内质网应激 申宗侯

CHOP对内质网应激所致肝损伤的调控机制及蚯蚓活性组分的干预作用CHOP对内质网应激所致肝损伤的调控机制及蚯蚓活性组分的干预作用摘要：内质网是细胞内的一个重要器官，参与调控细胞内的蛋白质合成、折叠和修复等生物过程。

当内质网功能失调时，导致内质网应激，进而引起细胞发生一系列的异常反应，如炎症和细胞凋亡等。

CHOP是内质网应激下的一种转录因子，参与调控细胞中的应激反应。

本文将综述CHOP对内质网应激所致肝损伤的调控机制，并探讨蚯蚓活性组分在内质网应激中的干预作用。

引言：内质网是细胞质中充满了生物合成蛋白质或膜的细胞器，在细胞内发挥着重要的功能。

内质网应激是指内质网功能紊乱，导致蛋白质合成、折叠和修复等生物过程发生异常。

内质网应激触发了一系列的细胞反应，如折叠蛋白的超聚集、蛋白酶体的激活和炎症反应的启动。

CHOP是一种转录因子，它在内质网应激中发挥着重要角色。

研究表明，CHOP参与介导细胞发生应激反应，并调控一系列与细胞应激相关的基因表达。

CHOP的过表达在多种病理情况下都与肝损伤有关。

然而，CHOP的具体调控机制以及其在内质网应激所致肝损伤中的作用仍不十分清楚。

蚯蚓活性组分是一种来源于蚯蚓体内的天然物质，具有多种生物活性。

研究发现，蚯蚓活性组分具有抗氧化、抗炎症和抗肿瘤等作用。

因此，探索蚯蚓活性组分在内质网应激中的干预作用，有助于理解内质网应激机制的调控，并为新的肝损伤治疗策略提供新的思路。

CHOP对内质网应激所致肝损伤的调控机制：内质网应激导致CHOP的表达上调，CHOP通过调控一系列基因表达参与细胞的应激反应。

研究发现，HIV降解酶1（HRD1）是CHOP的一个直接下游目标基因，其作用是促进蛋白质的降解。

此外，CHOP还可以通过激活c-Jun氨基末端激活蛋白激酶（JNK）信号通路参与内质网应激引起的肝损伤。

激活的JNK信号通路可以进一步引起氧化应激和炎症反应的产生。

蚯蚓活性组分对内质网应激的干预作用：蚯蚓活性组分具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎症和抗肿瘤等作用。

细胞凋亡是一种生理性和主动性的细胞死亡，主要包括外源性的死亡受体途径、内源性的线粒体损伤途径和近期发现的内质网应激途径。

细胞凋亡时，内质网〔 endoplasmic reticulum,ER〕发生扩张，与细胞膜融合。

内质网是细胞内重要的细胞器，分为粗面内质网和滑面内质网。

内质网不仅是蛋白质合成后折叠、运输的场所，也是细胞内 Ca2 +储存及胆固醇、类固醇和许多脂质合成的主要场所。

在多种生理或病理条件下，如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失及氧化复原状态的改变都会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内的堆积，从而损伤内质网的正常生理功能，即为内质网应激〔 ER stress,ERS〕 .在这种条件下，内质网通过激活未折叠蛋白反响〔 unfolded protein re-sponse,UPR〕 ,暂停早期蛋白质的合成，减少未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网内的聚集，从而恢复细胞的正常生理功能，保护细胞。

但如果内质网应激反响持续进行或无法缓解，信号就会由促生存转向促凋亡，最终引起细胞凋亡。

1 ERS 与 UPR 关键性因素1. 1 伴侣蛋白 GRP78葡萄糖调节蛋白 78 〔 glucoser egulatedprotein,GRP78〕为热休克蛋白 70 〔 Hsp70〕家族成员[1].除位于内质网，GRP78 还被发现位于细胞质、线粒体、细胞核和肿瘤细胞的外表[2 -3].作为一种分子伴侣蛋白，GRP78 能够在低氧、低糖、低 Ca2 +等应激状态下大量表达，参与蛋白质的折叠和转运，从而维持内质网的稳态，保护细胞。

