创新药物的药代动学研究策略

药政管理D rugs Policy创新药物的药代动学研究策略C li n i ca l pharmacolog i ca l stra teg i es i n new drug developm en t王　涛(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京　100038)WANG Tao(Center for D rug Eva lua tion,S tate Food and D rug A dm in istration,B eijing 100038,China )收稿日期:2007-10-30修回日期:2007-11-15作者简介:王涛(1967-),男,副主任医师,硕士,主要从事药品技术审评工作通讯作者:Tel:(010)68585566-502E -mail:wangtao@cde .org .cn摘要:　在新药临床试验中,药代动力学研究占有非常重要的地位。

为此,本文对临床药理学研究范畴、药代动力学策略、临床试验开发策略等进行了分析与讨论。

关键词:研究策略;药代动力学中图分类号:R954 文献标识码:C 文章编号:1001-6821(2008)01-0085-04 据文献资料[1],在以药物研发为目的的人体临床试验中,约40%～50%的临床试验为临床药理学研究;而在临床药理学研究内容中,约40%～50%被写进产品说明书。

这说明在药物开发过程中,临床药理学研究起着至关重要的作用。

药物的临床试验研究是一个系统工程,通常采用两个分类系统进行描述:一是按研究阶段分类,一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期;另一个是按研究目的分类,将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用。

两个分类系统都有一定的局限性;但两个分类系统互补形成一个动态的、有实用价值的临床试验网络。

在人用药品注册技术要求国际协调会(I CH )E8中,两个分类系统有很好的描述(下图,摘自I CH E8)。

从图中可以看出,临床药理学研究并非如传统意义上的、在Ⅰ期进行,它可以分布在临床试验研究的各个阶段。

图.　药物临床开发阶段与研究类型间的联系1　临床药理学研究范畴药物临床试验研究目的,在于通过系统的临床试验,在适应症人群,选择出适宜的使用剂量,使患者获得良好的获益与风险比。

与科学研究不同,临床试验开发是通过有效地组织临床试验,来验证临床试验的假设;而不是穷尽所有研究的细枝末节。

在一些发达国家和地区,制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程,节约临床试验成本,以及有效控制临床试验的风险,积极倡导以目标为导向的临床试验计划[2]。

甚至认为,临床试验计划应始于临床报告,或者是始于说明书[3]。

临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。

以美国F DA目前正在积极推进的、以说明书为先导的临床试验开发为例[3],其临床试验开发计划,是根据研究药物特性,而按事先拟就的说明书来统筹设计,其临床试验的目的性非常强。

从拟就的说明书分析,与临床药理学密切相关的项目,至少应包括药代动力学、适应症、用法用量、药物相互作用、特殊人群等。

临床药理学研究,其目的不仅仅是为了描述药物的吸收、分布、代谢与排泄特征及为整个临床试验结束时、撰写产品说明书相应项下内容提供数据;更为重要的是,要为相应阶段的临床试验提供药代动力学支持,并作为重要数据,与进行安全有效性评价为目的的临床试验有机整合,从而发挥其在量化评价的重要作用。

每个以疗效和安全性评价为目的的临床试验,都应有一个清晰的药代动力学轮廓。

通过建立起剂量或/和药物浓度与有效性和安全性的量效关系,来稳步推进临床试验进程。

临床药理学通过以下几种形式的研究,来提供临床试验所需要的数据支持:单次给药;多次给药;食物影响;药物相关作用;人群。

其中,以人群为例,研究人群应该包括适应症人群中,所有可能使用研究药物的人群。

一般分为健康志愿者和患者2类人群。

患者人群包括了一般和特殊人群。

特殊人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者,以及心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者。

2　药代动力学策略临床药理学研究包括3项内容:人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验。

其中:药代动力学研究是临床药理学研究的主要组织部分;药效学是基于药代动力学研究的基础上、进行的有效延伸。

临床药代动力学研究计划,作为整个临床药物开发计划的重要组成部分,在整个临床试验过程中起着重要的、量化评价的作用。

整个临床试验要服从于临床开发的总体目标;而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。

2.1　Ⅰ期临床试验阶段Ⅰ期临床试验有4个目的:评价耐受性、说明或描述药代动力学及药效学特征、探索药物代谢和药物相互作用、评估药物活性。

在进行Ⅰ期药代动力学研究之初,建议首先对以下几个方面进行考察:①确定研究药物的药理学分类。

②了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症;了解拟治疗疾病的流行病学特征、发病机制与病理生理过程、诊断标准、病程与预后、治疗标准与进展、常见伴随疾病。

③了解非临床试验研究,非临床试验研究是Ⅰ期药代动力学研究的重要基础,它能提供人体药代动力学研究所必需的基本信息;应提供包括药代动力学研究方法及在动物体内获取原型药物或活性代谢产物的药代动力学特征的基本信息,必要时提供药物相互影响的信息;提供研究药物的基本药效学特征;提供研究药物基本的毒理学特征。

