GLP-1改善内质网应激研究进展

GLP--1抑制高糖诱导的内皮细胞氧化应激损伤及机制研究的开题报告题目：GLP-1抑制高糖诱导的内皮细胞氧化应激损伤及机制研究研究背景和意义：糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其主要特点是血糖水平长期处于高水平。

高血糖状态会引起一系列的糖尿病并发症，其中包括内皮功能异常等情况，严重影响患者的生活质量和预后。

内皮细胞是构成血管内皮层的主要细胞类型，有重要的生理功能，包括维持血管稳态和防止血流异常，但高血糖状态下会导致内皮细胞氧化应激损伤，使其功能受损。

因此，研究内皮细胞在高血糖状态下的损伤机制以及新的治疗方案具有重要的临床意义。

GLP-1是一种重要的胰高血糖素样肽-1，已被广泛用于糖尿病的治疗。

研究表明，GLP-1除了降低血糖外，还具有保护内皮细胞和心脏功能的作用，但其具体的机制尚不清楚。

因此，本研究旨在探讨GLP-1对高糖诱导的内皮细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制。

研究内容：本研究计划采用培养的人体内皮细胞，通过高糖诱导模拟糖尿病状态，并给予不同剂量的GLP-1干预。

测定内皮细胞光学密度、MTT比色法检测细胞存活率，并测定细胞内氧化应激指标（如ROS、MDA等）的含量。

同时，通过Western blot等方法检测内皮细胞中相关的信号通路蛋白的表达水平（如SIRT1、Nrf2等）。

最后，统计数据并进行分析以确定GLP-1的保护机制。

研究意义：1.探讨GLP-1对高糖诱导的内皮细胞氧化应激损伤的保护作用及其机制，为糖尿病并发症的治疗提供新的思路和方法。

2.为GLP-1的临床应用提供理论支持，促进糖尿病的治疗进步。

GLP-1受体激动剂的临床应用进展摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。

本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。

【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-021.GLP-1的功能和作用机制天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。

GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。

GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。

当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。

激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。

但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。

因此，天然的 GLP-1很难用于临床。

大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。

2.GLP-1RA对糖尿病的影响2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗代谢相关脂肪性肝病作用机制研究进展李秀1，2，李兴茂1，2，王婷3，李森21 潍坊医学院临床医学院，山东聊城252000；2 聊城市人民医院内分泌科3 聊城市人民医院中西医结合儿科重点实验室摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）目前以控制生活方式及减重作为基础治疗，后续疾病加重及恶化不可控，亟需确切有效的药物遏制其向肝炎甚至肝纤维化等进展。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RAs）因其独特的降糖机制被批准用于治疗2型糖尿病。

GLP-1RAs能够抑制食欲、减少食物摄入，具有一定减重效果；GLP-1RAs还具有减少肝脏脂肪堆积、增强脂质氧化和产热、减轻炎症的能力，从而发挥治疗MAFLD的作用。

然而现有的GLP-1 RAs治疗MAFLD相关动物实验成果不具有完全代表性，仍需要临床试验加以验证。

关键词：代谢相关脂肪性肝病；胰高血糖素样肽1受体激动剂；胰岛素抵抗；肝纤维化；肝脏炎症；细胞自噬doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.021中图分类号：R575.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0088-04代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是代谢性疾病的一种［1-3］，已成为全球慢性肝病的主要原因。

MAFLD是肥胖、高血糖、高脂血症及高血压等症候群的肝脏表现，其发病机制最经典的学说为“二次打击”学说，即首次打击是胰岛素抵抗导致脂肪在肝脏实质细胞内的过度聚集，二次打击是脂肪过度沉积导致活性氧诱导肝脏实质细胞炎症反应。

MAFLD 与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、慢性肾脏疾病和某些类型肝外恶性肿瘤的发病密切相关［4］。

目前MAFLD的基础治疗以减重、改善生活方式为主，尚无确切、高效的治疗药物阻遏其发展或促进恢复。

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肠促胰岛素分泌分子，因具有控制胰岛素分泌、调节胃排空和肠道蠕动、减重等作用，被用于T2DM的治疗。