正常生理情况下，GRP78 在内质网膜上分别与 3种转膜蛋白〔 inositol - requiring kinase/endoribonucle-ase 1,IRE1; protein kinase activated by double - stran-ded RNA 〔 PKR〕 - like ER kinase,PERK; activatingtranscriptionfactor 6,ATF6〕的管腔域局部以非共价键的形式结合在一起，使得其处于一种无活性的状态。

内质网应激反应性细胞凋亡机制研究进展内质网是细胞内的亚细胞器，调节细胞内蛋白质的合成、折叠、细胞对于应激的反应以及维持细胞内钙离子水平的稳定，当新合成的蛋白质N－末端糖基化受到抑制，二硫键结合减少，钙离子的排空及蛋白质从内质网向高尔基体转运受阻时，可导致ERS［1］，未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网的大量蓄积引发未折叠蛋白反应(UPR)。

ERS能促进ER对网腔内错误折叠或未折叠蛋白的处理，通过诱导分子伴侣如葡萄糖调节蛋白78（GRP78）提高细胞存活，但ERS时间过长会导致细胞凋亡(programmed cell death)。

1 UPR信号通路和调控目前在ER膜上有3种信号转导蛋白：抑制物阻抗性酯酶1（IRE1）,双链RNA依赖蛋白激酶样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）。

PERK为Ⅰ型跨膜蛋白，正常情况下与GRP78结合而处于无活性状态，当未折叠蛋白在ER内堆积，引起PERK-GRP78复合体解离，PERK发生寡聚化及转-自主磷酸化，活化的PERK能够磷酸化真核细胞翻译起始因子2α（translation initiation factor-2α,eIF2α），从而阻止蛋白质合成。

PERK的活化和eIF2α的磷酸化导致ER内蛋白折叠量减少，eIF2α磷酸化依赖的ERS基因的表达及细胞生存率的提高［2］。

研究发现［3］分子伴侣P58 ipk高表达的细胞中磷酸化的eIF2α含量很低，是因为P58ipk能结合PERK的激酶区并抑制其活化。

eIF2α是PERK 的底物，目前仅在中国仓鼠卵巢细胞中发现eIF2α的活化是不依赖PERK的［4］。

IRE1是丝/苏氨酸跨膜蛋白激酶，有α、β两种亚型，IRE1α在大多数的细胞和组织中广泛表达，在胰腺和胎盘含量尤高；IREβ只存在于肠上皮细胞。

IRE1由ER腔内的N-末端信号肽、短跨膜区及C-末端胞质区组成，胞质内含有核糖核酸内切酶结构域（endoribonucleaseRNase）。

内质网应激对免疫细胞功能的影响内质网应激是指细胞内内质网受到各种异常刺激，导致其功能失调的一种细胞生物学现象。

内质网应激在很多生理和病理过程中都扮演了重要的角色，包括免疫细胞的发育、分化、调节和功能。

本文将探讨内质网应激对免疫细胞功能的影响，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞。

内质网应激与T细胞功能T细胞是免疫系统中的主要细胞类型之一，能够通过识别和攻击细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体，维护机体的免疫系统。

