗的发现和发展。

过去十年，快速、高流量筛选技术的采用和精炼对这种靶向治疗的发现和发展过程起了极大的促进作用。

在此，我们将描述索拉非尼（最初被命名为BAY 43-9006）的发现和持续发展情况。

它是第一个可靶向作用于Raf激酶并同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统的口服多激酶抑制剂。

索拉非尼（多吉美，拜耳制药）的发现全过程- 从前驱化合物的最初筛选至2005年12月通过FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗- 仅用11年全部完成，并在第一项Ⅰ期临床试验开始后5年获得上市批准。

Department of Cancer Research, Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven, Connecticut 06516, USA. Correspondence to S.W. e-mail:scott.wilhelm.b@ doi:10.1038/nrd2130在二十世纪，肿瘤治疗的主要方法是手术、放疗和化疗。

然而，手术治疗晚期转移(Metastasis)肿瘤并不能达到治愈，放疗及化疗亦因其严重的副反应且缺乏辨别正常组织与肿瘤细胞的能力而受限。

此外，这些治疗方法对于固有抵抗放疗化疗的实体瘤-最常见的恶性肿瘤-的疗效有限。

二十世纪的多数时间内，因对促进肿瘤发生的分子机制缺乏了解，药物研发计划主要集中在新的细胞毒化疗药物的开发上。

索拉非尼的药物研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。

2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。

临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。

本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。

【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。

2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。

1 药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。

化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。

2 性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。

热稳定性良好，不吸水。

在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。

索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。

图1 索拉非尼化学结构3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。

主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。

【药物名】sorafenib（索拉菲尼）【商品名】NEXAVAR【美国上市时间】2005, 优先审评，孤儿药物【类别】小分子【靶点】多靶点【分子结构】分子式：C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S分子质量：637.0 g/mol【生产公司】拜耳药业【购买地】美国【剂型和规格】口服片剂，200 mg/片【适应症和用途】多吉美是一种激酶抑制剂适用于治疗（1）不可切除的肝细胞癌（2）晚期肾细胞癌【本质】多吉美，一种激酶抑制剂，是索拉非尼的甲苯磺酸盐。

索拉非尼甲苯磺酸盐是一种白色至黄或棕色固体有分子式C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S和一个分子量637.0 g/mole。

索拉非尼甲苯磺酸盐特别不溶于水性介质，轻微溶于乙醇和溶于PEG 400。

各红，圆形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸盐(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，羟丙甲纤维素, 十二烷基硫酸钠, 硬脂酸镁, 聚乙二醇, 二氧化钛和三氧化二铁。

【作用机理】索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。

索拉非尼显示抑制多种细胞内(CRAF,BRAF和mutant BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。

这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。

在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。

【用法用量】（1）400 mg(2片)口服每天2次无食物。

（2）为处理怀疑不良药物反应可能需要中断治疗和/或减低剂量。

剂量可减低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次.【储存方法】Venclexta应存储在86°F (30°C)温度以下；在接受治疗的第一个月内，将药片保存在原包装盒内，不要把药片放入别的容器中。

作者简介:贺飞,男,硕士,药师Te:l(010)87788428E-m ai:l h efei_57@ #新药述评#多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的临床应用及评价贺飞,樊英,汤致强(中国协和医科大学-中国医学科学院肿瘤医院,北京100021)中图分类号:R97911文献标识码:A文章编号:1001-2494(2007)15-1197-02肾细胞癌占所有肾癌的80%~85%,所有成人恶性肿瘤的3%,肾细胞癌对化、放疗高度抗拒。

在2005年以前, RCC的治疗主要是肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素A的全身治疗。

2005年12月30日美国FDA批准了索拉非尼用于治疗晚期肾细胞癌,这是近10多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药。

索拉非尼是拜耳和ON-YX公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。

它是一种新的分子靶向药物,属二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。

分子结构式见图1。

图1索拉非尼的甲苯磺酸盐结构式F i g1Struc t ure of sorafen i b t o sy l a te1药理作用肿瘤的生长有赖于细胞增殖、存活、和新生血管的形成等诸多因素。