网络出版时间：２０２４－０３－０９１８：２９：１５　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０３０６．１７２４．０１２ＧＬＰ １受体激动剂对心血管作用的研究进展柯志强１，２，马倩倩２，李　丹３，赵辛元４，刘　超１，苏正定２（１．湖北科技学院咸宁医学院，糖尿病与心脑血管病变湖北省重点实验室，湖北咸宁　４３７１００；２．湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心，湖北武汉　４３００６８；３．咸宁市中心医院／湖北科技学院附属第一医院新生儿科，４．湖北科技学院咸宁医学院，国家级全科医学实验教学示范中心，湖北咸宁　４３７１００）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０９０８２文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０３－０４２６－０５中国图书分类号：Ｒ３２２ １１；Ｒ３４１ ６；Ｒ５８７ １；Ｒ５４；Ｒ９７７ ６摘要：胰高血糖素样肽 １（ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ １，ＧＬＰ １）由肠道内分泌细胞产生。

ＧＬＰ １受体激动剂（ＧＬＰ １ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ，ＧＬＰ １ＲＡｓ）促进葡萄糖相关的胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。

ＧＬＰ １ＲＡｓ还能抑制胃排空、食物摄入和限收稿日期：２０２３－１０－２１，修回日期：２０２４－０１－１０基金项目：湖北省教育厅科学研究计划指导性项目（ＮｏＢ２０２１２２４）；湖北省中医药管理局中医药科研项目（ＮｏＺＹ２０２３Ｆ１４９）作者简介：柯志强（１９８５－），男，博士生，讲师，研究方向：糖尿病心脑血管病变药理，Ｅ ｍａｉｌ：ｋｅｚｈｉｑｉａｎｇ８６＠１６３．ｃｏｍ；苏正定（１９６５－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：细胞信号传导机制和结构生物学、糖尿病和癌症靶向药物设计及甾体生物转化新技术，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｄｉｎｇｓｕ＠ｈｂｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ；刘　超（１９７３－），女，博士，教授，硕士生导师，研究方向：糖尿病心脑血管病变药理，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕｃｈａｏ＠ｍａｉｌ．ｈｂｕｓｔ．ｅｄｕ．ｃｎ制体质量增加。

内质网应激与血管内皮细胞凋亡的研究进展邱志凌;张军平;郭晓辰【摘要】内质网应激(ERS)凋亡途径是继死亡受体信号途径和线粒体途径后发现的一种新的细胞凋亡途径.虽然该途径早期通过激活未折叠蛋白反应使细胞内蛋白质合成暂停、内质网稳态恢复,起到细胞保护作用,但当机体诱导ERS的因素持续存在,ERS也将持续进行,并会触发C/EBP同源蛋白、c-JUN氨基末端激酶及caspase等通路诱导细胞凋亡.血管内皮细胞损伤及凋亡是各种疾病和病理生理过程的重要环节,大量研究表明,血管内皮细胞凋亡与ERS密切相关,通过干预ERS可以有效对抗其凋亡,起到保护血管内皮的作用.本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2014(036)001【总页数】6页(P102-107)【关键词】内质网应激;血管内皮细胞;凋亡;细胞保护;机制【作者】邱志凌;张军平;郭晓辰【作者单位】天津中医药大学研究生院,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193;天津中医药大学第一附属医院心血管科,天津,300193【正文语种】中文【中图分类】R361+.3;R329.2+8血管内皮细胞组成了血管的第1道屏障，具有调节血流、参与物质交换、防止脂质渗漏、抑制血小板聚集及血栓形成等功能。

此外，血管内皮细胞还具有分泌功能，电镜下可见其具有高度发达的内质网，在新生血管内皮中尤为明显，这就决定了内皮细胞对诱发ERS的因素会更加敏感。

研究发现，由ERS引发的血管内皮细胞凋亡参与了各种由血管损伤引起的病理生理过程及相关疾病，如：动脉粥样硬化、糖尿病、缺血/再灌注损伤等，本文总结了ERS及其参与血管内皮细胞凋亡机制的研究进展。

UPRUPR是由分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)/免疫球蛋白结合蛋白(binding immunoglobulin heavy chain protein，BIP)以及内质网上3种跨膜信号转导蛋白介导，这3种信号转导蛋白包括需肌醇酶 (inositol requiring kinase，IRE)1、RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PRKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和激活转录因子 (activating transcription factor，ATF)6。

