慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究

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氟中毒对大鼠肝,脑组织中脂质过氧化物和超氧化物歧化酶的影响

氟中毒对大鼠肝,脑组织中脂质过氧化物和超氧化物歧化酶的
影响
官志忠;刘尚安
【期刊名称】《贵阳医学院学报》
【年(卷),期】1990(15)3
【摘要】实验用Wistar大鼠72只,随机分对照组、10ppm氟水组和30ppm氟水,于实验后组、5个月和8个月分两批处理各组动物进行检查。

结果显示,长期饮用高氟水的大鼠组织中Lpo含量增多,SOD活性增强,但肝组织中Lpo及SOD无明显改变。

表明Lpo水平增高可能是氟中毒时脑损伤的作用机制之一,而大脑SOD 活性的增高则可能是机体对抗过氧化作用的一种代偿性保护反应。

【总页数】3页(P192-194)
【作者】官志忠;刘尚安
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R599.9
【相关文献】
1.大鼠脑组织总超氧化物歧化酶、锰超氧化物歧化酶和铜锌超氧化物歧化酶活性在不同训练条件下的变化 [J], 于利人;周蔚;陈立军;靳秋月;史娜
2.限食对小鼠肝脂质过氧化物含量及超氧化物歧化酶活性的影响 [J], 万发达;孙秀发;王继尧;吴爱国;罗兴芹
3.加味四物汤对白细胞减少症大鼠超氧化物歧化酶活力及脂质过氧化物含量的影响[J], 乔为平;王和生;夏铭
4.调节源口服液对高脂大鼠肝脂、肝细胞膜流动性及肝中脂质过氧化物的影响 [J], 高佩琦;陈丽娜;张伟;马小翠;朱翔;马波;许艳
5.针刺对脑缺血家兔脑组织脂质过氧化物含量和超氧化物歧化酶活性的影响 [J], 王玉琴;王伟;李黎斌
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慢性氟中毒对大鼠红细胞膜流动性的影响

ｎｃｆｕｒｓｓｉｘｏｕｅｆｒａｐｒｏｆ９ａｄ１ｎｈｓｈｎｄｔｒｎｄｔｅｆｕｄｔｆｅｙｈｒｅｔｍ— ｉｏｏｉｎｅｐｓｒｏｅｄｏｎｍｏｔ。ｔｅｅｅｍｉｅｈｉｉｙｏｒｔｅｏｙｅｍｅｌｉ８ｌ
Ａｂｓｒｔ：Ｉｓｓｕｉｄｔｅｅｆｃｆｃｒｎｃｆｒｓｓｏｈｕｄｔｆｅｙｈｅｏｙｅｍｅｒｎｎｈｃ — ｔａｃｔｗａｔｄｅｈｆｅｔｏｈｏｉｕｏｏｉｎｔｅｆｉｉｏｒｔｒｃｔｍｂａｅａｄｔｅｍｅｈｌｌｙ
第３３卷第３期２１００年９月
ＪｕａｏＺ￣ｉｇＮｒａＵｉｅｉ（ａ．ｃ．ｏｒｌｆｈａｏｍｌｎｖｒｔＮｔＳｉ）ｎｎｓｙ
浙江师范大学学报（自然科学版）
Ｖ０．ｔＳｎｈＡ，ＳｒｎｉＥＲａｄｔｅＭＤｈＯＤ，ＧＨ－ｘｌｖｌｏｅｕｗｔｏｏｉｔ．，ｅｒｓｌｈｗｄｔａｉＳＰｅｅｓｆｓｒｍｉｃｌｒｈｍｅｒｎｌｅｕｔｓｏｅｈｔｗｔｙｓｈｔｅｆｏｄｏｅｉｃｅｓｇｈｕｄｔｆｅｙｈｒｃｔｍｂａｅｗｓｄｃｅｓｄ，ｔｅｃｎｅｔｆＭＤＡｗｅｅｈｕｒｅｄｓｎｒａｉ，ｔｅｆｉｉｏｒｔｅｏｙｅｍｅｒｎａｅｒａｅｌｉｎｌｙｈｏｔｎｓｏｒ
３０２）１０３

