静脉溶栓后出血性转化研究进展(全文)

溶栓后并发症诊断与处理要点（全文）近年来，急性缺血性卒中（AIS）急性期治疗取得很大进展，尤其2015年静脉溶栓联合血管内治疗被美国和中国指南所推荐，静脉溶栓模式发生根本转变。

但静脉溶栓带来的并发症却不容忽视，包括出血转化、系统性出血、血管再闭塞、血管源性水肿及过敏等。

本文对出血转化、血管再闭塞、溶栓后脑水肿等的诊断与处理策略进行了简要总结。

出血转化1. 概述中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019关于出血转化的定义及分类分型的推荐意见：➤出血转化定义为脑梗死后首次头颅CT／MRI未发现出血，再次头颅CT／MRI检查发现颅内出血，或根据首次头颅CT／MRI可以确定的出血性梗死。

➤根据出血前是否采用了增加出血风险的治疗方法(包括溶栓、血管内治疗、抗栓等)，分为自发性或继发性(治疗性)出血转化。

➤可采用NIHSS评分增加≥4分或表1中其他标准来定义临床症状加重(症状性出血转化)，更加客观和实用的症状性出血转化定义有待进一步研究。

➤影像学分型可采用ECASS分型或Heidelberg分型方法。

关于出血转化的病理生理机制的推荐意见：出血转化机制主要与梗死后缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱和血脑屏障破坏等相关，但其明确的机制尚不完全清楚，需要深入研究。

出血转化的危险因素包括溶栓、取栓、抗凝、卒中严重程度以及大面积梗死。

2. 诊断及检测诊断标准为脑梗塞后首次头颅CT/MRI未发现出血，再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死。

多数自发性出血转化发生在发病7～14 d内，准确时间有待研究；溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36 h内，可结合病史、临床症状和可行性等因素个体化选择影像检查时间。

对于出血转化高风险的患者，有条件时可考虑将每30分钟1次的神经功能和生命体征监测延长至溶栓后12 h。

3. 症状性出血性转化的处理但中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019中指出多数自发性出血转化发生在发病7～14 d内，准确时间有待研究；溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36 h内，可结合病史、临床症状和可行性等因素个体化选择影像检查时间。