内质网应激在T细胞的功能调节中扮演了重要的角色。

与其他细胞类型相比，T细胞在生命过程中面临着各种应激源的挑战，包括抗原的结合、成熟和功能发挥等。

研究表明，T细胞中的内质网应激响应通路会受到各种刺激的影响，从而导致T细胞功能的异常和失调。

具体来说，内质网应激可以影响T细胞的发育和分化，包括选择信号通路、细胞因子信号通路、代谢途径等方面。

内质网应激还可以影响T细胞的增殖、周期和存活，降低其产生细胞毒素、细胞因子等免疫分子的能力，从而影响机体的免疫防御功能。

内质网应激与B细胞功能B细胞是一种能够产生免疫球蛋白（抗体）的免疫细胞。

内质网应激在B细胞的活化、增殖和功能发挥中也起着重要的作用。

B细胞活化的过程需要依赖于蛋白质合成、分泌和折叠等过程，而这些过程都与内质网应激密切相关。

研究表明，B细胞中的内质网应激响应通路的过度激活可以导致B细胞凋亡和功能丧失，从而影响机体对于病原体的抵抗能力。

内质网应激与巨噬细胞功能巨噬细胞是免疫系统中的一种专门负责吞噬和清除细菌、病毒等病原体的细胞。

内质网应激在巨噬细胞的发育、增殖以及吞噬功能的调节中也具有重要作用。

内质网应激可以影响巨噬细胞的吞噬和清除功能，引起吞噬体的异常积累或分泌物的异常增加，从而影响巨噬细胞的功能发挥。

同时，内质网应激还可以引起细胞因子分泌的异常和炎症反应的加强，进一步影响机体的免疫防御能力。

内质网应激与树突状细胞功能树突状细胞是免疫系统中最重要的专门负责抗原提示和T细胞激活的细胞。

内质网与氧化应激反应的相互作用研究随着人类对生命科学的认知不断增加，内质网(Endoplasmic Reticulum，ER) 作为一个重要的细胞器，越来越受到研究者的关注。

内质网既是蛋白质合成和修饰的重要场所，也是一些信号传递通路、代谢和钙离子调节的重要组成部分。

然而，环境的变化以及诸多外因的干扰都可能导致内质网功能障碍，引起一系列的细胞应激反应，包括氧化应激反应。

本文将探讨内质网与氧化应激反应之间的相互作用。

一、内质网与氧化应激反应氧化应激反应是细胞内“氧化物”及其后代“自由基”参与的复杂反应过程，存在于众多生物体的体内。

氧化应激反应作为细胞中一种常见的细胞应激反应，其产物是活性氧物质，可以与无数细胞内部分子结合，导致DNA、蛋白质、脂质等多种分子的氧化损伤。

环境的变化、压力、疾病等都可能导致氧化应激反应的发生，而在内质网功能障碍情况下，氧化应激反应会被加剧。

内质网在细胞中起到了很多重要的功能：它可以通过内质网膜捏合的方式完成核糖体进行蛋白质合成的过程；在角质形成、脂质合成等各种合成过程中也起到了至关重要的作用；还可以调节细胞内钙离子的平衡，参与信号传递过程。

当内质网功能受到资源匮乏、突破性环境压力、疾病等因素的干扰时，内部的许多蛋白质不能被正确的折叠和修饰，将导致内质网应激反应，这个过程可以被看作是一个“保护性反应”，它包括了许多与蛋白质质量控制、抗氧化等有关的信号传递通路。

然而，如果这个过程过长或者过于剧烈，那么就会导致内质网功能的损伤进一步加剧，与此同时，氧化应激反应也会被加剧。

二、内质网功能障碍与氧化应激反应的关系内质网功能障碍关联了许多疾病，比如糖尿病、肥胖症、神经系统疾病等，而氧化应激反应则是许多疾病的共同点。

整合内质网功能障碍和氧化应激反应、探究它们之间的相互作用对于增进对疾病发病机理的研究具有重要意义。

许多证据表明，内质网功能障碍导致氧化应激反应的发生，进而反过来可能进一步导致内质网功能的损伤。

内质网应激在糖尿病心脏代谢异常中的作用研究糖尿病是一种常见的慢性代谢障碍性疾病，其心血管疾病的发生率非常高，是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。

糖尿病心脏代谢异常是糖尿病引起心血管疾病的重要机制之一，其发生发展与内质网应激密切相关。

因此，深入探究内质网应激在糖尿病心脏代谢异常中的作用，对于进一步阐明糖尿病心血管并发症发生的机制，及预防和治疗糖尿病心血管疾病具有重要意义。

内质网应激是细胞适应机制的一种，当内质网功能障碍时，ER中的葡萄糖调节蛋白（GRP78）分离出来，激活ER膜上的三种膜糖蛋白激酶，形成IRE1、PERK和ATF6信号通路，进而激活下游的一系列反应。