慢性氟中毒大鼠脑组织中Nrf2和HO1蛋白表达

慢性氟中毒大鼠脑组织中Nrf2和HO1蛋白表达王娅;董阳婷;魏娜;官志忠【摘要】目的:观察慢性氟中毒时大鼠脑组织中核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2,Nrf2)和血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO1)蛋白水平表达改变,探讨氟中毒性脑损伤机制.方法:SD大鼠90只,随机分为正常对照组、染氟组及维生素E(VitE)拮抗组,实验期10个月;观察氟斑牙情况,用氟离子选择电极法测定大鼠尿氟及骨氟含量,用免疫组织化学方法检测脑组织中Nrf2和HO1蛋白表达.结果:染氟组和VitE拮抗组大鼠出现不同程度的氟斑牙,染氟组重于VitE 拮抗组,差异有统计学意义(P＜0.05);染氟组与VitE拮抗组大鼠尿氟和骨氟含量均高于对照组,染氟组高于VitE拮抗组,差异有统计学意义(P＜0.05);免疫组化显示染氟组和VitE拮抗组大鼠脑组织中Nrf2及HO1阳性表达较对照组升高,VitE拮抗组升高程度不如染氟组,差异都有统计学意义(P＜0.05).结论:慢性氟中毒可导致脑组织中Nrf2及HO1表达水平升高,增强细胞抗氧化能力,可能与慢性氟中毒脑损伤的机制有关.【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2014(039)003【总页数】5页(P285-289)【关键词】氟化物中毒;脑;Nrf2蛋白;HO1蛋白;维生素E;大鼠,Sprague-Dawley 【作者】王娅;董阳婷;魏娜;官志忠【作者单位】贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院分子生物学重点实验室,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R599.9;R34-33地方性慢性氟中毒不仅可引起骨相的损害，还可以损害中枢神经系统、内分泌系统、机体免疫系统、心、肝、肾等脏器以及生化酶学改变等非骨相损害[1]。

氟对动物非骨相系统毒性作用的研究

２０年第２０２期
４月２６日出版－２・１
● 应用技术研究
氟对动物非骨相系统毒性作用的研究
太原市家畜防疫检疫站山西农业大学动物科技学院
张春有）
庞全海：张！娟。）
摘
要
根据新近提出的氟自由基理论，围绕氟中毒对胃肠道、、甲状腺、肝肾、甲状旁腺、肾上腺、岛、胰脑、
１１明显的胃肠道症状多表现在急性氟中毒，氟化物与胃内
盐酸作用生成氟化氢而刺激胃肠道，引起胃肠炎：而慢性氟
中毒此症状比较少见ｌｌ。
１２王俊东等实验证实．氟他物对消化道有五影响．主要取决于氟化物的剂量、度及动物对氟的耐受性同一剂量．浓
也有此作用
电镜观察丑病变主要在线粒体和内质网。这为肝细胞生物氧化功能受丑影响提供了组织学的依据，有的学者没发现上但述病变Ｚａｈｎａ９８ｈｎｅｏｇｈ１８年对兔子肝脏电镜观察，ｗ发现明显的变化是线粒体肿胀，基质低电子密度，呈透明状，嵴破坏，膜破裂、解体。新近郑淑芳等对氟中毒大鼠肝细胞及其超
１张春有，１４）男，９７年４月生，９５年７月山西农业大１７学牧医系毕业，究员，３［２太原市新建路田号研Ｏ０Ｏ．
生殖系统等非骨相损害的最新研究成果作了较为全面的论述，为人们提供了除骨损伤以外的更多
的有关氟中毒的信息，为有效防治本病，确保人类健康水平和动物生产水平的改善提高指点迷津。