④建立人体药代动力学研究专门机构:由于临床药物开发是针对具体临床适应症,药代动力学研究最后要在专门的药代动力学研究中心进行。

⑤有研究药物确定的用药范围与地区。

⑥考虑注册环境与药政管理部门的建议。

药代动力学应是考虑了拟治疗的目标适应症因素,并在非临床试验基础之上完成的人体药代动力学研究。

根据试验的目标来设计和收集相关数据,一般应获取以下几个方面的数据:①研究药物或活性代谢产物的药代动力学特征数据;②剂量与血药浓度或靶浓度的量效关系数据;③与适应症治疗相关的常见合并用药的相互作用数据;④性别或年龄对药代动力学的影响,其目的是为量化评价耐受性试验结果提供支持,也为后续的临床试验提供包括推荐剂量在内的药代动力学方面的支持。

药代动力学应进行下述内容的研究:单次和多次给药的药代动力学研究;食物对药代动力学影响;年龄和性别对药代动力学的影响;药物相互作用;不同处方间药代动力学的比较。

Ⅰ期临床试验通常不涉及以治疗为目的的疗效观察。

通常,除细胞毒类研究药物以外,药代动力学研究在健康志愿者中进行。

这样不仅可以获取较为完善的药代动力学数据,尚可以结合耐受性研究,更好地评价安全性风险。

但是,药物开发最终是为了患者用药,患者的药代动力学数据对后续临床试验更具有指导意义。

而且,除上述存在的潜在毒性药物以外,其他研究药物也越来越多地首先采用患者来进行药代动力学研究。

也有研究者将健康志愿者与轻中度患者结合起来研究的方法:在单次给药,采用健康志愿者;在多次给药,采用轻中度患者。

健康志愿者药物暴露具有下述特点:在短期内可获得可靠的药代动力学数据;可以结合耐受性结果就风险进行量化评价;研究状态与临床实际分属2种不同状态,在健康志愿者获取的相关药代动力学数据,对后续临床试验指导性弱。

患者药物暴露具有下述特点:直接获取适应症人群的药代动力学数据,对后续临床试验有指导作用;受基础疾病或其他合并症影响,以及在试验过程中无法剔除的合并用药的影响,数据变异较大;数据质量可能成为问题(如患者依从性差)。

为此,研究者可以结合研究药物特征和目标适应症特点,来确定研究人群。

2.2　Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段当在Ⅰ期临床试验阶段进行的药代动力学研究不足以支持后续临床试验时,应进行相应的药代动力学研究。

如合并用药是药物开发过程中不能回避的问题,如针对实体脏器的器官移植等高风险适应症的研究药物,只能在联合用药基础上进行相应的临床试验。

所以药物相互作用的药代动力学研究也需进行,如在药物开发过程中,制剂技术发生了变化,由常释制剂转为缓释制剂等,也需要进行比较药代动力学研究。

如在研究过程中,需要扩大到特殊人群,如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者,以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者,需要进行相应的特殊人群的药代动力学研究,为临床确定剂量或进行剂量调整提供依据。

此阶段应进行的药代动力学研究包括:补充的患者药代动力学研究;特殊人群的药代动力学研究(如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者,以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者);药物的相互作用研究;新处方/或变更处方的药代动力学研究;其他根据临床试验需要进行的一些特殊研究。

如在一些特殊情况下,进行一般的药代动力学研究有一定困难时,也可收集群体药代动力学数据。

2.3　获准上市后阶段研究药物获准上市,并不是临床试验的终结。

即使是药物获准上市,仍应根据不同目的或要求,进行相应的临床药理学试验。

一般有如下2种情况:一种是上市前临床试验尚不完善;但已完成的临床试验,其基本提示了研究药物的安全有效性,上市后需继续完成相关的临床试验,可能对临床应用有指导和帮助者。

另一种是研究药物拟拓宽适应症或扩大用药人群者。

药政管理当局要求进行的药理学研究　药物经药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结果,批准上市;但必要的临床试验研究工作,仍需要进行完善,并在研究药物获准上市后的一定期限内完成。

市场支持性研究　根据用药市场需要,在获准上市后,在研究药物安全有效的保证前提下,进行探索性试验,如上市后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等,可以根据需要,进行相应的药代动力学试验。

支持新适应症的临床药理学研究　研究药物获准上市后,如拟开发用于新的适应症,其用于疗效探索和确证试验的用药剂量,都应该有充分的药代动力学数据支持。

如果此前尚无清晰的用药剂量的药代动力学轮廓,应进行相应的药代动力学研究。

药物生命周期的管理　研究药物获准上市后,如基于临床应用,需要和药物生命周期的考虑,改变给药途径或开发成其他特殊制剂,在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前,应该获得比较药代动力学数据。

常见有如下几种情况:①改变给药途径,如静脉注射途径、口服给药途径等之间的转化;②口服制剂开发为缓控释制剂;③普通制剂开发为特殊靶向制剂,包括主动靶向制剂和被动靶向制剂。

3　临床试验开发策略3.1　入选研究人群如果研究药物拟最大程度地覆盖用药人群,所要进行的临床试验,就要最大程度地纳入包括特殊人群在内的用药人群,所要进行的、以安全有效性评价的临床试验,都需要上述人群的药代动力学研究支持。

所以在临床试验的较早阶段,就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数据。

此种临床试验开展模式,具有研发周期长、研发成本高并且风险度较高的特点;但一旦开发成功,会有较大的市场收益。

如果拟快速推荐研究药物上市,可仅就普通人群进行药代动力学试验,和与之相应的、以安全有效性评价为目标的临床试验,在比较窄的适应症人群中获得较好的获益与风险比,而获准上市。