中西医结合治疗缺血性卒中的进展及诊疗答案2024年华医网继续教育目录丹参与丹参多酚酸—急性脑缺血治疗研究 (1)急性缺血性卒中神经重塑研究进展 (3)《中国缺血性卒中和TIA发作二级预防指南（2022）》最新解读 (7)缺血性卒中早期治疗策略与中药注射剂应用 (9)脑血管病的救治策略与用药 (11)急性缺血性脑卒中规范化诊疗策略 (13)脑梗塞血运重建策略的评价 (15)急性缺血性卒中的诊治策略 (17)急性脑梗死血管再通治疗 (19)低NIHSS评分大血管闭塞的血管内治疗 (21)中西医结合急性缺血性卒中溶栓策略 (23)缺血性脑卒中免疫机制研究进展及潜在新药物靶点的展望 (25)女性卒中的特点及中西医结合诊疗策略 (27)丹参与丹参多酚酸—急性脑缺血治疗研究1.丹参中作用最强的有效成分是（）A.丹酚酸AB.丹酚酸BC.丹酚酸CD.丹酚酸DE.丹参多酚酸参考答案：A2.根据《中国药典》2020版，丹参的质量评价标准中，丹酚酸B的含量不得少于多少（）A.0.1%B.0.5%C.1.0%D.2.0%E.3.0%参考答案：E3.丹参的应用历史最早可追溯到哪本历史文献（）A.《神农本草经》B.《新修本草》C.《日华子本草》D.《妇人明理论》E.《本草纲目》参考答案：A4.发现丹参中首个水溶性成分的时间是（）A.1934年B.1980sC.1984年D.1988年E.1993年参考答案：B5.丹参多酚酸的药理作用机制不包括以下哪一项？A.抗血小板聚集及凝集B.抗氧化和清除自由基C.抑制细胞凋亡和保护神经元D.促进细胞凋亡E.促进损伤后血管及神经元增殖参考答案：D急性缺血性卒中神经重塑研究进展1.神经重塑不包括以下哪部分（）A.基因表达改变B.轴突生长C.突触不可再生D.大脑网络重组E.神经元再生参考答案：C2.关于缺血性脑卒中与神经重塑过程，以下哪项描述是正确的（）A.缺血性脑卒中不能诱导轴突发芽或生长B.轴突生长通常在缺血性脑卒中后30天会出现C.轴突生长形成的皮质回路可以在缺血后立即观察到D.卒中可诱导对侧运动皮层轴突发芽，进入同侧梗死周围皮层、对侧纹状体、红核等E.卒中只能诱导与梗死部位相邻的皮层中的轴突发芽，不能涉及同侧皮层参考答案：D3.1990年-2019年缺血性卒中年龄标化的发病率最高的国家是（）A.中国和印度B.美国和印度C.印度与埃及D.美国与埃及E.中国与埃及参考答案：E4.神经重塑主要发生在卒中后的哪个时期（）A.慢性期B.超急性期C.急性期D.亚急性期E.稳定期参考答案：D5.在轴突生长过程中，表达上调的信号有（）A.Nogo-AB.NgRC.RhoAD.ROCKE.BDNF参考答案：E星形胶质细胞CX43、半通道及缝隙连接对脑缺血性神经炎性反应调控及丹参多酚酸的干预1.AMPK/mTOR/ULK1通路在自噬中的主要作用是（）A.抑制自噬B.控制基因表达C.促进细胞分裂D.激活自噬E.维持细胞稳态参考答案：D2.半通道是由多少个Cx43蛋白质构成的六聚体（）A.4个B.5个C.6个D.7个E.8个参考答案：C3.缝隙连接（GJ）主要作用是什么（）A.神经细胞传导B.细胞间物质交流与通讯C.神经元修复D.血管生成E.能量代谢参考答案：B4.丹参中活血作用最强且含量最高的水溶性化合物是（）A.丹酚酸AB.丹酚酸BC.丹酚酸CD.丹酚酸DE.丹参酮参考答案：B5.丹酚酸B（SalB）的主要作用不包括哪一项（）A.改善微循环B.抗炎C.促凝D.抗氧化E.对缺血性卒中有保护作用参考答案：C《中国缺血性卒中和TIA发作二级预防指南（2022）》最新解读1.根据2022版指南，对于既往未接收降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，发病数天且病情稳定后，如果收缩压多少mmHg以上，建议启动降压治疗？A.120B.130C.140D.150E.160参考答案：C2.卒中患者合并睡眠呼吸暂停的比例有多少？A.＜40%B.＜50%C.＜60%D.＞70%E.＞90%参考答案：D3.对于非心源性TIA或缺血性卒中患者，推荐使用的预防卒中及其他心血管事件的药物是什么？A.口服抗血小板药物B.抗凝药物C.溶栓药物D.钙通道阻滞剂E.利尿剂参考答案：A4.对于具有活动能力的缺血性卒中或TIA患者，在急性期后，推荐的体育锻炼频率和时长应为？A.每周至少1次，每次至少5分钟的中等强度运动B.每周至少2次，每次至少10分钟的有氧运动C.每周至少3-4次，每次至少10分钟的中等强度运动，如快走D.每周至少5次，每次至少30分钟的高强度运动E.每周至少2次，每次至少20分钟的有氧运动，如快走、慢跑参考答案：C5.筛查隐源性卒中的栓子来源的金标准是（）A.经胸超声心动图B.心电图筛查C.血液检测D.颈部血管超声E.食道超声心动图参考答案：E缺血性卒中早期治疗策略与中药注射剂应用1.下列哪项不属于丹参多酚酸注射液治疗急性期脑梗死的临床疗效（）A.有效减少脑梗死面积B.选择性增加急性脑梗死缺血半暗带脑血流C.促进神经功能恢复D.不能联合溶栓治疗，会增加出血风险E.有效改善患者认知和运动功能参考答案：D2.下列哪项不是痰热腑实的常用药（）A.瓜蒌B.胆南星C.大黄D.芒硝E.黄芪参考答案：E3.生地用于治疗阳闭时，其作用是（）A.凉血清热B.清肝熄风C.育阴潜阳D.使火降风熄，则气血下归E.益气养血参考答案：A4.关于注射用丹参多酚酸用药安全，说法错误的是（）A.一次一支，一日一次B.滴速控制在每分钟40滴及以上C.药液配置后，应在4小时内用完D.不宜与藜芦及其制剂同时使用E.在静脉输液时，建议选择精密输液器参考答案：B5.心血管疾病的病理基础是（）A.高血压B.高血糖C.血脂紊乱D.动脉粥样硬化E.炎症参考答案：D脑血管病的救治策略与用药1.目前我国成年人致死、致残的首要原因是（）A.糖尿病B.冠状动脉粥样硬化C.心肌梗死D.高血压E.脑卒中参考答案：E2.下列哪项不属于中风病的危险因素（）A.高血压B.糖尿病C.体力活动过多D.吸烟E.肥胖参考答案：C3.中风病痰热内闭清窍证的治法是什么（）A.熄风化痰，活血通络B.清热化痰，醒神开窍C.平肝熄风，清热泻火D.益气活血，养阴通络E.益气回阳，固脱参考答案：B4.在中风病的战略防御阶段，主要治则是什么（）A.活血化瘀B.益气养阴C.检测和支持D.熄风通络E.清热化痰参考答案：C5.下列哪种中成药适合在中风病急性期和恢复期应用（）A.参麦注射液B.醒脑静注射液C.刺五加注射液D.脉络宁注射液E.丹参多酚酸注射液参考答案：E急性缺血性脑卒中规范化诊疗策略1.STAIR推荐意见中提出，卒中病理的级联瀑布反应涉及多重途径，可能需要哪种策略进行有效调控（）A.单一机制药物B.手术治疗C.联合多种药理作用的药物D.增加药物剂量E.延长治疗时间参考答案：C2.缺血性卒中全流程规范化管理的内容不包括（）A.公众教育卒中一级预防B.院内急性期救治C.院内二级预防D.门诊复查卒中后认知等功能障碍识别与管理E.长期康复卒中三级预防参考答案：C3.关于不同类型患者采取不同降脂方案，说法错误的是（）A.非心源性缺血性卒中患者推荐给予低强度他汀治疗B.合并颅内外大动脉粥样硬化证据的非心源性缺血性卒中患者高强度他汀治疗，需要时联合依折麦布高强度他汀治疗，需要时联合依折麦布C.极高危缺血性卒中患者给予最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍高于1.8 mmol/L，推荐与依折麦布联合应用D.若他汀与依折麦布联合治疗后，LDL-C 水平仍未达到目标水平，推荐联合使用PCSK9 抑制剂治疗以预防 ASCVD 事件发生E.他汀不耐受者，根据LDL-C水平目标值，可考虑使用PCSK9抑制剂或依折麦布参考答案：A4.2024年国家卫生健康委将什么作为国家医疗质量安全十大改进目标之一（）A.提升急性心肌梗死救治率B.提升急性脑梗死再灌注治疗率C.降低癌症死亡率D.推广疫苗接种E.扩大慢性病筛查范围参考答案：B5.大脑中动脉M2或M3段闭塞的患者，可以考虑在发病6h内进行哪种治疗方法（）A.动脉溶栓B.静脉溶栓C.机械取栓D.保守治疗E.抗血小板治疗参考答案：C脑梗塞血运重建策略的评价1.首要DNT的时间目标是（）A.≥50%患者在60分钟内溶栓B.≥50%患者在55分钟内溶栓C.≥50%患者在50分钟内溶栓D.≥50%患者在45分钟内溶栓E.≥50%患者在40分钟内溶栓参考答案：A2.脑梗塞治疗策略不包括（）A.静脉溶栓B.动脉溶栓C.促进血小板聚集D.抗凝E.改善侧支循环参考答案：C3.中国医学科学院研究所首次分离得到丹参多酚酸的时间是（）A.上世纪80年代B.上世纪90年代C.2000年D.2001年E.2010年参考答案：A4.对于轻型卒中患者，在发病24小时内启动哪种治疗对预防90天内的早期卒中复发有益？A.单一阿司匹林治疗B.单一氯吡格雷治疗C.阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗D.替罗非班治疗E.抗凝治疗参考答案：C5.下列哪项检查应在静脉溶栓前进行（）A.基线心电图B.血糖测定C.肌钙蛋白评估D.胸片检查E.血小板计数参考答案：B急性缺血性卒中的诊治策略1.下列哪项不是AIS核心理论——挽救缺血半暗带的基础（）A.局部血流B.组织氧分压C.全脑血流D.时间窗E.组织窗参考答案：C2.AIS静脉溶栓治疗的时间窗内，rt-PA的使用剂量是多少（）A.0.6mg/kgB.0.7mg/kgC.0.8mg/kgD.0.9mg/kgE.1.0mg/kg参考答案：D3.关于静脉溶栓后出血转化的ECASS分型，说法错误的是（）A.HI1沿梗死灶边缘小点状出血B.HI2 ：梗死区内片状无占位效应出血或多个融合的点状出血C.PH1：血肿≤梗死面积的30％并有轻微占位效应的出血D.HI3由HI4.HI2共同组成E.血肿＞梗死面积的30％并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血参考答案：D5.丹酚酸通过何种方式展现其主要的药效学特点？A.抑制细菌生长B.单纯抗氧化作用C.通过改善侧支循环、抗炎、抗氧化、抗凋亡、保护血脑屏障、改善线粒体功能、抗血小板聚集等一系列作用机制D.单一改善线粒体功能E.仅具有抗炎效果参考答案：C6.丹酚酸在AIS治疗中的主要作用不包括（）A.改善侧枝循环B.抗炎、抗氧化C.抑制肿瘤细胞生长D.保护血脑屏障E.抗血栓形成参考答案：C急性脑梗死血管再通治疗1.WAKE-UP试验中，对于醒后卒中患者，如果MRI显示DWI-FLAIR不匹配，推荐使用哪种治疗（）A.血管内机械取栓B.口服抗血小板药物C.阿替普酶静脉溶栓D.安慰剂E.抗凝治疗参考答案：C2.急性脑梗死治疗中，哪个区域与神经功能缺失加重和恢复密切相关（）A.梗死核心区B.缺血半暗带C.良性缺血区D.静脉系统E.动脉系统参考答案：B3.对于醒后卒中的急性缺血性脑卒中患者，如果距最后正常时间远超（），MRI显示DWI-FLAIR不匹配，且不适合或未计划进行机械取栓，指南推荐阿替普酶静脉溶栓治疗A.0.5hB.1.5hC.2.5hD.3.5hE.4.5h参考答案：D4.脑梗死静脉溶栓加用注射用丹参多酚酸的主要作用机制不包括（）A.增加出血风险B.改善脑部微循环C.减轻神经元损伤D.抗氧化应激E.改善缺血再灌注损伤参考答案：A5.在溶栓治疗过程中出现疑似脑出血的情况，应采取的措施是（）A.立即给予6-8个单位血小板输注B.血液科会诊，注意目前的凝血功能C.停止溶栓药物输注，立即抽血进行检查，立即行平扫头颅 CT 检查D.立即给予ε-氨基己酸4-5g静脉注射E.有关外科和/或内科治疗需要商讨共同决定参考答案：C低NIHSS评分大血管闭塞的血管内治疗1.有研究表明，有轻度神经功能缺损的患者占急性缺血性卒中住院患者的比例是（）A.9.9%B.0.26%C.＞50%D.0.8%E.10%参考答案：C2.关于低NIHSS评分ASI－LVO症状进展的病理机制，说法不正确的是（）A.梗死灶扩大B.开始侧枝循环良好，紧跟着侧枝循环衰竭，症状加重C.再发梗死D.梗死灶缩小，远端大血管闭塞E.栓子逃逸会导致失语参考答案：D3.丹酚酸的作用机制不包括（）A.抗炎B.促进血小板凝集C.抗氧化D.抗凋亡E.保护神经单元参考答案：B4.建议NIHSS评分为（）时候进行影像学检查，可筛查出90%的LVOA.≥1分B.≥2分C.≥3分D.≥4分E.≥5分参考答案：B5.对于大脑中动脉M1段及颈动脉闭塞而致急性缺血性脑卒中患者，发病前NIHSS评分（）时可考虑动脉取栓治疗A.≥6分B.＜6分C.＞5分D.≤5分E.＞7分参考答案：B中西医结合急性缺血性卒中溶栓策略1.脑卒中急诊救治体系中，关于诊断和评估的下列哪个步骤描述不准确（）A.按照诊断流程处理疑似脑卒中患者B.对疑似脑卒中患者无需进行头颅平扫CT/MRI检查C.进行必要的血液学、凝血功能和生化检查，并尽量缩短检查时间D.进行心电图检查，有条件时应持续心电监测E.使用神经功能缺损量表评估病情严重程度参考答案：B2.导致脑血管疾病过早死亡和疾病负担的首要原因是（）A.短暂性脑缺血发作B.椎基底动脉供血不足C.脑血管性痴呆D.卒中E.高血压脑病参考答案：D3.以下关于注射用丹参多酚酸的描述，哪一项是正确的（）A.注射用丹参多酚酸主要通过单一靶点干预发挥药效B.丹参多酚酸无法改善微循环和侧支循环C.丹参多酚酸不具备抗炎和抗氧化的作用D.丹参多酚酸能改善脑部循环、保护脑神经和抗血栓形成E.丹参多酚酸无法保护血脑屏障和改善线粒体功能参考答案：D4.AHA/ASA建议超过多少比例的静脉溶栓患者DNT应缩短至60分钟以内（）A.30%B.40%C.50%D.60%E.70%参考答案：C5.2018年中国居民脑血管病的死亡率占我国居民总死亡率的多少（）A.10%B.15%C.20%D.22%E.30%参考答案：D缺血性脑卒中免疫机制研究进展及潜在新药物靶点的展望1.缺血性脑卒中主要是由于什么引起的？A.脑出血B.动脉粥样硬化C.脑部肿瘤D.脑炎E.癫痫参考答案：B2.在缺血性脑卒中中，低氧状态主要激活哪种细胞？A.神经元B.星形胶质细胞C.少突胶质细胞D.小胶质细胞E.内皮细胞参考答案：D3.豨莶草最早记载于我国哪本医术（）A.《唐本草》B.《本草纲目》C.《本草图经》D.《本草蒙筌》E.《中国药典》参考答案：A4.国家卒中登记数据显示，卒中患者1年内的复发率为多少？A.5.9%B.10.9%C.13.4%D.14.7%E.19.1%参考答案：D5.以下哪项不是现代医学对缺血性脑卒中的治疗重点？A.溶栓治疗B.抗栓治疗C.改善脑循环D.切除梗死脑组织E.脑保护治疗参考答案：D女性卒中的特点及中西医结合诊疗策略1.根据中医理论，女子多少岁进入绝经期（）A.35岁B.42岁C.49岁D.56岁E.63岁参考答案：C2.女性卒中的死亡率在女性死因中排名第几（）A.第一B.第二C.第三D.第四E.第五参考答案：C3.偏头痛与先兆脑卒中关系的可能机制不包括（）A.遗传倾向B.内皮功能障碍C.神经传递功能障碍D.凝血异常E.经卵圆孔未闭的反常栓塞参考答案：C4.雌激素对人体的影响说法错误的是（）A.雌激素对血管有抗氧化作用B.雌激素使NO生物利用度增高C.雌激素使氧自由基产生升高D.内源性雌激素有利于维持绝经前妇女的正常血压E.雌激素可能通过抑制交感神经影响血压参考答案：C5.下列哪项是妊娠期的生理变化之一（）A.全身血管收缩与静脉阻滞B.血液动力学与血管系统保持稳定C.凝血系统呈现低凝状态D.全身血管舒张与静脉瘀滞E.免疫系统功能下降参考答案：D。

急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析【摘要】急性缺血性脑卒中是一种常见病，静脉溶栓治疗在其治疗中起着重要作用。

静脉溶栓后出血转化是其治疗过程中的重要并发症，严重影响患者的预后。

本文通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，揭示了对此并发症的研究进展和临床意义。

本文还对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行综合分析，并展望了未来的研究方向，旨在为临床实践提供更为全面的参考，以提高治疗效果和患者的预后。

【关键词】关键词：急性缺血性脑卒中、静脉溶栓、出血转化、预后、影响因素、临床意义、综合分析、研究展望1. 引言1.1 背景介绍脑卒中是一种常见的神经系统急症，其发病率和致残率较高。