慢性氟中毒对大鼠肝、肾和脑皮质细胞线粒体DNA4.8kb的影响

构受损，引起线粒体氧化呼吸链障碍。
【关键词】氟中毒；大鼠；线粒体ＤＮＡ
Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｌｕｆｏｒｏｓｉｓｏｎ４．８ｋｂｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｉｎＨｖｅｒ。ｋｉｄｎｅｙａｎｄｂｒａｉｎｏｆｒａｔｓ
ＭｅｄｃｉｉｎｅｉｎＧｕｉｙａｎｇＭｅｄｃａｉｌｃ０ｆｆｅ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００４，Ｃｈｉｎａ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＦｏｒｅｎｓｉｃ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＧＵＡＮＺｈｉ－ｚｈｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｉｚｈｏｎｇｇｕａｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎｒ
ｅａｃｈｇｒｏｕｐ）：ｃｏｎｔｒｏｌ，ｌｏｗ－ｌｆｕｏｉｒｄｅｎｄａｈｉｇｈ — ｌｆｕｏｉｒｄｅｇｒｏｕｐｓ，ａｎｄｔｈｅｙｗｅｒｅｆｅｄｗｉｔｈｄｉｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆ
楼迪栋
张凯琳
秦双立
刘燕斐刘艳洁官志忠
【摘要】目的
观察慢性氟中毒对大鼠肝、肾和脑皮质细胞线粒体ＤＮＡ４．８ｋｂ大片段的影响，探讨线粒
将６０只ＳＤ大鼠按体质量随机分为３组（每组２Ｏ只）：

慢性氟中毒大鼠肝脏损伤机制及抗氧化中药的拮抗作用

慢性氟中毒大鼠肝脏损伤机制及抗氧化中药的拮抗作用王守立;高勤;于燕妮;刘家骝;梁任又;徐云华;金嗣昭【期刊名称】《中华地方病学杂志》【年(卷),期】2004(023)006【摘要】目的研究实验性氟中毒时肝脏自由基代谢及超微结构的变化,探讨氟中毒时自由基在肝脏损伤机制中的作用.方法用Wistar大鼠复制出慢性氟中毒模型,每日腹腔注射丹参-绞股蓝中药复方制剂,6个月后处死.用电子自旋共振法及其他常规方法检测肝组织自由基代谢水平,用体视形态学分析肝组织超微结构的变化.结果染氟大鼠自由基、丙二醛增高;SOD及GSH-Px活性降低;电镜观察线粒体肿大、体积密度和表面积密度增加;而抗氧化治疗组各项指标与正常组无明显差异.结论氟中毒引起的肝脏损伤可能是通过自由基水平增高诱发脂质过氧化所致损伤.【总页数】3页(P546-548)【作者】王守立;高勤;于燕妮;刘家骝;梁任又;徐云华;金嗣昭【作者单位】550004,贵阳医学院病理教研室;550004,贵阳医学院病理教研室;550004,贵阳医学院病理教研室;550004,贵阳医学院病理教研室;中国科技大学结构与分析教研室;中国科技大学结构与分析教研室;中国科技大学结构与分析教研室【正文语种】中文【中图分类】R2【相关文献】1.抗氧化中药对氟中毒大鼠脑损伤的拮抗作用 [J], 戴大英;成元华;肖开棋2.抗氧化中药对慢性氟中毒大鼠肾脏SOD活性、MDA含量及超微结构的影响 [J], 成元华3.慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究 [J], 蒙光义;王冬晓;王缉义;庞家莲;彭评志;唐华斌;陈靖辉4.慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究 [J], 蒙光义;王冬晓;王缉义;庞家莲;彭评志;唐华斌;陈靖辉5.中药玉屏风散对慢性氟中毒大鼠抗氧化作用的影响 [J], 谭红;杨立伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

