[基础医学]缺血-再灌注损伤

肾脏缺血再灌注损伤机制

一、前言

肾脏是人体重要的器官之一，其主要功能为排泄代谢产物、维持电解质平衡和调节血压等。然而，由于多种原因，如心血管疾病、肾脏疾病等，肾脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）已成为临床常见的问题之一。本文将从机制方面对肾脏缺血再灌注损伤进行详细探讨。

二、缺血再灌注损伤的定义

缺血再灌注损伤是指在组织或器官发生缺血后再次供氧供血时所引起的一系列不可逆性或可逆性的生理和生化反应过程。在临床上，IRI通常出现在器官移植、冠心病介入治疗、心脏手术等情况下。

三、IRI发生机制

1. 缺氧引起能量代谢紊乱

当组织或器官发生缺氧时，由于ATP生成减少，导致能量代谢紊乱。此时，细胞内ATP水平降低会导致Na+/K+-ATP酶活性下降，细胞内钠离子增加，钙离子内流，从而引起细胞肿胀和膜损伤。此外，缺氧还会导致线粒体功能障碍和ROS生成增加。

2. 再灌注引起氧化应激反应

再灌注时，组织或器官会受到一系列的氧化应激反应影响。再灌注后，由于氧供应恢复，线粒体内的呼吸链会被激活，从而产生一系列自由基（ROS）和活性氮（RNS）。这些自由基和RNS可造成脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤等。

3. 炎症反应

IRI也会导致炎症反应的发生。在缺血时，组织或器官受到严重的缺血和低氧环境的影响，导致细胞死亡和坏死。当再灌注时，坏死细胞释放出许多危险信号分子（DAMPs），如高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）、热休克蛋白（HSPs）等，这些信号分子会激活免疫系统，从而引起炎症反应。

4. 凋亡和坏死

IRI还会导致细胞凋亡和坏死。在缺血时，细胞内ATP水平下降，导致凋亡抑制因子（IAPs）失活，从而导致凋亡的发生。同时，在再灌注时，由于氧化应激和炎症反应的作用，细胞也会发生坏死。

四、IRI的影响因素

1. 缺血时间

缺血时间是影响IRI严重程度的重要因素。一般来说，缺血时间越长，IRI越严重。

1 第十章 缺血-再灌注损伤

一、Ａ型题

1．缺血-再灌注损伤是指．

Ａ．缺血后引起的损伤 D．缺血后恢复血流损伤加重

Ｂ．在灌注后引起的损伤 E．以上都不是

Ｃ．缺血后恢复血流引起的后果

[答案] Ｄ

[题解] 缺血后再灌注以恢复血流，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤，这称为缺血—再灌注损伤。

2．下列哪一种情况不会发生缺血-再灌注损伤？

Ａ．输血输液后 D．冠脉搭桥后

Ｂ．溶栓疗法后 E．体外循环后

Ｃ．器官移植后

[答案] A

[题解] 缺血-再灌注损伤发生在先缺血后灌注的情况，输血输液前可有缺血或不缺血情况，而其余4种均有先缺血后再灌注的情况，因此可发生缺血-再灌注损伤。

3．下列哪一种因素不会影响缺血-再灌注损伤的发生？

Ａ．缺血时间的长短 D．组织的营养状态

Ｂ．组织侧枝循环有无 E．电解质浓度

Ｃ．对氧需求的高低

[答案] D

[题解] 缺血时间长短、侧枝循环有无、对氧需求高低和电解质浓度均能影响缺血-再灌注损伤的发生。组织的营养状态与缺血-再灌注损伤发生无明显相关。

８３６　河北医药２００８年６月第３０卷第６期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｊｕｎ　２００８，Ｖｏｌ　３０，Ｎｏ．６　

一氧化氮与心肌缺血再灌注损伤　

武宏敏张建新　

ＮＯ在心肌缺血再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　

ｉｎｊｕｒｙ，Ｍ１ＲＩ）中起着十分重要的作用。ＮＯ对冠脉血管舒缩具有　

调控作用，能够有效维持冠脉循环血流，抑制血管平滑肌细胞　

增殖，防止血栓形成，对缺血再灌后心肌的转归及心肌功能的　

恢复起重要作用。然而，ＮＯ生成过多对心肌缺血会产生显著　

的不良作用，尤其是ＮＯ与氧结合生成大量的氧自由基，如过氧　

亚硝酸阴离子（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ，ＯＮＯＯ一），这是一种氧化性很强、毒　性很大的物质，其可导致细胞膜脂质过氧化及细胞其他成分的　

氧化损伤，直接损害心肌细胞和血管，而引起心肌细胞凋亡、坏　

死，使得心功能受损。所以，ＮＯ在心肌缺血再灌注损伤中是一　

把“双刃剑”，现将ＮＯ的这种双重作用综述如下。　

１正常机体的ＮＯ代谢　

动物体内ＮＯ生物合成的唯一途径是一氧化氮合酶（ＮＯＳ）　的酶促反应，体内ＮＯ主要由ＮＯＳ催化Ｌ－ａ￣ｇ和分子氧，并在　

ＮＡＤＰＨ、ＢＨ４等辅基存在的条件下生成。此外，硝基扩血管物　

质等ＮＯ供体（如硝酸甘油、硝普钠）亦在体内通过一系列生化　

反应释放ＮＯ…。ＮＯＳ是一种与细胞色素Ｐ－４５０还原酶相似的　

含铁血红蛋白酶。目前已确知ＮＯＳ的亚型有３种　Ｊ，在血管内　

发现的ＮＯＳ，被称为内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ），在脑、脊髓和外周神经　

系统中发现的称为神经元型（ｎＮＯＳ），ｅＮＯＳ和ｎＮＯＳ在细胞处于　

生理状态下即有表达，故将二者合称为结构型ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）。由　

巨噬细胞和其它细胞受内毒素或不同的细胞因子刺激后，诱　

导产生的ＮＯＳ，称为诱导型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）。但不能简单地认为这　

三种ＮＯＳ只分别与内皮、神经元、诱导性具有相关性。如ｎＮＯｓ　

缺血-再灌注损伤

机体组织器官正常代谢、功能的维持，有赖于良好的血液循环。各种原因造成的 局部组织器官的缺血，常常使组织细胞发生缺血性损伤（ ischemia injury ），但在动物试验和临床观察中也发现，在一定条件下恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏不但未减轻反而加重，因而将这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血再灌注损伤（ ischemia-reperfusion injury ）。

用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧的条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常（ oxygen paradox ）。用无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流时，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常（ calcium paradox ）。缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为 pH 值反常（ PH paradox ）。

第一节 缺血－再灌注损伤的原因及条件

一、原因

（一）、组织器官缺血后恢复血液供应如休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。

（二）、动脉搭桥术、 PTCA 、溶栓疗法等血管再通术后，心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植等。

二、条件

并不是所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血 - 再灌注损伤，但许多因素可影响其发生发展和严重程度，常见的原因有：

（一）、缺血时间 缺血时间的长短与再灌注损伤的发生与否相关，缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。例如：大鼠心肌缺血 2min 以内或 20min 以上进行再灌注，不易发生再灌注损伤；狗心肌缺血 15min 以内或 40min 以上进行再灌注，再灌注损伤不易发生，缺血 15-20min 再灌注，心肌再灌注损伤的发生率高达 25%-50% 。