而急性缺血性脑卒中是脑卒中的一种常见类型，静脉溶栓治疗则是其重要的治疗方法之一。

静脉溶栓治疗能够有效溶解血栓，恢复脑血流，减轻患者的神经功能障碍。

在静脉溶栓治疗后，一些患者可能会出现出血转化的情况，严重影响患者的预后和生存质量。

对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的分析显得尤为重要。

在临床实践中，我们发现出血转化并非偶然事件，而是受到多方面因素的影响。

了解这些因素，可以帮助临床医生更好地评估患者的风险，并采取有效措施降低出血转化的发生率。

对预后影响因素的分析也能够为临床医生制定更合理的治疗方案提供参考。

本文旨在对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行深入研究和探讨，为临床实践提供更多有益信息和启示。

1.2 研究目的本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的相关问题。

通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，我们希望能够揭示静脉溶栓后出血转化的规律性、危险因素和预后影响因素，为临床医生制定更合理的治疗方案提供依据，从而减少静脉溶栓治疗后出血转化的发生率，改善患者的预后情况。

急性脑梗死患者溶栓后出血性脑梗死的防治研究陈戈;张洁茵;李丽丝;陈颖;唐龙冲【摘要】目的探讨急性脑梗死患者溶栓后出血性脑梗死的危险因素,并对相应防治措施的效果进行评估.方法急性脑梗死患者80例,均行静脉UK溶栓疗法,按照溶栓后有无出血性转化(HT)发生,将其分成HT组(n=20)和对照组(无脑出血,n=60),然后选择同期收治的急性脑梗死患者50例,随机分为预防组和普通组.收集患者的一般资料、尿激酶(UK)剂量以及有无合并感染等,将2组的NIHSS评分与血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、国际标准化比值(INR)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标水平进行比较,并分析急性脑梗死患者溶栓后出血性脑梗死的危险因素,预防组按照危险因素制定出相应的预防措施,普通组只进行常规化的治疗,然后对普通组与预防组HT发生率进行比较.结果患者进行溶栓后HT发生率为25.00％.HT组发病至溶栓间隔时间,存在糖尿病病史以及合并高血脂症、心房纤颤等疾病患者所占比例明显高于对照组(P<0.05).HT组溶栓前NIHSS评分以及TC、LDL-C水平明显高于对照组(P<0.05),溶栓后舒张压较对照组显著提升,差异有统计学意义(P<0.05),采用Logistic多因素回归分析结果显示,患者存在糖尿病病史、合并高血脂症、心房纤颤等疾病,溶栓前NIHSS评分、TC、LDL-C水平以及溶栓后患者舒张压均是影响溶栓后HT发生的危险因素,对其进行相应预防性措施后,HT发生率与普通组相比,明显降低.结论患者合并高血脂症、心房纤颤等疾病以及存在糖尿病病史、高NIHSS评分、发病至溶栓存在较长间隔时间、溶栓后舒张压异常升高均与急性脑梗死患者溶栓后HT发生相关.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2019(041)004【总页数】4页(P567-570)【关键词】急性脑梗死;溶栓;出血性转化;危险因素;防治措施【作者】陈戈;张洁茵;李丽丝;陈颖;唐龙冲【作者单位】524037 广东省湛江市湛江中心人民医院神经内科;广东医科大学附属医院神经内科;524037 广东省湛江市湛江中心人民医院神经内科;524037 广东省湛江市湛江中心人民医院神经内科;524037 广东省湛江市湛江中心人民医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.33急性脑梗死很容易导致相关脑血管并发症的出现，临床上主要是在早期对急性脑梗死患者进行溶栓治疗，包含重组组织型纤溶酶原激活物、尿激酶(UK)[1,2]。

急性脑梗死再灌注治疗后出血转化的研究进展出血转化是指急性脑梗死后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，包括自然发生的出血（自发性HT）和采取干预措施（静脉溶栓、机械取栓，等）后的出血（继发性/治疗性HT）。

颅内出血包括脑实质外（脑室内、硬膜下和蛛网膜下腔）出血和脑实质内出血，后者可以是小点状溢血，称为出血性梗死，也可以是梗死内有占位效应的血肿，即脑血肿形成，所有这些都被称为HT。

此外，基于出血的影像学表现和是否有相关的神经功能恶化，可分为症状性颅内出血和无症状性颅内出血。

HT不仅与脑梗死预后不良相关，也是脑梗死后再灌注治疗使用不足的重要原因。

再灌注治疗后HT在最初24h内发生率较高，临床试验和前瞻性脑卒中登记中，阿替普酶静脉溶栓后sICH的发生率为2%至7%，这与sICH的定义差异有关。

然而，有影像学证据的出血发生率要高得多。

在一项溶栓试验（ECASS、ATLANTIS、NINDS和EPITHET 试验）的Meta分析中，安慰剂治疗患者的发生率为24.2%，接受阿替普酶治疗的患者为32.5%。

此外，在接受静脉溶栓治疗的患者中增加机械血栓切除术与HT风险的明显增加无关。

但探索性数据表明，机械血栓切除术可能促进早期CT 成像时提示大面积梗死患者的HT。

文中综述AIS再灌注治疗后HT高危患者的有效筛选、病理生理机制研究及防治措施的探索等相关领域研究进展。

01、血管再通治疗后HT的危险因素与风险评估1.1 阿替普酶溶栓后HT的危险因素与风险评估临床研究发现，延迟启动阿替普酶治疗、较高的基线葡萄糖水平、糖尿病、心房颤动、高血压病、高龄、脑卒中严重程度、入院CT提示的早期梗死征象和致密脑动脉征象、大面积脑梗死、过度饮酒史、7d内短暂性脑缺血发作发作史等，是溶栓后HT的相关危险因素。

基于这些因素，建立了多种临床风险评估模型用于预测接受静脉阿替普酶治疗患者的HT风险，包括SEDAN评分、GRASP评分、SITS评分和I-评分等，根据这些预测模型，出血风险最高的患者仍然可以从阿替普酶治疗中获益，目前的预测模型尚不能被用于排除患者接受阿替普酶溶栓治疗。

中国脑梗死患者静脉溶栓后出血转化危险因素近期在Stroke & Vascular Neurology（SVN）发表了一篇文章，通过系统评价及Meta分析中国脑梗死患者静脉溶栓后出血转化危险因素。

背景静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓是治疗急性脑梗死最有效的方法之一，但中国的静脉溶栓率远低于国际水平，仅为1.6%，因中国溶栓后出血转化（hemorrhagic transformation, HT）发生率为4.87%~7.3%，高于西方水平，对溶栓后HT导致病情恶化甚至死亡的顾虑可能是重要原因之一。

有限的研究发现了一些中国人群溶栓后HT的高危因素，但尚无统一意见。

对中国急性脑梗死静脉溶栓后HT发生的危险因素行系统评价有助于增加溶栓安全性及提高溶栓率。

本系统评价结果提示中国急性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化的八个高危因素包括：年龄、房颤、既往卒中史、既往使用抗血小板聚集药物、卒中严重程度、收缩压和舒张压以及血糖水平。

其中房颤及既往卒中病史是有别于西方人群的HT高危因素。

研究方法及结果以“脑梗死”、“溶栓”、“出血转化”、“危险因素”及“中国人”为检索词，搜索了PubMed、EMBASE、CNKI及万方数据库自2010年2月至2017年11月期间发表的所有语种文章，纳入中国急性缺血性卒中患者发病4.5小时内接受标准剂量rt-PA静脉溶栓后出现HT的队列研究或病例对照研究，并分析其危险因素。

脑梗死发病时间＞4.5小时或不确切、桥接血管内治疗及颅外出血等未纳入研究。

共检索出504项研究，经筛选后最终纳入14项研究。

分析结果显示：高龄（WMD=3.46, 95% CI 2.26-4.66, I2=47），房颤（OR 2.66, 95% CI1.85-3.81, I2=28），既往卒中病史（OR 1.68, 95% CI 1.08-2.60, I2=14），发病前使用抗血小板药物（OR 1.67, 95% CI 1.17-2.38, I2=0），NIHSS评分高（OR 1.10, 95% CI 1.05-1.15, I2=36），收缩压高（WMD=4.75, 95% CI 2.50-7.00,I2=42），舒张压高（WMD=2.67, 95% CI1.08-4.26, I2=35）以及血糖水平（WMD=1.44, 95% CI 0.62-2.26, I2=66）是脑梗死溶栓后HT 的危险因素。

缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血并发症的研究进展一、内容概览缺血性脑卒中，作为一种常见的脑血管疾病，其治疗方案的选择一直受到临床医生的高度关注。

随着医学研究的不断深入，静脉溶栓治疗因其简便、快速、高效的特点，在急性缺血性脑卒中的治疗中占据了重要地位。

随着静脉溶栓疗法的广泛应用，其出血并发症的问题也逐渐浮出水面。

出血并发症的分类及特点：详细阐述各种类型的出血并发症，如脑出血、消化道出血、泌尿道出血等，以及它们在发病机制、临床表现和预后等方面的差异。

出血并发症的危险因素分析：探讨缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血并发症的高危因素，包括年龄、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动等。

出血并发症的预测模型与评估工具：介绍目前临床上用于预测和评估出血风险的模型和工具，如CHFSS评分、ROCKALL评分等，以及它们的准确性、可靠性和应用范围。

出血并发症的治疗策略：探讨针对不同类型出血并发症的治疗方法，包括止血药物的应用、输血治疗、外科手术等，以及它们的疗效和安全性。

出血并发症的综合管理：从整体出发，讨论如何对缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血并发症进行有效管理和预防，包括优化溶栓药物的选择和使用时机、积极控制危险因素、改善基础医疗质量等。

