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药物性肝损伤指南医学PPT

药物性肝损伤指南医学PPT

排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。

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发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险

药物性肝损伤 最全PPT课件

药物性肝损伤 最全PPT课件
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
敏性肝毒性和非过敏肝毒性。
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18
三步损伤模型
2009年,Russmann等提出
1.初始损伤包括直接细胞应激。直接抑制线
粒体和(或)特定的免疫反应；
2. 初始损伤可导致线粒体通透性转换 (mitochandrial perability transition,MPT)的发 生;
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
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15
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关性 动物实验不可以复制 发生率低 病程短
可编辑课件PPT
16
药物性肝损伤的机制
可编辑课件PPT
17
DILI发生的一般机制
进一步基于蛋白质组学技术对采集的
尿液进行分析后发现，PAPA 引起了超 氧化物歧化酶( SOD1) 、碳酸酐酶 ( CA3) 和钙调蛋白( CaM) 3 种
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
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10
实例2
差异表达蛋白，结果显示，isoline 110 mg/kg引起了小鼠血清 ALT，天冬氨酸 转氨酶( AST) 显著升高和肝组织病理性 损伤，表明 isoline引起了 DILI;
利用蛋白质组学技术对小鼠肝组织样品 分析后发现并鉴定了 13 个差异表达蛋 白点，并证实其中有 9 个蛋白参与了 isoline 致小鼠DILI 的氧化应激性损伤 过程或肝细胞内能量代谢过程。

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中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。

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2.加强蛋白质组学在药物保肝本质研究 中的应用力度
目前，蛋白质组学技术在药物保肝本质
的研究中已有应用，如薯蓣皂苷对 CCl4大鼠肝损伤保护机制;五味子乙素 保肝本质探讨等。
下阶段应加强蛋白质组学技术在药物保肝本 质研究中的应用力度。
可以先从当前公认的保肝药物着手，探讨其 蛋白质组机制; 在此基础上，开展不为人熟 知的保肝药物的蛋白质组机制，最终全面揭 示保肝药物的蛋白质组本质，从而为保肝药 物
发病机制
1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝 损伤。
2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原， 启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介 导肝损伤。
3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传 因素使机体对不同药物的敏感性不同。
4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物
性肝损伤发病的危险因素。
的科学应用提供更深入更全面的科学依据。
中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤
有可预见性 呈剂量依赖
性 动物实验可以复制 发生率高 病程长
不可预见性 无明显剂量相关
动物实验不可以复制 发生率低 病程短
药物性肝损伤的机制
DILI发生的一般机制
1.药物自身性质（毒性） 2.个体的易感性-- 根据药物的初始损害分类,一般分为 固有肝毒性和异质肝毒，后者再分为过
新型蛋白表达的显著升高，表明尿
SOD1，CA3，CaM 可作为 PAPA 致 DILI 的新型生物标志物。
实例2
Wang 等将小鼠灌胃给药吡咯里西啶类 生物碱 isoline，通过血清生化指标检 测和病理切片观察isoline 的急性肝损 伤，抽提肝组织蛋白做 双向凝胶电泳( 2-DE) 分析差异表达蛋白，进而通过基 质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF- MS）技术 鉴定，

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胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2
16 混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；或2<ALT/ALP<5
药物性肝损伤-DILI
➢九、治疗：
1. 支持疗法：
✓
卧床休息
✓
摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡
✓
补充多种维生素
2. 药物治疗
✓
“保肝降酶”：甘草酸制剂、水飞蓟、联本双酯等
✓
促进肝细胞修复：多烯磷脂酰胆碱等
10
163
1.74
11
抗肿瘤药
662
7.07
5
抗癫痫药
98
1.05
12
甲亢用药
383
4.09
6
免疫抑制剂
341
3.65
7
10
姚飞，汪燕燕. 综合分析药物性肝损伤9355例. 安徽医药, 2011,15(10):1312-1314.
药物性胆汁淤积
➢五、不同类型药物引起药物性肝损伤类型的状况
11
药物性肝损伤-DILI
➢ 二、临床表现：
包括恶心、全身乏力、食欲不振和疲劳等反映肝实质损伤的症状，还经常表现 为黄疸、瘙痒。此外很多病例会出现腹部疼痛或不适，类似于急性胆管炎。
急性药物性胆汁淤积在停药后可较快康复，有或无黄疸。慢性药物性胆汁淤积 可引起黄色瘤、瘙痒和黑皮病，瘙痒可能是患者就医的主要原因。
18
药物性胆汁淤积
其它肝炎 90％
5
其它肝炎 60％
5
• 美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死
率高达50％
药物性暴发性肝功
能衰竭
药物性25％
死亡 50%
6

药物性肝损伤ppt课件

① 药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现 的时间有明显关联性。
② 停药后肝脏生化指标迅速恢复正常
③ 能排除其他病因所致的肝损伤
④ 再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上 符合以上标准的①~③ ,或①~③ 中有两项符合，
加上④，可诊断药物性肝损伤。
25
最新版整理ppt
需要排除其他病因所致的肝损伤
2、性别：女性>男性，尤其胆汁淤积型多见。 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与
双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。
12
最新版整理ppt
药物性肝病的发病机制
5
最新版整理ppt
流行病学
国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10～ 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
85%
15%
药源性肝损
药物不良反应
6
最新版整理ppt
流行病学
一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为 药物药性肝物损性害所肝占损比害例（一般人群） 药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）
19
最新版整理ppt
间接毒性作用（免疫毒性）
依据：
– 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表 现”；
– 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性， – 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
20
最新版整理ppt
间接毒性作用（药酶相关）
1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,