肿瘤细胞的增殖是许多信号传导分子包括EGFR、PDG Fs、c-K I T和FLT3使RTK s活化的结果[1-2]。

一种生长因子与其受体结合使其RTK s活化,并且使RAS蛋白由未活化的GDP键构象转化为活化的GTP键构象。

新生血管的形成过程中,诸多生长因子,包括V E G F s、bFGF、PDGF s通过与相应受体结合、活化RTK s来调控对新生血管有着支持作用的血管内皮细胞,淋巴管内皮细胞和平滑肌细胞增殖[3-4]。

索拉非尼抑制肿瘤生长通过两种途径:一方面抑制VEG Fs和PDGF刺激产生的新生血管生成,另一方面抑制RAF/M EK/ERK通路信号传导引起的肿瘤细胞增殖。

多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床疗效分析原发性肝癌是世界范围内肿瘤发病率排名第六位的常见肿瘤，也是最常见的恶性肿瘤之一。

该病病程隐匿，症状不典型，导致早期诊断困难，并且原发性肝癌对目前常规的治疗方法效果并不理想。

寻找有效的治疗手段成为当前研究领域的重点。

在这种情况下，多西紫杉醇和索拉菲尼的联合治疗方案成为了研究的热点之一。

本文将对该联合治疗方案的临床疗效进行分析。

多西紫杉醇（docetaxel）是一种新型的紫杉醇衍生物，属于细胞周期特异性抗肿瘤药物。

多西紫杉醇能够通过抑制微管的聚合和稳定来阻断肿瘤细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

而索拉菲尼（sorafenib）是一种靶向性的多激酶抑制剂，其通过抑制肿瘤细胞和新生血管的生长来达到治疗作用。

多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用能够同时作用于肿瘤细胞和血管，从而有望取得更好的治疗效果。

临床研究表明，多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的疗效明显优于单药治疗。

多西紫杉醇和索拉菲尼联合应用可以协同抑制肿瘤的生长和扩散。

多西紫杉醇通过影响肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤的增殖；而索拉菲尼则通过靶向抑制肿瘤细胞和新生血管的生长，同时还能够逆转肿瘤对细胞外信号调节通路的异常活化，从而抑制肿瘤的转移和浸润。

多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用也可以减轻药物的不良反应。

由于两种药物的作用机制不同，联合使用可以避免单一药物的过度剂量使用，从而减轻毒副作用对患者造成的伤害。

多西紫杉醇和索拉菲尼的联合应用还能够延长患者的生存期。

研究结果表明，多西紫杉醇和索拉菲尼联合治疗可以显著提高患者的总生存期和无进展生存期，使得患者可以获得更长的生存时间和更好的生存质量。

多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌具有很好的临床应用前景。

多西紫杉醇联合索拉菲尼治疗原发性肝癌也存在一些问题亟待解决。

该联合治疗方案的合理用药方案尚未得到明确的规范。

目前尚没有明确的多西紫杉醇和索拉菲尼联合治疗原发性肝癌的标准用药方案，临床医生往往只能根据个体患者的情况进行个性化治疗，这给临床应用带来了一定的困难。

专利名称：一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用专利类型：发明专利
发明人：侯以琳,袁乐洋
申请号：CN201811601951.9
申请日：20151218
公开号：CN109503570A
公开日：
20190322
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种含有索拉非尼的药物组合物及其应用。

该组合物包含一定有效量索拉非尼和GI‑006。

联合用药的剂量仅为单一使用时剂量的五分之一，即对肿瘤株生长的抑制高达90％以上，且显著抑制了这些人源肿瘤周围血管的生成和肿瘤的转移。

相应副作用远低于单一用药。

因此，一定有效量索拉非尼和GI‑006联合用药对肿瘤治疗具有显著疗效，相比于单一用药有显著的协同和增效作用，是一种高效低毒的抗肿瘤药物组合。

申请人：诺言医药科技(上海)有限公司
地址：201200 上海市自贸区芳春路400号1幢3层
国籍：CN
代理机构：武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
代理人：彭劲松
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