1. 缺血性脑卒中的严重性和常见性缺血性脑卒中是一种由于脑部供血受阻导致缺氧和脑细胞死亡的疾病，具有极高的发病率、致死率和致残率。

缺血性脑卒中的发生率逐年上升，尤其在农村地区，其上升趋势更为明显。

缺血性脑卒中患者需要及时进行康复治疗和护理，以最大限度地恢复患者的生理和心理健康。

由于其高发性和年轻化趋势，缺血性脑卒中对患者及其家庭造成了沉重的经济负担。

更严重的是，缺血性脑卒中可能引发各种并发症，其中包括出血并发症。

出血并发症是溶栓治疗的严重并发症之一，可能导致患者的病情急剧恶化，甚至危及生命。

对缺血性脑卒中进行早期诊断和治疗，以及预防出血并发症的发生，对于改善患者的预后和提高生活质量具有重要意义。

- 38 -[17] PARIKH A R，LEE F C，YAU L，et al.MAVERICC,a randomized，Biomarker-stratified, phase Ⅱ study of mFOLFOX6-Bevacizumab versus FOLFIRI-Bevacizumabas first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer[J].Clinical Cancer Research，2019，25（10）：2988-2995.[18]葛燕露，朱迎萍，蒋军，等.同步放化疗联合艾迪辅助治疗对宫颈癌患者MMP-9、TIMP-1水平及炎症因子的影响[J].中国现代医生，2022，60（13）：9-12，16.[19]许聪聪.艾迪联合GP 方案与GP 方案治疗晚期非小细胞肺癌的效果研究[J].中国实用医药，2022，17（3）：17-20.[20]郑航，向子玲，肖淦辰.基于系统评价的艾迪注射液治疗结直肠癌的有效性和经济性评价[J].中国处方药，2022，20（9）：23-26.[21]肖吝生.艾迪注射液联合化疗治疗中、晚期癌症患者的临床分析[J].药品评价，2019，16（20）：70-71.（收稿日期：2023-10-07）　（本文编辑：张爽）①南昌市人民医院神经内科　江西　南昌　330000通信作者：章洪斌丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓对急性脑梗死患者血管内皮功能及出血性转化的影响章洪斌①　郝楼①　李坤①【摘要】　目的：探究丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林联合静脉溶栓对急性脑梗死（ACI）患者血管内皮及出血性转化（HT）的影响。

方法：选取2020年10月—2023年5月南昌市人民医院诊治的120例ACI 患者，用随机数字表法分为对照组及观察组，各60例。

对照组施行静脉溶栓与常规治疗，观察组在对照组治疗基础上，另施行丁苯酞氯化钠注射液、尤瑞克林治疗。

㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. [１５]任炳楠ꎬ赵越ꎬ薛朝军ꎬ等.治疗转移性结直肠癌的抗血管生成单克隆抗体的药品遴选量化评估[Ｊ].中国新药与临床杂志ꎬ２０２２ꎬ４１(６):３６７－３７３.[１６]中国医师协会外科医师分会ꎬ中华医学会外科分会胃肠外科学组ꎬ中华医学会外科分会结直肠外科学组ꎬ等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(Ｖ２０２０)[Ｊ].中华结直肠疾病电子杂志ꎬ２０２１ꎬ１０(１):２－１５.[１７]国家卫生健康委员会医政医管局ꎬ中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(２０２０年版)[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(６):６０１－６２５.[１８]陈功ꎬ王屹.２０１７版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读[Ｊ].中华胃肠外科杂志ꎬ２０１７ꎬ２０(１１):１２３６－１２４２.[１９]龙飞ꎬ胡桂ꎬ马敏ꎬ等.２０２１.Ｖ１版ＮＣＣＮ临床实践指南:结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分)[Ｊ].临床外科杂志ꎬ２０２１ꎬ２９(５):４０１－４０４.(收稿日期:２０２４－０１－０９)(上接第３９０页)[３８]ＹＯＵＹＰ.Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅｅｘｔｅｎｄｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１６ꎬ２５(４):９９０－９９７.[３９]ＺＵＯＷꎬＹＡＮＦꎬＺＨＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.ＳａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡｋｔｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｄｅｌａｙｅｄｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(８３０):１２８－１３８.[４０]ＪＥＡＮＬＥＢＬＡＮＣＮꎬＭＥＮＥＴＲꎬＰＩＣＡＲＤＫꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｍａｉｎｔａｉｎｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｕｐｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１９ꎬ５６(９):６５２１－６５３８.[４１]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＧＳＫ－３βｉｎｈｉｂｉｔｏｒＴＷＳ１１９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):７０２８－７０３６.[４２]ＷＡＮＧＴꎬＤＵＡＮＹＭꎬＦＵＱꎬｅｔａｌ.ＩＭ－１２ａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ－β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ９７(６):７０２－７０８.[４３]ＬＩＵＣꎬＳＵＮＳꎬＸＩＥＪꎬｅｔａｌ.ＧＬＰ－１ＲａｇｏｎｉｓｔＥｘｅｎｄｉｎ－４ｐｒｏ￣ｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｔＰＡａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－Ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２ꎬ５９(６):３６４９－３６６４.[４４]ＲＥＮＷꎬＨＵＡＮＧＣꎬＣＨＵＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｐｔｉｄｅ５ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡｒｅｌａｔｅｄｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｐｅｒｆｕ￣ｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１８(２):２１９－２２６.[４５]ＺＨＡＮＧＬꎬＸＵＳꎬＷＵＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ２－(２－ｂｅｎｚｏｆｕ－ｒａｎｙｌ)－２－ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅａｎｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓ￣ｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｅｍｂｏｌｉｃｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃ￣ｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):８０１.[４６]ＯＲＳＥＴＣꎬＡＲＫＥＬＩＵＳＫꎬＡＮＦＲＡＹＡꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＵ０１２６ａｎｄｒｔ－ＰＡｐｒｅｖｅｎｔｓａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２１ꎬ１１(１):１１９９３.[４７]ＫＮＥＣＨＴＴꎬＳＴＯＲＹＪꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙａｐ￣ｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓｔｏｅｘｐａｎｄｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(１２):２７５６.[４８]ＹＩＮＢꎬＬＩＤＤꎬＸＵＳＹꎬｅｔａｌ.Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａ￣ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔ－ＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒＤｉｓＴｒｅａｔꎬ２０１９(１５):１９９３－２００２.[４９]ＬＩＵＤＬꎬＨＯＮＧＺꎬＬＩＪＹꎬｅｔａｌ.ＰｈｔｈａｌｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅＣＤ２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＡＭＰ(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１)ｃｌｅａｒａｎｃｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎꎬ２０２１ꎬ１８(１):１４３.[５０]ＬＩＹꎬＺＨＵＺＹꎬＬＵＢＷꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２５(１２):１３４３－１３５２. [５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。