慢性氟中毒对大鼠肝脏Notch1、Hes1蛋白表达影响

ＴＡＯＸｉｎ，ＹＵＹａｎ — ｎｉ，ＺＨＵＺｈｉ－ｊｉａｎ，ｅｔａｌ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＧｕｉｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｙａｎｇ，ＧｕｉｚｈｏｕＰｒｏｖｉｎｃｅ５５０００４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮｏｔｃｈｌ，Ｈｅｓｌｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｗｉｈｔｔｈｅｄａｍａｇｅｉｎｄｕｃｅｄ
ｂｙｃｈｒｏｎｉｃｌｆｕｏｒｏｓｉｓｉｎｒａｔｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｉｒｔｙ — ｓｉｘｈｅａｌｈｙｔＳｐｒａｇｕｅ — Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ３ｇｒｏｕｐｓ
陶欣，于燕妮，朱志坚，赵丽娜，邓超男
摘要：目的探讨慢性氟中毒对肝损害中Ｎｏｔｃｈｌ、Ｈｅｓｌ蛋白表达的影响。方法３６只ＳＤ大鼠按体重随机分为３组，每组１２只，对照组饮用含氟量＜１ｍｇ／Ｌ自来水，低、高氟组分别饮用含氟化钠５、５０ｍｇ／Ｌ的自来水，饲养６个月后检测尿氟，取股骨测定骨氟，检测血清中肝功能指标；应用免疫组织化学和蛋白印记法检测肝脏组织中Ｎｏｔｃｈｌ、Ｈｅｓｌ及凋亡因子Ｂｃ１．２、Ｂａｘ的蛋白表达；测定肝组织超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ— Ｐｘ）活性及脂质过氧化物（ＬＰＯ）含量；原位末端转移酶标记法检查肝组织中凋亡细胞定位及数量。结果与对照组比较，低、高氟组大鼠尿氟、骨氟含量分别为［（１．８９±０．１２）、（２．１９±０．１７）ｍｇ／Ｌ与（２．１０±０．１６）、（２．２１± ０．１０）ｍｇ／ｋｇ］明显升高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），低、高氟组大鼠肝组织中Ｎｏｔｃｈ１、Ｈｅｓｌ蛋白表达量分别为『（０．５５± ０．３２）、（０．７１ ± ０．２８）与（０．７４± ０．９２）、（０．８８± ０．２９）］明显升高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；与对照组比较，染氟大鼠肝ＬＰＯ含量逐渐升高，ＳＯＤ、ＧＳＨ — Ｐｘ活性逐渐下降；与对照组比较，低、高氟组Ｂｃｌ一２蛋白表达［（０．９４± ０．２４）、（０．７１± ０．２２）］明显降低，Ｂａｘ蛋白表达［（１．２５± ０．４２）、（１．４３±０．４６）］显著升高，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；与对照组比较，染氟大鼠肝细胞凋亡细胞数增多。结论过量氟可引起肝脏氧化应激及肝细胞凋亡，Ｎｏｔｃｈ信号通路可能参与氟中毒引起肝脏损伤发病过程。关键词：氟中毒；肝脏；Ｎｏｔｃｈｌ；Ｈｅｓｌ；氧化应激；凋亡中图分类号：Ｒ５９９．１文献标志码：Ａ文章编号：１００１一ｏ５８ｏ（９＿ｏ１５）・０６ — ０７４７ — ０４ＤＯＩ：１０．１１８４７／ｚｇｇｇｗｓ２０１５ — ｔ（１２ｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ）．Ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓｇｉｖｅｎｎｏｒｍａｌｔａｐｗａｔｅｒｗｉｔｈｓｏｄｉｕｍｌｆｕｏｉｒｄｅ（ＮａＦ）ｃｏｎｔｅｎｔｏｆｌｅｓｓｔｈａｎ１ｍｅ／Ｌ；Ｌｏｗ — ａｎｄｈｉ【ｇｈ — ｄｏｓｅｌｆｕｏｉｒｄｅｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｈｔｈｔｅｔａｐｗａｔｅｒｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５ｍｅ／Ｌａｎｄ５０ｍｅ／ＬＮａＦ．

慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究_0

慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究目的探讨氟化钠慢性中毒对大鼠肝脏生化功能的影响及其相关机理。

方法通过给大鼠自由饮用含有不同剂量氟化钠自来水3个月，制备慢性氟中毒模型，测定其血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性水平，同时检测各组大鼠肝脏总抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）含量以及超氧化物歧化酶（SOD）活力和谷胱甘肽（GSH）的活力含量。

结果氟化钠慢性中毒各组尿氟和血氟含量均比正常对照组增高（P＜0.01），并且中、高剂量组大鼠血清ALT、AST活性增高（P＜0.01）；氟化钠各组大鼠肝脏MDA含量均显著高于正常对照组（P＜0.01），S0D和T-AOC活性显著下降（P＜0.01），同样中、高剂量组GSH 含量活性显著下降（P＜0.01）。