内质网应激对心血管代谢和功能有着重要的影响。

内质网应激可导致胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常，影响心脏代谢，激活炎症反应，增加心血管疾病的风险。

研究表明，糖尿病患者心脏组织内质网应激的水平增加，同时内质网应激指标GRP78、IRE1、PERK和CHOP、XBP-1等的表达也明显增加。

内质网应激刺激分子能够直接或间接地通过多条信号通路影响心脏代谢和功能，例如抑制线粒体的功能、导致葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的紊乱以及诱导心肌细胞内炎性反应，从而导致心脏结构、功能和电生理异常，加速糖尿病心血管并发症的进展。

寻找内质网应激抑制剂或干预内质网应激通路的药物，对于治疗糖尿病心血管疾病可能具有重要作用。

目前已经有一些内质网应激拮抗物被证明对糖尿病心脏代谢异常的改善有显著作用。

例如，研究发现糖皮质激素β-醇能够通过抑制内质网应激通路，改善高脂饮食和多巴胺类药物引起的心脏代谢和结构异常。

另外，多巴胺D2受体激动剂、硫酸谷诺酯、环磷酰胺等药物也显示出了减轻内质网应激并具有保护心脏作用的效果。

总之，内质网应激在糖尿病心血管疾病中发挥着重要作用，其对心脏代谢和功能的影响值得关注。

未来可以通过深入研究内质网应激的通路及其抑制剂对心脏代谢异常的治疗进行研究和探索，以期为临床糖尿病患者的管理和治疗提供更有效的治疗手段和方案。

内质网应激与神经系统变性疾病于　莹　李　峰中图分类号：R741 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2016）11-0723-04基金项目：黑龙江省自然科学基金项目（H201395）作者单位：150086黑龙江，哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科…通信作者：李峰，Email:harbinlifeng@内质网（endoplasmic reticulum, ER）是细胞内一类具有合成、加工及转运蛋白质、合成脂质、维持钙稳态等功能的膜结合细胞器［1］。

在生理情况下，ER 对蛋白质的折叠及转运保持一种平衡状态。

当机体受到某些刺激，ER 稳态被打破，导致错误折叠蛋白堆积和钙紊乱，这种状态被称为内质网应激（ER Stress, ERS）［2］。

当ERS 发生时，首先会启动一系列的适应机制，如未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）、ER 相关蛋白降解（ER-associated protein degradation, ERAD）、诱导相关基因表达来增强蛋白质折叠能力，清除错误折叠蛋白，恢复ER 稳态。

然而，如果细胞损害严重或刺激持续存在，ERS 最终会启动凋亡通路，导致细胞死亡。

大多数的神经系统变性疾病被认为是与缺陷蛋白质错误折叠累积有关，如帕金森病（Parkinson's disease, PD），阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）、运动神经元病（motor neuron disease, MND）等。

尽管这些疾病中细胞出现的异常蛋白不同，但都与蛋白质错误折叠蓄积有关，研究者们猜想ERS 可能是多种神经变性疾病的最后共同通路［3］。

一、ERS 1. UPRER 通过激活胞内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为UPR。

在哺乳动物中至少存在三种UPR 通路，各通路根据一组ER 跨膜信号转导蛋白来命名：双键RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase,PERK）、抑制物阻抗性酯酶（inhibitor resistant esterase, IRE）和活性转录因子6（activating transcription factor 6,ATF6）。