高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估赵杨,胡岩芳,赵瑞杰,李喜朋摘要目的:构建高龄急性缺血性脑卒中(AIS)病人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗后发生出血性转化(HT)的列线图预测模型,并对该预测模型进行评估㊂方法:回顾性分析邢台市人民医院2019年5月 2022年6月收治的165例行rt-PA静脉溶栓治疗的高龄AIS病人(年龄ȡ75岁),根据rt-PA静脉溶栓治疗后脑CT复查病人是否发生HT分为非HT组(129例)和HT组(36例)㊂通过单因素㊁多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素;构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,分别采用H-L拟合度曲线㊁受试者工作特征(ROC)曲线评估其有效性㊁区分度㊂结果:HT组病人糖尿病史比例㊁心房颤动史比例㊁发病至溶栓时间㊁入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分均明显高于非HT组(P< 0.05);糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素(P< 0.05);H-L拟合优度检验显示,χ2=7.977,P=0.436,预测值与实际值大体一致;ROC曲线下面积为0.919[95%CI(0.863,0.976)],其截断值为0.24,敏感度为86.1%,特异度为86.8%,表明该列线图区分度较好㊂结论:本研究构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有效性和区分度较好,有助于临床评估高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT,为进行个体化预防HT提供便利㊂关键词急性缺血性脑卒中;高龄;重组组织型纤溶酶原激活剂;静脉溶栓;出血性转化;列线图预测模型d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2024.01.034急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是脑卒中常见类型,在高龄人群中多有发生,其致残率㊁死亡率极高[1-2]㊂阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA),其常用于AIS病人静脉溶栓(intravenous thrombolysis,IVT)治疗,但在静脉溶栓过程中,AIS病人可出现出血性转化(hemorrhagic transformation,HT)并发症,HT严重影响AIS病人预后[3-4]㊂研究发现,发病至溶栓时间㊁美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分是影响高龄AIS病人静脉溶栓后发生HT的危险因素[5]㊂但临床仍缺乏直观㊁有效评估高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT的预测模型㊂因此,本研究分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素,并构建列线图预测模型,以便对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否会发生HT及时进行预测,实现个体化防治㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2019年5月 2022年6月邢台市人民基金项目河北省医学科学研究课题计划项目(No.20191695)作者单位邢台市人民医院(河北邢台054000)通讯作者李喜朋,E-mail:****************引用信息赵杨,胡岩芳,赵瑞杰,等.高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(1):176-179.医院诊治的165例行rt-PA静脉溶栓治疗的高龄AIS 病人(年龄ȡ75岁)的相关资料㊂诊断标准:依据‘中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018“[6]中有关AIS的诊断标准㊂纳入标准:1)符合AIS诊断标准,经脑CT 确诊;2)病人均于发病4.5h内接受rt-PA静脉溶栓治疗㊂排除标准:1)合并严重肺㊁肝㊁心㊁肾功能不全者;2)合并免疫系统疾病㊁出血性疾病㊁肿瘤㊁严重感染者;3)近3个月内发生胃肠出血㊁严重头颅外伤者或进行脑部手术者㊂所有AIS病人在rt-PA静脉溶栓后24h内进行脑CT复查,并根据‘中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019“[7]判定AIS病人是否发生HT,根据AIS病人是否发生HT分为HT组和非HT组㊂非HT组129例,男72例,女57例,年龄75~89(81.90ʃ4.72)岁; HT组36例,男23例,女13例,年龄75~89(82.17ʃ5.01)岁㊂1.2信息收集运用统一数据收集表获取AIS病人信息,包括性别㊁年龄㊁饮酒㊁吸烟㊁糖尿病史㊁心房颤动史㊁高脂血症史㊁高血压史㊁高尿酸血症史㊁溶栓前舒张压㊁溶栓前收缩压㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分[8]等资料㊂1.3统计学处理应用SPSS25.0软件进行统计分析㊂符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用t检验;定性资料以例数或百分比(%)表示,采用χ2检验㊂采用多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素;用R3.6.3软件/rms程序包构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,并分别使用H-L拟合度曲线(Hosmer-Lemeshow拟合优度检验)㊁受试者工作特征(ROC)曲线评估此模型的预测有效性㊁区分度㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的单因素分析与非HT组相比,HT组病人糖尿病史比例㊁心房颤动史比例㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均明显升高(P<0.05);两组男性占比㊁年龄㊁饮酒比例㊁高血压史比例㊁吸烟比例㊁高尿酸血症史比例㊁高脂血症史比例㊁溶栓前舒张压㊁溶栓前收缩压比较,差异均无统计学意义(P>0.05)㊂详见表1㊂表1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的单因素分析项目非HT组(n=129)HT组(n=36)统计值P 男性[例(%)]72(55.81)23(63.89)χ2=0.7510.386年龄(岁)81.90ʃ4.7282.17ʃ5.01t=-0.2990.765饮酒[例(%)]32(24.81)14(38.89)χ2=2.7760.096吸烟[例(%)]38(29.46)11(30.56)χ2=0.0160.899糖尿病史[例(%)]10(7.75)9(25.00)χ2=8.2180.004心房颤动史[例(%)]13(10.08)11(30.56)χ2=9.4960.002高脂血症史[例(%)]44(34.11)15(41.67)χ2=0.7000.403高血压史[例(%)]71(55.04)22(61.11)χ2=0.4220.516高尿酸血症史[例(%)]64(49.61)19(52.78)χ2=0.0030.737溶栓前舒张压(mmHg)85.75ʃ9.3387.46ʃ10.23t=-0.9520.343溶栓前收缩压(mmHg)151.33ʃ20.27152.97ʃ21.09t=-0.4250.671发病至溶栓时间(min)150.84ʃ47.26198.02ʃ59.80t=-4.984<0.001入院时NIHSS评分(分)11.77ʃ3.6018.45ʃ6.12t=-6.246<0.0012.2高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析以高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT 为因变量(否=0,是=1),以糖尿病史(无=0,有=1)㊁心房颤动史(无=0,有=1)㊁发病至溶栓时间(连续变量)㊁入院时NIHSS评分(连续变量)为自变量,行多因素Logistic回归分析,结果显示,糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素(P<0.05)㊂多因素Logistic回归方程:Z=1.567ˑ有糖尿病史+1.997ˑ有心房颤动史+0.018ˑ发病至溶栓时间+0.412ˑ入院时NIHSS评分-11.419㊂详见表2㊂表2高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析变量回归系数标准误Waldχ2值P OR值95%CI糖尿病史 1.5670.602 6.7880.009 4.794[1.474,15.587]心房颤动史 1.9970.7547.0080.0087.364[1.679,32.396]发病至溶栓时间0.0180.0077.2600.007 1.018[1.005,1.032]入院时NIHSS评分0.4120.08324.400<0.001 1.510[1.282,1.778]常量-11.419 1.88836.568<0.0012.3高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的构建利用R软件构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,各因素对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响程度以分值表示,若高龄AIS病人有糖尿病史则为16分,有心房颤动史为20分,发病至溶栓时间为180min则为22分,入院时NIHSS评分为16分则为42分㊂详见图1㊂图1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型2.4高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的评估绘制H-L拟合度曲线,评估列线图预测模型预测高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的有效性,H-L 拟合优度检验结果显示,χ2=7.977,P=0.436,预测值与实际值大体一致,详见图2㊂绘制ROC曲线评估此模型的区分度,结果显示,ROC曲线下面积为0.919[95%CI (0.863,0.976)],其截断值为0.24,敏感度为86.1%,特异度为86.8%,表明该列线图区分度较好,详见图3㊂图2H-L 拟合度曲线图3列线图预测模型评估rt-PA静脉溶栓后发生HT的ROC曲线3讨论目前,发病3.0~4.5h进行rt-PA静脉溶栓是治疗AIS的有效手段,其可重建缺血区循环,恢复血流灌注,改善神经功能缺损,但部分病人可发生HT,严重影响AIS病人预后[9]㊂研究发现,AIS多发于高龄人群,且高龄AIS病人血管弹性减弱,伴有多种基础疾病,使HT发生风险增加[5];且高龄AIS病人存在个体差异,不同高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险不同㊂因此,对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT进行个体化预测,精准预防病人rt-PA静脉溶栓后发生HT尤其重要㊂本研究显示,HT组病人糖尿病史比例高于非HT 组,与张晓峰[10]研究结果相似,提示伴有糖尿病史的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险较高,临床进行rt-PA静脉溶栓治疗时应特别关注有糖尿病史的病人,推测高水平血糖可引起细胞代谢损伤,使血管反应性降低㊁血脑屏障通透性增加,从而降低其保护能力,且有高血糖病史病人的血管多呈现不同程度损伤,调节能力较差,发生AIS时更易造成毛细血管破裂,增加高龄AIS病人HT发生风险[11]㊂本研究中HT 组病人心房颤动史比例明显高于非HT组,与尹小燕等[12]研究结果类似,提示有心房颤动史的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率较高,rt-PA静脉溶栓治疗时应对有心房颤动史的病人实时监控,分析可能原因,心房颤动病人可能存在陈旧性血栓,很难被rt-PA药物溶解,且心房颤动形成的栓子稳定性差,易导致栓子崩解㊁脱落,其携带的血管炎性相关因子可引发血管内皮细胞产生炎症反应[12-14],促使伴有心房颤动史的高龄AIS病人HT发生风险升高㊂本研究中HT组病人发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分明显高于非HT组,与D'Anna等[13]研究结果一致,提示发病至溶栓时间越长㊁入院时NIHSS评分越高,高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT概率越大,分析可能原因,发病至溶栓时间越长,病人更易发生灌注损伤,升高HT发生风险[15]㊂NIHSS评分是评估神经功能的量表,其分值越高表示神经功能缺损越严重,梗死面积越大,脑水肿及组织缺血梗死越严重,且脑组织缺血严重更易升高血管通透性,使再灌注后HT风险增加[16-17],对于发病至溶栓时间偏长㊁入院时NIHSS评分较高的病人在行rt-PA静脉溶栓治疗时需慎重,以降低HT发生概率㊂多因素Logistic回归分析表明,有糖尿病史㊁心房颤动史,发病至溶栓时间越长㊁入院时NIHSS评分越高均可能会增加高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险,临床应确定行rt-PA静脉溶栓AIS病人基本资料,判断以上因素对AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响程度,做好预防措施㊂列线图可对影响因素进行评分,将各因素评分相加所得的总评分可预测个体是否发生疾病或者病人是否发生并发症,有益于制定个体化防治方案[18-20]㊂本研究构建了高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT 的列线图预测模型,并将其可视化,若1例高龄AIS病人有糖尿病史(16分),无心房颤动史(20分),发病至溶栓时间为180min(22分),入院时NIHSS评分为16分(42分),则该病人预测总评分为100分,预测概率约为90%,表明此高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率为90%㊂本研究H-L拟合优度检验及ROC曲线评估表明,构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有较高的有效性和区分度,预测效果较好,为临床预测高龄AIS病人rt-PA 静脉溶栓后是否发生HT提供参考依据㊂综上所述,糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素,利用以上因素构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图模型有效性㊁区分度较好,有利于临床制定个体化防治策略,降低高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率㊂但本研究样本较小,纳入变量固定,结果可能有一定偏倚,后期将进一步扩大样本验证该模型的实用性㊂另外,因时间㊁样本限制,未分析发生HT的高龄AIS病人预后情况㊂参考文献:[1]XIONG Y Y,WAKHLOO A K,FISHER M.Advances in acuteischemic stroke therapy[J].Circulation Research,2022,130(8):1230-1251.[2]AN N H,LUU V D,TON M D,et al.Thrombectomy alone versusbridging therapy in acute ischemic stroke:preliminary results ofan experimental trial[J].Clin Ter,2022,173(2):107-114. [3]LEI Y S,LI H,LEI J Y,et al.Effect of intravenous thrombolysis inacute ischemic stroke patients with cerebral microbleeds andanalysis of risk factors for hemorrhagic transformation[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences,2022,26(3):779-786.[4]FAN H Y,LIU X J,LI S,et al.High red blood cell distribution widthlevels could increase the risk of hemorrhagic transformation afterintravenous thrombolysis in acute ischemic stroke patients[J].Aging,2021,13(16):20762-20773.[5]李洪杰,杜昌儒,邓博师,等.高龄急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化的危险因素[J].中华老年多器官疾病杂志,2020,19(10):740-744.[6]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.[7]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019[J].中华神经科杂志,2019,52(4):252-265.[8]FINOCCHI C,BALESTRINO M,MALFATTO L,et al.NationalInstitutes of Health Stroke Scale in patients with primaryintracerebral hemorrhage[J].Neurol Sci,2018,39(10):1751-1755.[9]SUH C H,JUNG S C,CHO S J,et al.MRI for prediction ofhemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:asystematic review and meta-analysis[J].Acta Radiologica,2020,61(7):964-972.[10]张晓峰.中老年急性脑梗死患者出血性转化的危险因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2017,25(2):38-41.[11]方焕焕,霍燕,侯青松,等.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化的研究[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(7):454-457. [12]尹小燕,罗国刚,康丽,等.心房颤动对急性缺血性脑卒中溶栓后出血转化的影响[J].中国临床神经科学,2019,27(1):22-28. [13]D'ANNA L,FILIPPIDIS F T,HARVEY K,et al.Extent of whitematter lesion is associated with early hemorrhagic transformationin acute ischemic stroke related to atrial fibrillation[J].Brain andBehavior,2021,11(8):e2250.[14]DANG H,GE W Q,ZHOU C F,et al.The correlation between atrialfibrillation and prognosis and hemorrhagic transformation[J].European Neurology,2019,82(1/2/3):9-14.[15]闫慧,赵雪曼.急性脑梗死溶栓治疗后出血转化的危险因素分析[J].心血管康复医学杂志,2019,28(1):38-41.[16]WU Z M,ZENG M Y,LI C,et al.Time-dependence of NIHSS inpredicting functional outcome of patients with acute ischemicstroke treated with intravenous thrombolysis[J].PostgraduateMedical Journal,2019,95(1122):181-186.[17]成旭静,耿红艳,刘新静.急性缺血性脑卒中患者血清HIF-1α㊁AQP9水平与出血转化的相关性分析[J].中风与神经疾病杂志,2020,37(3):227-231.[18]XIE X H,YANG J,REN L J,et al.Nomogram to predictsymptomatic intracranial hemorrhage after intravenousthrombolysis in acute ischemic stroke in Asian population[J].Current Neurovascular Research,2021,18(5):543-551. [19]XU T C,YU D C,ZHOU W H,et al.A nomogram model for the riskprediction of type2diabetes in healthy Eastern China residents:a14-year retrospective cohort study from15,166participants[J].The EPMA Journal,2022,13(3):397-405.[20]WAN Y P,WANG A J,ZHANG W,et al.Development andvalidation of a nomogram for predicting overall survival incirrhotic patients with acute kidney injury[J].World Journal ofGastroenterology,2022,28(30):4133-4151.(收稿日期:2022-09-04)(本文编辑郭怀印)。

