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药物性肝损伤ppt课件

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药物性肝损伤指南ppt课件

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心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019
.
8
危因
耐受性、适应性、易感性 宿主因素
危险因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
2019
.
高龄 女性 PTU
妊娠 基础疾病
9
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
2019
.
13
ACG Clinical Guideline 2014.
content
概述
诊疗
case1
2019
.
14
诊断：因果判定
2019
.
15
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
2019
.
4
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.

药物性肝损PPT课件

药物性肝损PPT课件
药物性肝损害的防治
感染科
1
探讨药物不良事件必要性
威胁患者用药后的生命 安全问题（安徽华源 “欣弗”、齐二药“亮 菌甲素”、完达山“刺 五加”）
临床医生执业过程中可 能遇到的职业风险问题
制药企业可能蒙受巨大 经济损失的问题
药物监督机构重点关注 的药品安全问题
2
药物性肝损害定义 定义
肝脏是药物药物代谢的主要脏器，也是药物损伤最重要靶器官，所以药 物及毒物引起的肝损害是较为常见的。
Maria量化诊断标准（《Hepatology》1997）
29
诊断
2007年在上海中华医学会制定了中国标准。
病因
患者比例 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
45 25
26 18
35 25
28 18
31 13
北京
上海
广州
成都
南京
40 总体平均 35
30
25
20
肿瘤内科 肿瘤外科 总体平均
15
10
5
0
20%以上 肿瘤病人存在药物肝损伤
12
初步研究
N＝105
易引起肝损害的化疗药物
13
仅有ALP>正常上限2倍 或 ≤2
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 2~5
20
药物种类 例数
中草药
72
抗肿瘤药
47
抗细菌药物 31
抗甲状腺药 18
抗结核药
15
抗高血压药 14调脂药来自10精神类药10
降糖药
9
减肥美容药 7
抗真菌药
7
激素
7
解热镇痛剂 6
免疫抑制剂 5

药物性肝损伤 最全PPT课件

药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
可编辑课件PPT
10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。

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肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一
;.
4
ACG Clinical Guideline 2014
“黑框警告”
➢ 有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死 时
➢ 不需要有明确的因果关系
;.
5
DILI涉及药物-1
60% 以上
阿莫西林克拉 维异酸烟
复方磺肼胺甲 噁唑氟喹诺酮类 大环类酯类 呋喃妥因
➢ 特殊类型： ✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALP = 150 IU/L
ALT ULN = 40 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100)
= 10 → 肝细胞损伤型
R ;≠. 600/150 = 4 → 混合型
10
ACG Clinical Guideline
DILI分类——病程角度
➢ 急性： ✓ 病程＜6月
➢ 慢性：
✓ 病程≥6月
DILI
✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相 关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉 高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
➢ 演变： ✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI ✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
;.
19
ACG Clinical
DILI诊断相关建议-2
➢ 建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者 ✓ 所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低） ✓ 腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（
PBC）的血清学检测（强/低） ✓ 内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性

药物性肝损伤PPT课件

药物性肝损伤PPT课件

中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。

药物性肝损伤最全PPT课件

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2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，

药物性肝损害ppt课件

药物性肝损害ppt课件
药物性肝病：
约占黄疸住院病人中的2%－5%
“急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%－40%
引起肝损的药物分类
抗结核药32.7% 中草药23.4% 抗肿瘤药 10.9% 解热镇痛药9.0% 抗霉菌药6.3% 抗生素 6.1%
心血管药3.0% 激素类药 2.6% 抗病毒药1.5 % 抗甲状腺及糖尿病药1.3% 其他 3.3%
组织学表现缺乏特异性
药物性肝病
背景
当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其 中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食 品添加剂和环境污染物质。
目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶
器官。
定义
药物性肝病(DILD): Drug Induced Liver Disease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏 损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病
氧应激
两种机制均与氧应激有关
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或 原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电 子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其 他自由基总称。
正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统, 两者平衡
药物性肝损害的病理（了解）
药物性肝损害机制
可预测性： 中毒性，直接毒性，剂量依赖，
可复制
不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，
不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状
代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关
中毒性肝损害
药物
细胞色素P450酶系
转化、活化
亲电子物质和自由基等代谢产物

药物性肝损害演示ppt课件

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病因治疗
针对导致肝硬化的病因进行治 疗，如抗病毒、戒酒等。
抗纤维化治疗
采用抗纤维化药物，延缓肝硬 化进程。
并发症处理
对肝硬化并发症如腹水、消化 道出血等进行积极治疗。
其他并发症预防与处理
肾功能损害预防
注意药物对肾脏的影响，避免使用肾毒性药 物。
神经系统损害预防
关注药物对神经系统的影响，及时调整用药 方案。
药物性肝损害
汇报人：XXX 2024-01-19
目 录
• 药物性肝损害概述 • 药物性肝损害危险因素 • 诊断方法与标准 • 治疗原则与措施 • 并发症预防与处理 • 患者教育与心理支持
01
药物性肝损害概述
定义与发病机制
药物性肝损害定义
药物性肝损害是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。这种损害可以是药物直接毒性作用，也可以是药物引起 的过敏反应。
发病机制
药物性肝损害的发病机制复杂，包括药物直接毒性、药物代谢异常、免疫介导反应等。某些药物或其代谢产物可 直接损伤肝细胞，导致细胞坏死或凋亡；另一些药物可引起肝脏代谢异常，如胆汁淤积、脂肪变性等；还有一些 药物可引起免疫介导的肝脏损害，如自身免疫性肝炎。
流行病学特点
发病率
药物性肝损害在人群中的发病率 较高，但具体发病率因不同药物
立即停用
一旦确诊或怀疑药物性肝损害，应立即停用相关 或可疑药物。
避免再次使用
对于已知会引起肝损害的药物，患者应避免再次 使用。
谨慎用药
在必须使用药物治疗时，应谨慎选择肝毒性较小 的药物，并密切监测肝功能。
保肝降酶治疗及营养支持
保肝降酶治疗
根据病情严重程度，可选用适当的保肝降酶药物，如甘草酸制剂、还原型谷胱甘 肽等，以减轻肝脏炎症和坏死。