药物性肝损害指南ppt文档

宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的 HLA 遗传多态性、非遗传因素如 年龄、性别、妊娠、基础疾病等）
药物因素
环境因素（酒精、吸烟等）。
引起DILI的药物
• 欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI 的常见原因,其中,对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因.
• 国内有报道相关药物涉及TCM(23%),抗感染药物(17.6%),抗肿瘤药物 (15%),激素药物(14%),心血管药物(10%),NSAIDs(8.7%),免疫抑制剂 (4.7%),镇静和神经精神药物(2.6%)等
3、肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。
4、在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有 自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集用药史和 分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应 ，必要时行肝组织学检查加以鉴别。
• 5、有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝 毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重，需排除 原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治 疗
DILI 的临床分型和表现
基于发病机制可分为固有型 DILI 和特异质性 DILI。 固有型DILI：有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显 著，相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。 特异质性 DILI：具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著， 与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。
发病机制
发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两 大类.
指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性 增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损 伤进展或消退的内在决定性因素。
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心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019
.
8
危因
耐受性、适应性、易感性 宿主因素
危险因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
2019
.
高龄 女性 PTU
妊娠 基础疾病
9
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
2019
.
13
ACG Clinical Guideline 2014.
content
概述
诊疗
case1
2019
.
14
诊断：因果判定
2019
.
15
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
2019
.
4
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
病因
➢ 涉及药物：1000余种 ➢ 年发病率：
➢ 2002年法国13.9/10万，
药物性肝损伤
重症医学科 2018年8月
2019
.
1
背景
2019
.
2
content
概述
诊疗
case1
2019
.
3
定义
2014 ACG针对特异质型DILI
2015中国DILI指南
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由 各类处方或非处方的化学药物、 生物制剂、传统中药TCM、天然 药NM、保健品HP、膳食补充剂 DS及其代谢产物乃至辅料等所 诱发的肝损伤。
症状/体征
体格检查 药物和HDS产品 实验室检查结果 病毒性肝炎血清学检查 自身免疫性肝炎血清学检查 影像学检查 病理（若有） 洗脱（去激活）时间
2临0床19预后
DILI诊断要素
评价
尤其是与年龄相关疾病（如HEV） 尤其是与性别相关疾病（如PBC） 尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）
病因
阿莫西林克拉维酸 异烟肼
复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮类
大环类酯类 呋喃妥因
60% 以上
米诺环素 抗癫痫药
苯妥英钠
卡马西平
拉莫三嗪 丙戊酸钠
镇痛药
2019
.
6
ACG Clinical Guideline 2014
免疫调节剂
病因
硫唑嘌呤
草药和膳食补充剂
促蛋白合成类固醇 吡啶生物碱
甲氨蝶呤 别嘌呤醇
胺碘酮
DILI诊断：因果判定
2019
.
16
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
因果关系评估方案
2019
.
17
诊断流程
2019
.
18
诊断流程
2019
.
19
ACG Clinical Guid源自line 2014DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
吸入麻醉药 柳氮磺胺吡啶
质子泵抑制剂
2019
.
7
ACG Clinical Guideline 2014
病因
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药
比例（%） 23 17.6 15 14
TCM所致DILI以中成药常见 单用药以雷公藤及土三七多见 抗肿瘤药物以化疗联用药多见 两类文献中，中草(成)药和保 健品引起的DILl均在20％左右 单独报道的药物多为何首乌、 菊三七、黄药子。
2019
.
11
ACG Clinical Guideline 2014.
分类——病理
2019
.
12
分类——病程
➢ 急性：病程＜6月
13.6%
急性 慢性
➢ 慢性：病程≥6月
86.4%
✓ 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、
肝性脑病、门脉高压、凝血异常）未恢复至发病前水平
➢ 演变：
33%
上患者多见
室性心动过速 血液系统风险 神经毒性 其他
12%
ACG Clinical Guideline 2014
Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167
2019
Victor J.Navarro,N Engl .J Med 2006:354:731-739
5
Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 14–18, 2018, New Delhi, India. O-DILI-06.
2019
.
20
DILI严重程度分级
2009美国药物性肝损伤网(DILI Network)
2019
.
21
DILI严重程度分级
2015中国DILI 分级
➢GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级
2019
.
22
最少组成部分 年龄 性别 种族 药物或HDS的相关
伴随疾病 再激发是否出现 其他药物使用史 其他肝脏疾病史 饮酒史 暴露时间（潜伏期）
肝毒性是上市药品撤市的 主要原因之一
➢ 2013年冰岛19.1/10万
➢ 2015中国急性DILI约占ALI 住院20%，TCM 46.9%
➢ 占ADR比例：10%-15%
2%
12%
9%
肝毒性
32%
心血管事件
➢ 急性肝炎病因：10%以上
➢ AHF病因：10%-25%（美国50%）
➢ 不明原因肝损伤病因：50岁以
心血管/肾脏：AKI 呼吸系统：ARF
2019
.
10
骆玲,张琼方,张大志.急性肝衰竭的治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(2):438-443.
分类——病理
➢ 临床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）
➢ 肝细胞损伤型： R≥5
17.3%
5.2%
肝细胞损伤型
➢ 胆汁淤积型： R≤2 ➢ 混合型： 2＜R＜5
胆汁淤积型 混合型
➢ 特殊类型：
✓ 肝窦阻塞综合征
eg：男，45岁，服某药1月，77乏.5%力1周，肝功：
➢ ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/L ALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L
➢ 临床类型：？ R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝细胞损伤型 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型