脑梗死静脉溶栓2024（二）引言概述：脑梗死是一种严重的脑血管疾病，而静脉溶栓是一种可以有效治疗脑梗死的方法。

随着医学技术的不断进步，脑梗死静脉溶栓在2024年将迎来新的突破和发展。

本文将对脑梗死静脉溶栓的相关内容进行详细讨论。

正文：一、静脉溶栓的基本原理1. 静脉溶栓的定义和作用机制2. 静脉溶栓药物的选择和使用方法3. 静脉溶栓的适应症和禁忌症4. 静脉溶栓的效果评估和并发症监测5. 静脉溶栓的并发症处理和后续护理二、脑梗死静脉溶栓的治疗进展1. 新型静脉溶栓药物的研发和应用2. 建立完善的脑梗死静脉溶栓治疗网络3. 静脉溶栓治疗的时间窗和延长策略4. 静脉溶栓治疗的规范化和个体化5. 脑梗死静脉溶栓的并发症预防和处理策略三、脑梗死静脉溶栓的临床研究进展1. 静脉溶栓的临床研究设计和方法2. 静脉溶栓的临床疗效评价和安全性分析3. 静脉溶栓的药物相互作用和适应症扩展研究4. 静脉溶栓的年龄和性别差异及影响因素分析5. 静脉溶栓在特殊人群中的疗效研究四、脑梗死静脉溶栓的临床实践指南1. 国内外相关临床实践指南的发展和更新2. 脑梗死静脉溶栓的诊断和评估方法3. 静脉溶栓的治疗方案和剂量选择4. 静脉溶栓在不同时间窗内的应用策略5. 静脉溶栓后的抗栓治疗和康复指导五、脑梗死静脉溶栓的挑战与展望1. 静脉溶栓技术的局限性和风险评估2. 静脉溶栓在急性期外的长期效果评估3. 静脉溶栓治疗的经济学评价和成本效益分析4. 静脉溶栓在特殊并发症中的应用探索5. 静脉溶栓在个体化医疗中的前景展望总结：脑梗死静脉溶栓作为一种重要的治疗方法，在2024年将迎来更大的发展和突破。

通过对静脉溶栓的基本原理、治疗进展、临床研究、实践指南以及挑战与展望的讨论，我们可以看到脑梗死静脉溶栓在治疗脑梗死中的重要作用。

然而，仍然存在一些问题和挑战需要我们进一步深入研究和解决，以提高治疗效果和安全性，为患者提供更好的医疗服务。

静脉溶栓24 h内血压变异系数对急性脑梗死出血性转化的预测价值杨红代全德 马瑜 吕小兰（商丘市第一人民医院卒中单元 商丘 476000）摘要目的：探讨静脉溶栓24 h内血压变异系数对急性脑梗死出血性转化的预测价值。

方法：263例行静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者分为出血转化组75例与非出血转化组188例。

比较两组溶栓24 h内血压变异系数差异，行逐步logistic回归分析，利用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析24 h血压变异度（BPV）在预测出血转化中的价值。

结果：出血转化组患者溶栓24 h BPV水平高于非出血转化组（P＜0.05）。

逐步logistic回归分析显示，24 h BPV升高的患者发生出血转化的危险性增加（P＜0.05）。

ROC曲线分析显示，静脉溶栓后24 h内BPV在预测出血转化的ROC曲线下面积（AUC）分别是0.710、0.734、0.806、0.819、0.849，联合预测因子AUC为0.956。

结论：静脉溶栓治疗后24 h BPV指标对患者出血转化发生有一定的预测价值。

关键词静脉溶栓血压变异度急性脑梗死出血性转化中图分类号：R743.33 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)23-0081-05引用本文杨红, 代全德, 马瑜, 等. 静脉溶栓24 h内血压变异系数对急性脑梗死出血性转化的预测价值[J]. 上海医药, 2023, 44(23): 81-85.Predictive value of blood pressure variability coefficient within 24 hours of intravenous thrombolysis for hemorrhagic transformationin acute cerebral infarctionYANG Hong, DAI Quande, MA Yu, LYU Xiaolan(the First People’s Hospital of Shangqiu, Shangqiu 476000, China)ABSTRACT Objective: To explore the predictive value of blood pressure variability coefficient within 24 hours of intravenous thrombolysis for hemorrhagic transformation in acute cerebral infarction. Methods: A total of 263 patients with acute cerebral infarction undergoing intravenous thrombolytic therapy were divided into a bleeding conversion group with75 patients and a non-bleeding conversion group with 188 patients. The differences between the two groups in 24-hour blood pressure variability (BPV) were compared and a stepwise logistic regression analysis was performed and the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the value of 24-hour BPV in predicting bleeding conversion. Results: The 24 h BPV indicators were higher in the bleeding conversion group than the non-bleeding conversion group (all P＜0.05). Stepwise logistic regression analysis showed that patients with elevated 24 h BPV indicators had an increased risk of bleeding conversion (P＜0.05). ROC curve analysis showed that the area under the ROC curve (AUC) of BPV indicators in predicting hemorrhagic transformation within 24 h after intravenous thrombolysis were 0.710, 0.734, 0.806, 0.819, and 0.849, respectively, and the combined predictor AUC was 0.956. Conclusion: The combined indicators of 24-hour BPV have certain predictive value for the occurrence of bleeding transformation in patients.KEY WORDS intravenous thrombolysis; blood pressure variability; acute cerebral infarction; hemorrhagic transformation急性脑梗死是临床上最常见的脑血管意外事件[1-2]。