药物性肝损害PPT课件

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4
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
5
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
6
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、
斑蝥
17
P450酶
自由基、氧基
药物
膜脂质过氧化
膜破坏溶酶 体酶释放
释放酶类
亲电子基
共价结合
肝细胞受损或
膜泵受损等
细胞死亡
18
直接毒性作用特点
❖可预测性 ❖剂量依赖性 ❖首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常
8
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋病 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤
是固定和短暂的 ❖暴露人群中肝损伤发病率高 ❖在实验动物模型上可复制 ❖代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
19
“间接”毒性作用

药物性肝损伤PPT课件

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胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6

药物性肝损害PPT课件

药物性肝损害PPT课件
16
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能

药物性肝损害小讲课ppt课件

药物性肝损害小讲课ppt课件
谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，
羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素
18
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 7
法国Sgro等19972000调查81301例居民
每年14 /100,000位居民发生DILI
–中12% 需要住院，6 %死亡
发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量
磺胺药 四环素、甲氨喋呤
合并用药 肝移植
异烟肼、磺胺 增加血管毒性
对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
14
二、肝脏如何处理化学物质
15
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
16
药物的代谢转化
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排
出体外
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物
结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
17
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代
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药物性肝损伤 （DILI）
佛山市
特点
• 发生在个体的一小部分 • 很难预测 • 主要临床问题；经常危及生命 • 急性肝衰竭的主要原因 • 药品退市或被限制广泛使用的原因
药物性肝损伤
2
药品撤市的例子
• 异烟酰异丙肼 • 异丁芬酸 (in Europe only) • 替尼酸 • 苯恶洛芬 • 哌克昔林 (in France) • 地来洛尔 (in Portugal,Ireland) • 溴芬酸 • 曲格列酮 • 奈法唑酮
药物性肝损伤
10
2相药物代谢酶遗传多态性
• 4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
• 转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导 的转运损伤。
• ------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis
• 3)谷胱甘肽S转移酶（GST） • 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同
时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白 基因与GST变异患者，DILI的概率增加。
药物性肝损伤
9
2相药物代谢酶遗传多态性
• 3）线粒体酶：
• 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化 物。
• 三个主要连续的步骤：
• 1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源 性途径）；
• 2）触发免疫反应（外源性途径） • 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接
导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
药物性肝损伤
17
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化 学诊断标准： 1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或 γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
药物性肝损伤
4
药物代谢异常机制
• 1相反应
•
解毒
• 肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP） 增强毒性
• 当解毒酶被抑制 • 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
药物性肝损伤
5
药物代谢异常机制
• 2相反应
•
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
• 当还原型谷胱甘肽、葡药物性肝损伤
15
新DILI概念
• 1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
• 环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 • 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 • 两者协同作用
• 2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损 伤途径和细胞保护途径的平衡。
药物性肝损伤
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由新概念定义的DILI发病机制
Hepatology，2011,53:1377-1387药.物性肝损伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 5）人类白细胞抗原（HLA）
• 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 • 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫
西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 • HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
• 1）药物+特异性蛋白 抗原 • 2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区 • 3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤 • 4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
药物性肝损伤
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免疫特异质DILI
• 通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作 用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
MHCⅠ
药物性肝损伤
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 2相药物代谢酶遗传多态性
• 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
药物性肝损伤
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2相药物代谢酶遗传多态性
• 2）N-乙酰转移酶2（NAT2) • 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
• ------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
药物性肝损伤
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药物介导的免疫损伤机制
• 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激 的产生。
• 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
• ------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic druginduced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
药物性肝损伤
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免疫介导的肝损伤特点
• 1）不可预测性； • 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集
聚现象； • 3）与用药剂量和疗程无关； • 4）在实验动物模型上常无法复制； • 5）具有免疫异常的特征； • 6）可有肝外组织器官损害的表现。
1956 1975 1979 1982 1985 1990 1998 2000 2004
药物性肝损伤
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假设的机制
• 机制通常涉及代谢产物 • --影响关键生化功能 • --特异性免疫反应 • 只有少数药物实验证据证明这些假设 • 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护
机制的失衡 • --环境因子 • --遗传多态性
药物性肝损伤
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
• 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
• 与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1， CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物 积累，导致DILI发生。
• 例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性， GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。