内质网应激和细胞自噬研究进展近年来，内质网应激和细胞自噬研究成为细胞生物学领域的热点，相关研究不仅在细胞本质上有很大的意义，也对多种疾病的治疗产生了重要的影响。

本文将从内质网应激和细胞自噬的基本概念开始，分别介绍这两种现象的基本过程和相关研究进展，并探讨其在疾病治疗中的应用前景。

一、内质网应激及其研究进展内质网是细胞内的一种特殊的细胞器，存在于细胞质中，对于细胞的正常生理功能扮演着重要的作用。

内质网主要负责蛋白质的合成和修饰，同时也参与了其他多个细胞功效的调节。

然而，当细胞遭遇各种不良刺激，如化学毒性、紫外线辐射等，会导致内质网的正常结构和功效被破坏，这种情况被称为内质网应激。

内质网应激引起了许多生理学家和生物学家的关注，他们尝试通过研究发现内质网应激的相关分子机制，以及内质网应激对细胞和生物体的影响。

关于内质网应激的发生和作用机制，一般认为有两种基本模型: 第一种是蛋白质合成和修饰的失衡模型，即应激情况下导致内质网内蛋白质的数量大大增加，导致内质网无法正常处理这些蛋白质的情况，最终诱导内质网应激；第二种是残解应激模型，即一些蛋白质分子会因应激情况而在细胞内出现残解情况，导致内质网的正常功能被破坏所造成的应激状况。

研究表明，内质网应激与多种疾病密切相关。

例如，糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病等疾病都存在着内质网应激的情况，理解内质网应激对于这些疾病的治疗和预防非常重要。

目前的研究成果表明，蛋白质折叠及其相关病理机制、炎症反应、自噬、杂交、细胞死亡等多个因素涉及了内质网应激的发生过程。

二、细胞自噬的基本概念和研究进展细胞自噬是细胞内的另一种重要生理现象，它是细胞自身垃圾循环利用的过程。

细胞自噬具有高度的保守性，其基本过程包括物质在胞浆中的包涵、延伸、成熟、合并至细胞质质膜形成自噬体、消化降解而成小分子物质等多个过程。

细胞自噬可以被划分为三种基本类型，分别是微型自噬、自噬体外质膜自噬和细胞器自噬。

细胞自噬是细胞内环境平衡的保障机制，它对于生物体通过代谢作用维持稳定的内部环境具有重要的作用。

内质网应激在肝脏相关疾病中的研究进展丁文斌;戴佳敏;张峰;王学浩;饶建华【摘要】内质网应激(ERS)是一种重要的细胞自我保护机制,能够激活未折叠蛋白反应(UPR),促进细胞的生存,但持续的ERS将导致细胞的凋亡. 肝细胞内存在大量的内质网,许多肝脏相关疾病均与内质网应激有关,如酒精性肝病,非酒精性肝病,中毒性肝损伤,病毒性肝炎,肝恶性肿瘤及肝脏缺血再灌注损伤等.本文将从ERS在肝脏相关疾病发病机制中的作用以及在肝病干预治疗上的意义等方面进行综述.%Endoplasmic reticulum stress (ERS) is an important cellular self-protection mechanism. It can activate the unfolded protein response (UPR) that promotes cell survival, but sustained ERS may lead to cell apoptosis. There are a lot of endoplasmic reticulum in the liver cells, and many liver-related diseases are associaled with endoplasmic reticulum stress, such as alcoholic liver disease, non-alcoholic liver disease, toxic liver injury, viral hepatitis, hepatic malignant tumors and hepatic ischemia- perfusion injury. This article will summarize the role of ERS in the pathogenesis of liver-related diseases and the significance of intervention in liver disease.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)002【总页数】5页(P260-264)【关键词】内质网应激;未折叠蛋白反应;细胞凋亡;肝脏疾病【作者】丁文斌;戴佳敏;张峰;王学浩;饶建华【作者单位】南京医科大学第一附属医院肝脏外科,江苏南京 210029;南京医科大学第一附属医院肝脏外科,江苏南京 210029;南京医科大学第一附属医院肝脏外科,江苏南京 210029;南京医科大学第一附属医院肝脏外科,江苏南京 210029;南京医科大学第一附属医院肝脏外科,江苏南京 210029【正文语种】中文【中图分类】R657.31 ERS概述内质网(endoplasmic reticulum, ER)是一种重要的膜结合细胞器，广泛存在于各种真核细胞中。

GLP-1类似物药物进展-截止20150921, by Spring Ye胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。

其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。

人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5 min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。

一、已上市GLP-1类似物目前已上市的5个GLP-1类似物（表1）包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、利拉鲁肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand)、阿必鲁肽(Tanzeum, by GSK)及杜拉鲁肽(Trulicity, by Lilly)：1.艾塞那肽（Exenatide）艾塞那肽（商品名Byetta）是第一个上市的GLP-1类似物，由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。

艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物Exendin-4，与GLP-1大约有53%的同源性。

由于其N端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-Ⅳ降解，而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性，临床使用频率为每日2次。