㊃临床研究㊃血清白蛋白水平与急性脑梗死静脉溶栓后出血转化的相关性研究徐伟,李辉萍,贺国华,胡珏,童洋萍,易海波,郭洪权,刘新峰,王振摘要:目的 探讨血清白蛋白水平与急性脑梗死静脉溶栓后出血转化之间的相关性㊂方法 选择2016年1月~2019年11月南华大学附属长沙中心医院连续注册登记的静脉溶栓患者327例,根据血清白蛋白水平的三分位数分为低水平组112例(血清白蛋白26.6~41.5g /L ),中水平组116例(血清白蛋白41.6~45.0g /L ),高水平组99例(血清白蛋白45.1~57.0g /L )㊂回顾性分析患者临床资料,将血清白蛋白分别当做连续变量和分类变量,进行单因素和多因素的l o g i s t i c 回归分析,用R O C 曲线评估血清白蛋白对出血转化的预测价值㊂结果 3组出血转化发生率比较,差异有统计学意义(16.1%v s 6.0%v s 2.0%,P =0.000),且低水平组出血转化发生率明显高于中水平组及高水平组,差异有统计学意义(P <0.05)㊂多因素l o g i s t i c 回归校正混杂因素后,将血清白蛋白作为连续变量时,其与出血转化显著相关(O R =0.80,P =0.001);将血清白蛋白作为三分类变量时,以低水平组为参照,高水平组和中水平组均与出血转化显著相关(O R =0.09,P =0.016;O R =0.34,P =0.073;P 趋势=0.007)㊂用血清白蛋白预测出血转化单因素模型的R O C 曲线下面积(A U C )为0.73(95%C I :0.61~0.82),最佳临界值为38.1g /L ,敏感性和特异性分别为71.67%和66.67%㊂多因素预测模型中,含血清白蛋白模型的A U C (0.88)较不含血清白蛋白模型的A U C (0.82)提高了7.3%㊂结论 低水平血清白蛋白可能是急性脑梗死患者静脉溶栓后出血转化的一个独立预测因素㊂D O I :10.3969/j.i s s n .1009-0126.2021.03.016基金项目:长沙市科技计划项目(k q1901016);南华大学附属长沙中心医院资助项目(Y N K Y 202005)作者单位:410004南华大学附属长沙中心医院(长沙市中心医院)神经内科[徐伟现为南方医科大学附属金陵医院(东部战区总医院)神经内科在职博士研究生,贺国华,胡珏,童洋萍,易海波,王振];湖南省人民医院马王堆院区康复科(李辉萍);南方医科大学附属金陵医院(东部战区总医院)神经内科(郭洪权,刘新峰)通信作者:王振,E m a i l :D o c w z 2007@163.c o m关键词:血清白蛋白;脑梗死;组织型纤溶酶原激活物;出血;静脉溶栓R e l a t i o n s h i p b e t w e e n s e r u m a l b u m i n l e v e l a n d h e m o r r h a gi c t r a n s f o r m a t i o n i n a c u t e c e r e b r a l i n f a r c t i o n p a t i e n t s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l ys i s X u W e i ,L i H u i p i n g ,H e G u o h u a ,H u J u e ,T o n g Y a n g p i n g,Y i H a i b o ,G u o H o n g q u a n ,L i u X i n f e n g ,W a n g Zh e n (D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,A f f i l i a t e d C h a n g s h a C e n t r a l H o s p i t a l o f So u t h C h i n a U n i v e r s i t y ,C h a n gs h a 410004,H u n a n P r o v i n c e ,C h i n a )A b s t r a c t :O b je c t i v e T o s t u d y t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s e r u m a l b u m i n l e v e l a n d h e m o r r h a g i c t r a n sf o r m a t i o n i n a c u t e c e r e b r a l i n f a r c t i o n (A C I )p a t i e n t s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l ys i s .M e t h o d s T h r e e h u n d r e d a n d t w e n t y -s e v e n p a t i e n t s w h o u n d e r w e n t i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s i n o u r h o s pi -t a l f r o m J a n u a r y 2016t o N o v e m b e r 2019w e r e d i v i d e d i n t o l o w s e r u m a l b u m i n l e v e l g r o u p or s e r -u m a l b u m i n l e v e l =26.6-41.5g /L g r o u p (n =112),m e d i a l s e r u m a l b u m i n l e v e l g r o u p or s e r u m a l b u m i n l e v e l =41.6-45.0g /L g r o u p (n =116),a n d h i g h s e r u m a l b u m i n l e v e l g r o u p o r s e r u m a l b u m i n l e v e l =45.1-57.0g /L g r o u p (n =99).T h e i r c l i n i c a l d a t a w e r e r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d .T h e s e r u m a l b u m i n l e v e l w a s u s e d a c o n t i n u o u s v a r i a b l e a n d a c a t e g o r i c a l v a r i a b l e r e s p e c t i v e l ya n d a n a l y z e db y u n i v a r i a t e l o g i s t ic r e g r e s s i o n a n a l y s i s a nd m u l t i v a r i a te l o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l ys i s r e s p e c t i v e l y .T h e v a l u e o f s e r u m a l b u m i n l e v e l i n p r e d i c t i n g h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n w a s a s -s e s s e d b y R O C c u r v e a n a l y s i s .R e s u l t s T h e r a t e o f h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n w a s s i g n i f i c a n t l y㊃482㊃中华老年心脑血管病杂志2021年3月第23卷第3期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,M a r 2021,V o l 23,N o .3h i g h e r i n l o w s e r u m a l b u m i n l e v e l g r o u p t h a n i n m e d i a l s e r u m a l b u m i n l e v e l g r o u p a n d h i g h s e r-u m a l b u m i n l e v e l g r o u p(16.1%v s6.0%,16.1%v s2.0%,P<0.05).M u l t i v a r i a t e l o g i s t i c r e-g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t s e r u m a l b u m i n l e v e l w a s s i g n i f i c a n t l y r e l a t e d w i t h h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n a f t e r a d j u s t m e n t f o r c o n f o u n d i n g f a c t o r s w h e n i t w a s c o n s i d e r e d a s a c o n t i n u o u s v a r i a b l e o r a c a t e g o r i c a l v a r i a b l e(O R=0.80,P=0.001).T h e A U C f o r s e r u m a l b u m i n l e v e l i n p r e d i c t i n g h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n i n A C I p a t i e n t s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s w a s0.73 (95%C I:0.61-0.82)w i t h a c u t-o f f v a l u e o f38.1g/L,a s e n s i t i v i t y o f71.67%a n d a s p e c i f i c i t y o f66.67%.T h e A U C f o r m u l t i v a r i a t e m o d e l c o n t a i n i n g s e r u m a l b u m i n w a s7.3%h i g h e r t h a n t h a t n o t c o n t a i n i n g s e r u m a l b u m i n i n p r e d i c t i n g h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n i n A C I p a t i e n t s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s(0.88v s0.82).C o n c l u s i o n L o w s e r u m a l b u m i n l e v e l i s a n i n d e p e n d-e n t p r e d i c t o r o f h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n i n A C I p a t i e n t s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s. K e y w o r d s:s e r u m a l b u m i n;b r a i n i n f a r c t i o n;t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r;h e m o r r h a g e;i n t r a v e n o u s t h r o m b l y s i s缺血性脑卒中占脑卒中的69.6%[1]㊂静脉溶栓是目前急性脑梗死最有效的治疗措施之一[2-3]㊂出血转化(H T)指脑梗死后缺血区血管重新恢复血流灌注,导致脑梗死区内继发性出血或远隔部位的出血㊂H T是静脉溶栓的一个严重并发症,严重影响了静脉溶栓的治疗效果,也是脑梗死患者静脉溶栓后出现神经功能恶化,引起医疗纠纷的主要原因之一[4]㊂低血清白蛋白水平与脑卒中患者的不良预后密切相关[5]㊂但是血清白蛋白水平与急性脑梗死静脉溶栓后H T之间的相关性,尚不十分明确㊂因此本研究回顾性分析327例在南华大学附属长沙中心医院静脉溶栓的急性脑梗死患者的临床资料,探讨血清白蛋白水平与溶栓后H T的相关性㊂1资料与方法1.1研究对象选择2016年1月~2019年11月南华大学附属长沙中心医院连续注册登记的接受静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者402例,所有患者均符合‘中国急性缺血性脑卒中诊治指南“中急性脑梗死的诊断标准[2]㊂排除57例桥接血管内治疗,5例尿激酶溶栓,4例48h内未复查头颅C T或M R I检查,9例最终确诊为脑卒中模拟病(s t r o k e m i m i c s), 2例溶栓前未测血清白蛋白等患者(其中有患者同时符合多项排除标准),最终入选阿替普酶溶栓治疗的患者327例,男性205例,女性122例,平均年龄(65.4ʃ13.0)岁,血清白蛋白26.6~57.0(43.0ʃ4.3)g/L,血清白蛋白<35g/L13例(4.0%),血清白蛋白ȡ35g/L314例㊂根据血清白蛋白水平的三分位数,将患者分为3组,低水平组112例(血清白蛋白26.6~41.5g/L),中水平组116例(血清白蛋白41.6~45.0g/L),高水平组99例(血清白蛋白45.1~57.0g/L)㊂入选标准:发病时间<4.5h;有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损;头颅C T排除颅内出血,且无早期大面积脑梗死影像学改变;患者或家属签署知情同意书㊂排除标准:接受桥接血管内治疗者;溶栓后48h内未复查头颅C T或M R I检查患者;接受尿激酶溶栓的患者;最后确诊为脑卒中模拟病者;溶栓前未检测血清白蛋白水平者;既往有颅内出血,包括可疑蛛网膜下腔出血,近3个月有头颅外伤史,近3周内有胃肠或泌尿系统出血,近2周内进行大外科手术,近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺;体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)证据;已口服抗凝药,且国际标准化比值>1.7;48h 内接受过肝素抗凝[活化部分凝血活酶时间(A P T T)超出正常范围];血小板计数<100ˑ109/L;血糖<2.7mm o l/L;收缩压>180mm H g(1mm H g=0.133k P a)或舒张压>100mm H g者㊂1.2方法静脉溶栓的方法参考‘中国急性缺血性脑卒中诊治指南“[2]㊂阿替普酶的剂量根据溶栓医师的判断,选择0.9m g/k g或0.6m g/k g㊂溶栓前抽静脉血10m