生物技术进展２０２１年㊀第１１卷㊀第１期㊀４０~４６ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ㊀ＩＳＳＮ２０９５￣２３４１进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ㊀收稿日期:２０２０￣０７￣３１ꎻ接受日期:２０２０￣１０￣１２㊀基金项目:国家重点研发计划项目(２０１６ＹＦＣ１３０５５０３)ꎮ㊀联系方式:金童Ｅ￣ｍａｉｌ:４６１４２２１１７＠ｑｑ.ｃｏｍ内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制金童ꎬ㊀陈铖武汉大学人民医院肾内科ꎬ武汉４３００６０摘㊀要:糖尿病肾病(ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎬＤＮ)是糖尿病最常见的微血管并发症ꎬ是导致终末期肾脏疾病(ｅｎｄ￣ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＥＳＲＤ)的继发性肾脏疾病的主要病因之一ꎮ多种因素如缺氧㊁氧化应激㊁病毒感染㊁遗传突变等ꎬ可导致内质网内稳态失衡ꎬ大量未折叠蛋白和错误折叠引起蛋白堆积ꎬ即形成内质网应激(ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓꎬＥＲＳ)ꎬ从而激活未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＵＰＲ)介导的三条经典的细胞适应性应答通路以恢复内质网稳态和细胞活性ꎮ但如果刺激过强或持续存在ꎬ便会启动细胞凋亡信号通路ꎮ大量研究表明ＥＲＳ与ＤＮ的发生发展相关ꎬ并参与不同类型肾细胞损伤的过程ꎬ因此ＥＲＳ作为治疗ＤＮ的有效靶点具有很重要的研究前景ꎬ调控ＥＲＳ可为ＤＮ的治疗提供新的理论支持ꎮ从ＥＲＳ相关信号通路及其在ＤＮ中的作用和新进展领域作一综述ꎬ以期为ＤＮ的治疗研究提供参考ꎮ关键词:内质网应激ꎻ糖尿病肾病ꎻ未折叠蛋白反应ＤＯＩ:１０.１９５８６/ｊ.２０９５￣２３４１.２０２０.００８６中图分类号:Ｒ５８７.１ꎬＱ２４０㊀㊀㊀文献标识码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓａｎｄｉｔｓＭｅｃｈａｎｉｓｍｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＪＩＮＴｏｎｇꎬＣＨＥＮＣｈｅｎｇＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ(ＤＮ)ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｓｅｃｏｎｄａｒｙｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｌｅａｄｉｎｇｔｏｅｎｄ￣ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ(ＥＳＲＤ).Ａｖａｒｉｅｔｙｏｆｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｌａｃｋｏｆｏｘｙｇｅｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬｇｅｎｅｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｃａｎｌｅａｄｔｏａｎｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍꎬａｎｄｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｕｎｆｏｌｄｅｄａｎｄｍｉｓｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓꎬｎａｍｅｌｙｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ(ＥＲＳ)ꎬｔｈｅｒｅｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ(ＵＰＲ)ｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｅｅｃｌａｓｓｉｃａｄａｐｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｐａｔｈｗａｙｓｔｏｒｅｓｔｏｒｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｆｔｈｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｉｓｔｏｏｓｔｒｏｎｇｏｒｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔꎬｔｈｅａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｗｉｌｌｂｅａｃｔｉｖａｔｅｄ.ＡｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔＥＲＳｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＤＮａｎｄｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｒｅｎａｌｃｅｌｌｉｎｊｕｒｙ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬＥＲＳａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤＮｈａｓａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｓｐｅｃｔ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＥＲＳｍａｙｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｓｕｐｐｏｒｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤＮ.ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬＥＲＳａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎＤＮｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄꎬｗｈｉｃｈｗａｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒＤＮｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓꎻｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙꎻｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ㊀㊀据国际糖尿病联盟最新报告统计ꎬ２０１９年全球约４.６３亿成人(２０~７９岁)患糖尿病ꎬ约有４２０万人(２０~７９岁)死于糖尿病或其并发症ꎮ预计到２０３０年和２０４５年糖尿病患者将分别达到５ ７８４亿和７.００２亿[１]ꎮ糖尿病肾病(ＤＮ)是糖尿病最常见的微血管并发症ꎬ在过去的十年中ＤＮ的发病率不断上升ꎬ是全球终末期肾脏疾病(ＥＳＲＤ)的主要原因之一[２]ꎮ因此ꎬ研究ＤＮ的发病机制和相应的治疗措施十分重要ꎮ当前已明确糖尿病肾病的发病机制与糖代谢异常㊁脂代谢紊. All Rights Reserved.乱㊁免疫炎症㊁氧化应激㊁内质网应激㊁凋亡自噬等因素相关[３]ꎮ其中内质网应激(ＥＲＳ)在ＤＮ的发生和进展中起着关键的作用ꎬ具有很重要的研究前景ꎮＥＲＳ通过触发细胞的３条经典的未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅꎬＵＰＲ)信号通路来促进ＥＲ处理应激的能力ꎬ本质上是一种机体对有害刺激的自身应答反应ꎬ然而过强或持续的ＥＲＳ超越了细胞的耐受能力ꎬ将会导致细胞凋亡ꎮ本文就ＤＮ中ＥＲＳ激活ＵＰＲ的调控机制以及二者关系的研究进展进行综述ꎬ以期为ＤＮ的治疗研究提供参考ꎮ１㊀内质网应激和未折叠蛋白反应１.