结论氟化钠慢性中毒能够引起肝脏损伤，氧化应激引起的氧化损伤作用可能是氟致大鼠肝损伤的重要原因之一。

标签：氟化钠；慢性中毒；肝损伤；氧化应激；脂质过氧化；大鼠长期以来，氟中毒主要损害牙齿、骨骼等骨性组织已十分明确，而对内脏的损害却未能引起临床学和病理学医生的重视。

氟是机体重要的微量元素之一，但摄入过量能引起广泛的全身性病变，其作用机理至今尚不清楚。

随着自由基医学的发展，人们越来越多的发现自由基与许多疾病的发生密切相关。

研究表明，造成肝脏组织损伤是氟中毒引起的非骨相损害的重要靶器官之一，人群流行病学调查和动物实验均表明氟中毒可引起肝脏组织结构和功能异常[1]，其损伤机制目前尚不明确。

大量研究结果表明，氧化应激在氟中毒对机体的损伤中起着重要作用[2，3]，机体慢性氟中毒时内脏组织病理损伤可能与氟诱导机体脂质过氧化作用增强有关[4]，但脂质过氧化在氟中毒肝脏损伤中的作用机制有待进一步研究。

本实验通过制备大鼠氟化钠慢性中毒模型，检测氟中毒大鼠血清中谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）的活性，并观察肝脏脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性以及总抗氧化能力（T-AOC）和谷胱甘肽（GSH）含量的变化，进一步探讨肝损伤与脂质过氧化之间的关系，为深入研究氟中毒肝脏病变提供科学依据。

慢性氟中毒大鼠海马区病理学改变

慢性氟中毒大鼠海马区病理学改变董阳婷;王娅;官志忠【摘要】目的:复制饮水型慢性氟中毒大鼠模型,观察模型大鼠大脑海马各区病理学改变及维生素E(VitE)拮抗氟中毒脑损伤的效果.方法:健康纯系SD大鼠36只,随机均分为对照组、染氟组及染氟-VitE拮抗组,雌雄各半,实验期10个月;观察大鼠氟斑牙发生情况,用氟离子选择电极法测定尿氟含量,利用光学显微镜观察各组大鼠脑组织海马病理学改变.结果:染氟组大鼠出现不同程度的氟斑牙,尿氟含量(2.35±0.51)mg/L明显高于对照组(1.50±0.14) mg/L,差异有统计学意义(P＜0.05);染氟-VitE拮抗组氟斑牙程度及尿氟含量(1.95±0.12) mg/L均低于染氟组,差异有统计学意义(P＜0.05);光镜下染氟组大鼠脑组织海马CA3、CA4区神经元胞浆及胞核未见明显改变,部分区域可见轻度排列紊乱;尼氏染色显示染氟组大鼠海马CA3、CA4区神经元内尼氏小体灰度值为(14.11±4.72)和(13.80±4.60)较对照组(70.06±7.77)和(73.55±5.94)及染氟-VitE拮抗组(37.56±8.68)和(44.54±8.52)明显减少,染色明显变浅,差异有统计学意义(P＜0.01);染氟-VitE拮抗组较对照组灰度值也明显减少,差异有统计学意义(P＜0.01).结论:慢性氟中毒可使大鼠出现氟斑牙,尿氟含量升高;大脑海马神经元发生病理学改变,抗氧化剂VitE在一定程度上可降低慢性氟中毒引起的脑损伤.【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2014(039)003【总页数】5页(P290-293,301)【关键词】氟化物中毒;海马;病理改变;牙;尿分析;维生素E;大鼠,Sprague-Dawley【作者】董阳婷;王娅;官志忠【作者单位】贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院病理学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院分子生物学重点实验室,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R599.9;R34-33当前，氟中毒引起的中枢神经系统病理改变及代谢紊乱已受到高度重视，中枢神经系统神经元功能改变可进一步影响大脑的生理功能，如学习认知功能的降低[1]。