l,检测血常规㊁随机血糖㊁凝血常规㊁肝肾功能㊁电解质;溶栓后24h内抽静脉血5m l,检测血脂各项,但溶栓前不必等待肝功能等血生化结果,以免延误溶栓时间㊂回顾性分析患者的临床资料㊂H T定义:脑梗死发生后静脉溶栓前头颅C T 检查未发现出血,而溶栓后48h内复查头颅C T或M R I检查时发现有颅内出血㊂1.3统计学方法采用S t a t a15.0统计软件分析所有数据,正态分布的计量资料以 xʃs表示,采用方差分析,偏态分布的资料以M(Q1,Q3)表示,采用K r u s k a l-W a l l i s H检验,计数资料以百分率表示,采用χ2检验或F i s h e r确切概率法,两两比较采用㊃582㊃中华老年心脑血管病杂志2021年3月第23卷第3期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,M a r2021,V o l23,N o.3B o n f e r r o n i法,采用单因素和多因素l o g i s t i c回归分析血清白蛋白水平与H T的相关性,采用R O C曲线分析血清白蛋白的预测价值,P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.13组H T发生率比较327例入选者中,发生H T27例,H T发生率为8.3%㊂低水平组H T18例,中水平组H T7例,高水平组H T2例,3组H T 发生率比较,有统计学差异(16.1%v s6.0%v s 2.0%,P=0.000),且低水平组H T发生率显著高于中水平组和高水平组(P<0.05)㊂2.23组基线资料比较3组年龄㊁心房颤动㊁冠心病㊁溶栓前舒张压㊁基线N I H S S评分㊁凝血酶原时间㊁T G㊁T C㊁L D L㊁白细胞计数㊁肌酐㊁T O A S T病因分型比较,有统计学差异(P<0.05,P<0.01)㊂低水平组年龄㊁冠心病㊁P T㊁肌酐明显高于中水平组和高水平组(P<0.05),T C㊁L D L明显低于中水平组和高水平组(P<0.05);心房颤动㊁基线N I H S S评分和心源性栓塞比例高于高水平组(P<0.05),溶栓前舒张压㊁T G和白细胞计数明显低于高水平组(P<0.05)㊂中水平组年龄和基线N I H S S评分明显高于高水平组(P<0.05),溶栓前舒张压和白细胞计数明显低于高水平组(P<0.05,表1)㊂表13组基线资料比较项目低水平组(112例)中水平组(116例)高水平组(99例)P值年龄(岁, xʃs)71.7ʃ10.8a b65.7ʃ11.6a58.1ʃ12.90.000男性[例数(%)]74(66.1)67(57.8)64(64.6)0.386高血压[例数(%)]77(68.8)75(64.7)68(68.7)0.755高脂血症[例数(%)]11(9.8)8(6.9)9(9.1)0.728糖尿病[例数(%)]32(28.6)29(25.0)19(19.2)0.273心房颤动[例数(%)]25(22.3)a16(13.8)9(9.1)0.026吸烟[例数(%)]41(36.6)50(43.1)50(50.5)0.131既往脑卒中或T I A[例数(%)]22(19.6)20(17.2)15(15.2)0.693冠心病[例数(%)]42(37.5)a b25(21.6)21(21.2)0.009 O T T[m i n,M(Q1,Q3)]147.5(104.5,205.0)158.5(124.0,203.0)159(110.0,204.0)0.415基线N I H S S评分[分,M(Q1,Q3)]9.0(4.0,16.0)a6.0(3.0,10.5)a5.0(3.0,8.0)0.000溶栓前收缩压(mm H g, xʃs)145.6ʃ19.6151.1ʃ19.4150.9ʃ18.10.257溶栓前舒张压(mm H g, xʃs)80.9ʃ11.3a83.1ʃ12.5a88.6ʃ12.30.004体质量(k g, xʃs)60.8ʃ15.361.1ʃ11.264.0ʃ10.00.132阿替普酶总量(m g, xʃs)45.7ʃ12.046.7ʃ11.546.6ʃ10.70.801溶栓前随机血糖[mm o l/L,M(Q1,Q3)]7.1(5.8,9.3)6.8(5.8,8.4)6.5(5.8,7.7)0.308 A P T T[s,M(Q1,Q3)]25.2(22.0,28.1)23.9(21.3,27.6)24.6(21.3,27.3)0.233凝血酶原时间(s, xʃs)11.5ʃ1.2a b11.0ʃ1.010.8ʃ1.00.000 T G(mm o l/L, xʃs)1.6ʃ1.2a1.7ʃ1.02.1ʃ1.80.038 T C(mm o l/L, xʃs)4.4ʃ1.1a b4.7ʃ0.84.8ʃ0.90.004 H D L(mm o l/L, xʃs)1.2ʃ0.31.1ʃ0.21.2ʃ0.30.469 L D L(mm o l/L, xʃs)2.4ʃ0.8a b2.7ʃ0.72.7ʃ0.70.007白细胞计数(ˑ109, xʃs)7.5ʃ2.6a7.5ʃ2.5a8.7ʃ3.00.001肌酐(μm o l/L, xʃs)89.2ʃ39.9a b77.5ʃ27.377.0ʃ22.50.005尿素(mm o l/L, xʃs)6.5ʃ2.69.5ʃ4.15.6ʃ1.80.455丙氨酸转氨酶(U/L, xʃs)23.4ʃ19.922.2ʃ14.727.0ʃ19.50.144天冬氨酸转氨酶(U/L, xʃs)27.1ʃ14.625.7ʃ15.931.0ʃ46.70.388脑梗死部位[例数(%)]0.152前循环89(79.5)91(78.4)68(68.7)后循环16(14.3)21(18.1)27(27.3)混合型7(6.3)4(3.4)4(4.0)T O A S T病因分型[例数(%)]0.033小动脉闭塞型45(40.2)61(52.6)54(54.5)0.071大动脉闭塞型33(29.5)27(23.3)21(21.2)0.344心源性栓塞23(20.5)a16(13.8)8(8.1)0.036其他原因型02(1.7)5(5.1)0.032不明原因型11(9.8)10(8.6)11(11.1)0.831注:与高水平组比较,a P<0.05;与中水平组比较,b P<0.05;T I A=短暂性脑缺血发作;O T T=发病到溶栓时间;N I H S S=美国国立卫生研究院卒中量表㊃682㊃中华老年心脑血管病杂志2021年3月第23卷第3期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,M a r2021,V o l23,N o.32.3 单因素和多因素l o gi s t i c 回归分析 单因素分析中,年龄㊁男性㊁N I H S S 评分,阿替普酶总量㊁T G ㊁T C ㊁白细胞计数㊁T O A S T 病因分型与H T 相关(P ɤ0.10,表2~3)㊂且多因素分析中,T G 与H T 也显著相关(P =0.026,表2)㊂T O A S T 病因分型中,以小动脉闭塞型为参照,心源性栓塞(O R =5.09,P =0.037),其他原因型(O R =38.91,P =0.009),不明原因型(O R =7.21,P =0.012)也与H T 显著相关(表3)㊂表2 单因素和多因素l o gi s t i c 回归分析项目单因素O R 值95%C I P 值多因素O R 值95%C I P 值年龄1.031.01~1.060.0451.030.98~1.080.306男性2.210.86~5.630.0982.220.66~7.520.200N I H S S评分1.051.01~1.080.0130.980.92~1.040.523阿替普酶总量1.031.00~1.070.0571.040.99~1.090.096T G 0.240.10~0.600.0020.250.72~0.850.026T C0.620.40~0.960.0331.170.65~2.110.593白细胞计数1.151.02~1.300.0271.120.91~1.370.275表3 T O A S T 病因分型的l o gi s t i c 回归分析项目O R 值95%C I P 值单因素小动脉闭塞型1.00大动脉闭塞型4.881.45~14.400.010 心源性栓塞6.821.90~24.460.003 其他原因型15.602.29~106.060.005 不明原因型7.221.82~28.620.005多因素小动脉闭塞型1.00大动脉闭塞型3.430.88~13.440.076心源性栓塞5.091.10~22.560.037 其他原因型38.912.51~601.240.009 不明原因型7.211.55~33.490.012将血清白蛋白作为连续变量和分类变量分别引入单因素l o g i s t i c 回归模型分析显示,其作为连续变量时,与H T 显著相关(O R =0.84,P =0.000)㊂其作为分类变量时,以低水平组为参照,中水平组和高水平组均与H T 显著相关(O R =0.34,P =0.019;O R =0.11,P =0.003,P 趋势=0.001,表4)㊂进一步将上述Pɤ0.10的变量引入多因素l o g i s t i c 回归分析,校正混杂因素后,血清白蛋白水平仍与H T 显著相关,其作为连续变量时,与H T 显著相关(O R =0.80,P =0.001)㊂其作为分类变量时,以低水平组为参照,中水平组和高水平组仍与H T 显著相关(O R =0.34,P =0.073;O R =0.09,P =0.016,P 趋势=0.007,表4)㊂表4 血清白蛋白为连续和分类变量l o gi s t i c 回归分析项目单因素O R 值95%C I P 值多因素O R 值95%C I P 值连续变量0.840.76~0.910.0000.800.71~0.910.001分类变量低水平组1.001.00中水平组0.340.13~0.840.0190.340.11~1.110.073 高水平组0.110.02~0.480.0030.090.01~0.630.016趋势检验 0.001 0.0072.4 血清白蛋白水平对H T 的预测价值 为评估血清白蛋白水平对H T 的预测价值,分别以血清白蛋白单因素预测模型(单因素)㊁含血清白蛋白(模型1)和不含血清白蛋白(模型2)的多因素l o g i s t i c 回归预测模型,绘制R O C 曲线显示,单因素预测H T 的R O C 曲线下面积(A U C )为0.73(95%C I :0.61~0.82),血清白蛋白的最佳临界值为38.1g /L ,敏感性和特异性分别为71.67%和66.67%㊂进一步分析显示,模型1预测H T 的A U C 为0.88(95%C I :0.82~0.94),模型2预测H T 的A U C 为0.82(95%C I :0.74~0.90),模型1预测H T 的A U C 较模型2提高了7.3%(图1)㊂图1 血清白蛋白水平对H T 的预测价值R O C 曲线3 讨 论本研究表明,伴有低血清白蛋白水平的急性脑梗死患者静脉溶栓后H T 的风险增加㊂低水平组H T 发生率高达16.1%,明显高于中水平组的6.0%以及高水平组的2.0%㊂进一步多因素l o g i s -t i c 回归分析,校正年龄㊁性别㊁基线N I H S S 评分,阿替普酶总量㊁T G ㊁T C ㊁白细胞计数㊁T O A S T 病因分型等混杂因素的影响后,低血清白蛋白水平是急性脑梗死静脉溶栓后H T 的独立危险因素,血清白蛋白水平每降低1g /L ,H T 的风险增加1.25倍,低水㊃782㊃中华老年心脑血管病杂志2021年3月第23卷第3期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,M a r 2021,V o l 23,N o .3平组的H T风险是高水平组的11.1倍㊂在预测溶栓后H T的多因素l o g i s t i c回归模型中,增加血清白蛋白水平这个预测因素,可以使预测模型的A U C 增加7.3%㊂脑卒中后的H T涉及多方面的机制,其中血脑屏障的破坏是最为关键的一步㊂缺血引起血管内皮损伤,导致血脑屏障通透性增加,使血液成分进入脑组织,导致白细胞浸润和细胞因子释放㊂同时炎性反应和氧化应激也增加了H T的风险㊂血清白蛋白具有多种神经保护作用,可降低H T的风险㊂首先,血清白蛋白是内皮细胞凋亡的特异性抑制剂和主要的抗氧化剂,可以减轻血脑屏障的损害㊂其次,血清白蛋白可通过减少微循环中的白细胞的黏附,减轻炎性反应㊂第三,血清白蛋白由于分子量高,可以降低血脑屏障通透性[6]㊂另外也有临床研究表明,在阿替普酶静脉溶栓后,脑卒中发病16h内,大剂量人白蛋白(0.34~2.05g/k g)治疗安全有效的,获得良好预后的可能性是接受低剂量组的3倍[7]㊂本研究结果与最近文献报道基本一致,但也有少许不同[7-9]㊂W a n g等[7]的研究主要关注非静脉溶栓的急性脑梗死患者的H T与血清白蛋白水平之间的关系,研究人群中,静脉溶栓患者只占3%㊂C h e等[8]的研究将血清白蛋白水平<35g/L定义为低水平组,35~55g/L定义为正常水平组,>55 g/L定义为高水平组㊂本研究中,血清白蛋白<35 g/L比例太低,只有13例(4.0%),>55g/L只有1例,因此本研究根据血清白蛋白水平的三分位数划分为低水平组㊁中水平组㊁高水平组,低水平组血清白蛋白是26.6~41.5g/L,本研究结果也表明,与中㊁高水平组比较,低水平组的H T发生率明显增加㊂另外,本研究中,所有血清白蛋白水平都是在静脉溶栓之前抽血检测的,更有预测价值,而C h e 等[8]的研究是24h内抽血检测的结果㊂Y a n g等[9]发现,较低的血清白蛋白水平和血小板计数是心源性栓塞患者静脉溶栓后发生H T的独立危险因素,而较低的L D L和较高的血糖是大动脉粥样硬化性脑梗死患者静脉溶栓后发生H T的独立危险因素,与本研究的结论基本一致,本研究中,低水平组心源性栓塞患者的比例也明显高于高水平组㊂H T受多种因素影响,故血清白蛋白水平的单因素模型预测H T能力中等,A U C只有0.73,敏感性和特异性也只有71.67%和66.67%㊂但采用多因素的l o g i s t i c回归预测模型后,A U C上升至0.88㊂增加血清白蛋白水平这个预测因素,可以使多因素模型的A U C增加7.3%,说明血清白蛋白在多因素预测模型中起重要作用㊂本研究也有一些局限性㊂首先,本研究是单中心的样本量相对较小的回顾性队列研究,结论仍需要进一步扩大样本㊁采用多中心研究去证实;其次,没有进一步区分症状性H T和非症状性H T,症状性H T与临床预后更相关;再次,没有进一步评估溶栓前血清白蛋白水平与急性脑梗死静脉溶栓90d 预后之间的相关性㊂这些都是我们后期重要的研究方向之一㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1] W a n g W,J i a n g B,S u n H,e t a l.P r e v a l e n c e,i n c i d e n c e,a n d m o r-t a l i t y o f s t r o k e i n C h i n a:r e s u l t s f r o m a n a t i o n w i d e p o p u l a t i o n-b a s e d s u r v e y o f480687a d u l t s[J].C i rc u l a t i o n,2017,135(8):759-771.D O I:10.1161/C I R C U L A T I O N A H A.116.025 250.[2]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682. 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