Caspase-3及Cleaved-Caspase-3在氟中毒大鼠肝脏中表达

Caspase-3及Cleaved-Caspase-3在氟中毒大鼠肝脏中表达李永宁;肖晶晶;赵建勇【摘要】目的探讨氟中毒大鼠肝脏组织中Caspase-3及Cleaved-Caspase-3的表达情况.方法选用36只健康SD大鼠分为对照组、低氟组、高氟组(饮用含氟量分别为＜1 mg/L、5mg/L及50 mg/L的自来水),每组12只(雌雄各半).饲养6个月后,股动脉放血处死,氟离子电极法检测大鼠尿氟含量;自动血生化分析仪检测大鼠肝功能;免疫组织化学法和蛋白印记(Western blot)法检测Caspase3及Cleaved-Caspase-3蛋白表达水平.结果低氟组、高氟组大鼠尿氟[(1.85±0.13)、(2.23±o.10) mg/L均高于对照组[(1.63±o.11) mg/L] (P＜0.05);低、高氟组大鼠血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶活性[(48.66±5.55)、(68.17±8.39)U/L及(142.57±16.21)、(165.89±28.26) U/L]均高于对照组[(38.49±2.98)、(117.98±9.88) U/L](P＜0.05);高过剂量氟组Caspase-3及Cleaved-Caspase-3蛋白表达[(98.08±13.08)、(106.33±9.14)]明显高于对照组[(53.92±6.36)、(59.78±7.54)l(P＜0.05).结论氟可促进Caspase-3及Cleaved-Caspase3蛋白的表达,其可能参与慢性氟中毒所致肝脏损伤发病过程.【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2016(040)003【总页数】3页(P239-240,封3)【关键词】氟中毒;Caspase-3;Cleaved-Caspase-3;细胞凋【作者】李永宁;肖晶晶;赵建勇【作者单位】贵州医科大学,贵州贵阳550004;贵州医科大学,贵州贵阳550004;贵州医科大学,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R392.11氟不仅可以导致骨质疏松、骨硬化、骨软化等一系列的骨相损害，还能造成中枢神经、心血管、消化、内分泌等多系统的非骨相损害[1]。

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慢性氟中毒诱发大鼠肝脏损伤机制的研究目的探讨氟化钠慢性中毒对大鼠肝脏生化功能的影响及其相关机理。

结果氟化钠慢性中毒各组尿氟和血氟含量均比正常对照组增高（P＜0.01），并且中、高剂量组大鼠血清ALT、AST活性增高（P＜0.01）；氟化鈉各组大鼠肝脏MDA含量均显著高于正常对照组（P＜0.01），S0D和T-AOC活性显著下降（P＜0.01），同样中、高剂量组GSH 含量活性显著下降（P＜0.01）。

结论氟化钠慢性中毒能够引起肝脏损伤，氧化应激引起的氧化损伤作用可能是氟致大鼠肝损伤的重要原因之一。

氟是机体重要的微量元素之一，但摄入过量能引起广泛的全身性病变，其作用机理至今尚不清楚。

随着自由基医学的发展，人们越来越多的发现自由基与许多疾病的发生密切相关。

1 资料与方法1.1实验动物Wistar大鼠，SPF级，雌雄各半，体重（100±10）g，由广西医科大学实验动物中心提供，实验动物使用许可证号：SYKG桂2003-0005。

动物室温度：（25±2）℃，相对湿度：（60±2）%。

动物以广西医科大学医学实验动物中心配制的饲养。

1.2主要药品和试剂氟化钠（北京化工厂生产，分析纯，批号：20090703）。

谷丙转氨酶测定试剂盒（批号：20091114），谷草转氨酶测定试剂盒（批号：20091114），总抗氧化能力测定试剂盒（批号：20090918），丙二醛测定试剂盒（批号：20090918），超氧化物歧化酶测定试剂盒（批号：20090905），谷胱甘肽测定试剂盒（批号：20090905），考马斯亮兰蛋白测定试剂盒（批号：20050723）测定，均为南京建成生物工程研究所产品。

1.3主要仪器电热恒温水浴（北京长安科学仪器厂）；低温高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；722S分光光度计（南京建成生物工程研究所（北京长源实验设备厂）；漩涡混合器XW-80A（上海医科大学仪器厂）；电子天平（上海精密科学仪器有限公司天平仪器厂）。

1.4动物分组健康Wistar大鼠60只，随机分为4组，每组15只，分别分为空白对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组电针治疗组。

其中低、中、高剂量组大鼠分别自由饮用有含氟化钠55、110、222mg/L的煮沸冷却自来水，空白对照组大鼠自由饮用煮沸冷却自来水。

给药期间称体重1次/2w，并观察一般状况，有无死亡等情况，实验周期共3个月。

1.5指标观察与测定实验结束后收集24h尿，以待测定尿氟，各组摘除大鼠眼球取血，静置后3000r/min离心15min分离血清，采用采用氟离子选择电极法测定尿氟、血氟含量；同时按试剂盒说明，采用赖氏法测定血清ALT和AST活性。

颈椎脱臼处死大鼠，取肝脏左叶剪碎后加入9倍生理盐水在冰浴中制成10%（W/V）肝匀浆组织液，3000r/min离心15min分离上清液，于-20℃保存待测。

分别比色法测定肝组织中T-AOC活力、硫代巴比妥酸染色法测定MDA含量、黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性和二硫代双硝基苯甲酸法测定GSH含量，考马斯亮蓝法检测肝脏组织蛋白，均采用南京建成生物工程研究所产品试剂盒，严格按照均按照说明书操作测定。

1.6数据统计统计计量资料以（x±s）表示，采用单因素方差分析，所有数据均在计算机中由SPSS13.0统计软件处理。

2 结果2.1一般状况空白对照组和低剂量组大鼠活动正常，体重增长正常，毛色光泽；而中、高剂量组大鼠安静少动、体重体重增长率随染毒剂量增加呈降低趋势，饮水量偏多，部分大鼠毛色无光泽。

空白对照组大鼠门牙呈棕黄色，表面色泽光滑；中、高剂量组所有大鼠门齿均有白垩，表面粗糙，光泽偏黄色，重者甚至发生牙齿缺损。

实验期间，正常对照组雌性大鼠死亡1只；中剂量组雄性大鼠死亡2只；高剂量组雄性大鼠死亡3只，雌性大鼠死亡1只。

2.2氟化钠慢性中毒大鼠尿氟、血氟含量变化实验结果显示，3个月后氟化钠各剂量组大鼠尿氟、血氟含量显著高于正常对照组（P＜0.01），表明氟化钠慢性中毒模型建立成功。

而且随着染氟剂量增加，尿氟和血氟含量也增高，具有剂量-反应关系，见表1。

2.3氟化钠慢性中毒大鼠血清转氨酶变化实验结果显示，与正常对照组相比，氟化钠中、高剂量组大鼠AST、ALT活性水平显著升高（P＜0.01），表明慢性中毒过程中氟化钠诱发大鼠肝脏损伤，见表2。

2.4氟化钠慢性中毒大鼠肝脏脂质过氧化的改变实验结果显示，给予氟化钠3个月后，氟化钠各个剂量组大鼠肝脏中脂质过氧化产物MDA具有显著性增高（P＜0.05、P＜0.01），且与剂量的增加呈现一定的正比关系；而SOD和T-AOC 随着氟化钠剂量的增加而显著性降低（P＜0.05、P＜0.01），表明机体抗氧化能力作用减弱。

同样中、高剂量组GSH含量活性显著下降（P＜0.01，P＜0.05），见表3。

3 讨论本实验采用含不同剂量氟化钠的煮沸冷却自来水喂饲大鼠3个月后，氟化钠各剂量组大鼠尿氟、血氟含量均显著高于正常对照组（P＜0.01），表明成功地复制氟化钠慢性中毒大鼠模型。

肝脏是机体的主要解毒器官，催化氨基转移作用的转氨酶在肝脏中含量丰富，当肝脏有损伤时，酶可以由损伤的细胞释放入血中，使血液中转氨酶活性显著增高。

ALT、AST均为非特异性功能酶，正常時血清的含量很低，但当肝受损时，肝通透性增加，胞浆内的AST、ALT释放入血浆，致使血清AST、ALT的酶活性升高[5]。

酶活性的高低变化与肝细胞受损的程度相一致，所以常作为肝功能检测的敏感指标，此外，二者均可导致微粒体钙泵活性降低，使胞质Ca2+含量升高，细胞内Ca2+稳态遭到破坏，从而引起细胞代谢紊乱甚至死亡。

目前国内外有关氟与细胞凋亡的研究大多采用了流式细胞术方法，井铃等[6]应用流式细胞术发现加氟组大鼠肝脏凋亡百分率较对照组明显升高，证明了氟可导致大鼠肝细胞凋亡。

本实验结果显示氟化钠中、高剂量组大鼠血清AST、ALT活性明显升高（P＜0.01），说明氟中毒诱导了大鼠肝细胞凋亡，提示氟化钠慢性中毒能够诱发大鼠肝损伤，并且损伤程度与氟化钠剂量呈现一定的剂量关系。

目前，地氟病发病机理尚未能够明确阐明，氧化应激引起的自由基代谢紊乱损伤在地氟病中的一直是研究热点。

在正常情况下，体内氧自由基的产生和清除是平衡的，当氧自由基产生过多或抗氧化体系出现故障，体内氧自由基代谢就会出现失衡，或称氧化应激[7，8]。

活性氧自由基可以与机体内多种生物分子发生反应，破坏正常组织的结构和功能，造成组织细胞生物膜、蛋白质、核酸等损伤。

如氧自由基能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化作用，最终生成产物为MDA。

因此，MDA的测定常常与SOD相互配合，MDA的高低间接反应了机体细胞受自由基攻击的严重程度，SOD活力的高低间接反应了机体清除氧自由基的能力，保护细胞免受氧自由基损伤，通过SOD和MDA的结果分析就可以知道机体内氧化应激的情况。

有研究报道自由基或其脂质过氧化产物易穿透核膜而直接损伤DNA，使凋控基因（P53、Bcl-2）等遭到破坏，干扰细胞生长和死亡的平衡，导致细胞发生凋亡[9]。

本实验结果表明，本实验结果显示氟化钠各个剂量组与正常对照组相比MDA含量明显增高（P＜0.01），而SOD活性显著降低（P＜0.01），同样，T-AOC和GSH也均显著性下降，表明机体吸收过量的氟后肝脏组织过氧化作用增强，使机体处于氧化应激状态，抗氧化能力下降，造成机体氧化与抗氧化防御机制之间的失衡，这与相关文献报道相一致[1]。

本实验结果显示，机体摄入过量的氟后，体内自由基代谢紊乱，造成机体内过氧化作用增强和抗氧化能力降低，与肝损伤具有密切的相关性。

同时也为证明氟中毒的自由基学说提供了有力的证据。

总而言之，氟化钠慢性中毒能够引起肝脏损伤，氧化应激引起的自由基化损伤作用很可能是氟化钠致大鼠肝损伤的重要原因之一，本研究结果为预防和治疗地氟病患者提供了科学依据。

参考文献：[1]郭晓英，孙贵范，孙宪民，等.氧化应激在亚慢性氟中毒大鼠肝脏损伤中的作用[J].中国公共卫生，2003，19（5）：575-576.[2]郭晓英，陈爱莉，孙责范.氟对大鼠肝脏氧化应激及超微结构的影响[J].中国医科大学学报.2005，34（4）：321-322.[3]陈杨，于燕妮，吕学霞，等.氧化应激在燃煤污染型氟中毒大鼠中的作用[J].中国实用医药，2008，3（4）：1-3.[4]Guan ZZ，Xiao KQ，Zeng XY ，et al. Changed cellular membrane lipid composition and lipid peroxidation of kidney in rats with chronic fluorosis[J].Arch Toxiocl，2001，74（10）：602-608.[5]时昭红，刘浩，刘嵩.银杏叶提取物抗大鼠肝纤维化中激活索A和肝细胞凋亡的作用[J].世界华人消化杂志，2006，14（21）：2060-2066.[6]井玲，邵宗俊，任力群，等.氟中毒大鼠肝细胞凋亡研究[J].中国地方病学杂志，1999，18（2）：84-86.[7]孙玉富.自由基与氧化应激及其在地方性氟中毒发病中的作用.中国地方病防治杂志，2003，18（1）：37-40.[8]刘戎，魏凤辉，宣照林.自由基与氟中毒.中国地方病防治杂志，2003，18（6）：353-355.[9]刘欣，刘先义.细胞凋亡与氧自由基[J].湖北民族学院学报.2002，19（4）：31-33.。

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