１㊀内质网稳态及维持内质网是多功能的膜性细胞器ꎬ负责真核细胞中至少三分之一的蛋白质合成㊁折叠㊁组装和运输ꎬ通过监测所有进入细胞器的蛋白质的生物合成㊁折叠㊁组装㊁运输和降解的过程来调节蛋白质稳态ꎬ其稳态的平衡对于细胞的正常生理功能极其重要[３￣４]ꎻ同时内质网也是细胞内钙离子稳态调节及多种脂质(类固醇和胆固醇)合成的重要场所ꎮ内质网中一些分子伴侣和酶对于正确的蛋白折叠和内质网正常生物合成至关重要[５]ꎮ内质网稳态参与多种生理和病理过程ꎬ当各种刺激因素如营养缺乏㊁缺血缺氧㊁感染㊁氧化应激㊁内质网钙含量异常㊁脂质超载等导致内质网稳态失衡时ꎬ就会发生内质网应激反应ꎬ可激活未折叠蛋白反应㊁内质网超负荷反应和固醇调节级联反应等信号通路[６￣８]ꎮ其中ＵＰＲ是目前研究最多的通路ꎬ可通过调节基因表达程序来提升内质网的应激处理能力ꎬ包括以下几个方面:①抑制蛋白质合成以预防细胞被自身合成的错误蛋白质所侵害ꎻ②分泌特定的蛋白酶降解错误折叠的蛋白质ꎻ③诱导分子伴侣和蛋白质加工酶基因的表达来增强蛋白质的折叠能力ꎻ④增加参与脂质代谢基因的表达来促进ＥＲ膜扩张ꎬ从而增强ＥＲ的功能[７￣９]ꎮ简单来说ꎬ这个反应就是细胞对于蛋白质的一个质量控制系统ꎬ用来修复/销毁被错误折叠的蛋白质ꎬ最终目的是减轻内质网负担与重建内质网稳态ꎮ研究表明适宜的刺激可激活ＵＰＲ启动细胞保护机制以维持内质网稳态ꎬ在无法补救的ＥＲＳ情况下ꎬＵＰＲ会转变为另一个信号平台ꎬ称为末端ＵＰＲꎬ过强或长时间刺激可引发过度ＵＰＲ激活细胞损伤机制致细胞凋亡ꎬ进而导致疾病的发生和进展[１０]ꎮ１.２㊀ＵＰＲ与内质网应激哺乳动物中ꎬＵＰＲ由分子伴侣葡萄糖调节蛋白７８(ＧＲＰ７８)/免疫球蛋白结合蛋白(ＢＩＰ)及３种内质网跨膜蛋白所介导ꎬ后者分别是:肌醇需求酶１(ｉｎｏｓｉｔｏｌ￣ｒｅｑｕｉｒｉｎｇｅｎｚｙｍｅꎬＩＲＥ１)㊁双链ＲＮＡ依赖的蛋白激酶样内质网激酶(ｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ￣ｌｉｋｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｋｉｎａｓｅꎬＰＥＲＫ)和活化转录因子６(ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６ꎬＡＴＦ６)[６]ꎮ正常情况下ꎬＧＲＰ７８与上述３种蛋白的腔结构域结合ꎬ处于失活状态ꎬ当发生ＥＲＳ时ꎬ３种酶与ＢＩＰ解离后被活化ꎬ分别激活下游生存信号通路ꎮ然而ＥＲＳ是一把双刃剑ꎬ当细胞处于过度或持续的ＥＲＳ下ꎬ促凋亡转录因子如ＣＨＯＰ㊁ｃ￣ＪＮＫ㊁Ｃａｐａｓｅ￣１２被激活ꎬ细胞的凋亡程序启动[１１￣１２]ꎮ１.２.１㊀ＩＲＥ￣１信号通路㊀ＩＲＥ￣１是位于内质网膜上的Ⅰ型跨膜蛋白ꎬ具有核酸内切酶活性的胞质段结构域ꎬ介导最保守的一条ＵＰＲ信号通路[１３]ꎮＥＲＳ发生时ꎬＩＲＥ￣１与ＧＲＰ７８解离ꎬ与错误折叠蛋白结合ꎬ其Ｎ端发生二聚化并触发了自身的磷酸化ꎬＣ端的核酸内切酶活性被变构激活ꎬ活化后的ＩＲＥ￣１与ＸＢＰ１(Ｘｂｏｘｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣１)前体ｍＲＮＡ结合ꎬ剪切２６个碱基内含子组成的片段产生新的ｍＲＮＡꎬ翻译成活跃且稳定的转录因子ＸＢＰ１ｓ(Ｘｂｏｘｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ｓｐｌｉｃｉｎｇ)[７ꎬ１４]ꎮＸＢＰ１ｓ和ＥＲＳ反应元件结合诱导激活内质网相关性降解因子(ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎꎬＥＲＡＤ)和内质网分子伴侣蛋白的表达ꎬ从而促进细胞的适应性生存[１５]ꎮ１.２.２㊀ＰＥＰＫ信号通路㊀ＰＥＲＫ与ＩＲＥ￣１也是位于内质网膜上的Ⅰ型跨膜蛋白ꎬ含有腔内应激感应结构域和胞质内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能域[１６]ꎮ发生ＥＲＳ时ꎬ游离的ＰＥＲＫ发生激酶结构域的同源二聚化和自身磷酸化而激活ꎬ通过使真核翻译起始因子２α(ｅＩＦ２)５１位的丝氨酸磷酸化ꎬ减慢了整体蛋白质的翻译速度ꎬ使细胞有更多的时间折叠积压在ＥＲ内腔中的蛋白质[１７]ꎬ这种翻译抑制作用对于维持胰腺β细胞存活和代谢稳态至关重要[１８]ꎮ此外ꎬ磷酸化的ｅＩＦ２α能够激活活化转录因子４(ＡＴＦ４)的翻译ꎬ从而上调１４金童ꎬ等:内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制. All Rights Reserved.许多ＵＰＲ目标基因的翻译水平以增强内质网的蛋白折叠能力㊁抗氧化反应和自噬能力[１９]ꎮ１.２.３㊀ＡＴＦ６通路㊀ＡＴＦ６是一种Ⅱ型ＥＲ跨膜蛋白ꎬ包括腔内Ｃ末端㊁跨膜区㊁胞质Ｎ末端３个结构域ꎮ在胞质中包含ｂＺＩＰ转录激活域ꎬ在ＥＲ内腔中包含压力感应结构域[１３]ꎮ发生ＥＲＳ时ꎬＡＴＦ６与ＧＲＰ７８解离后被转运到高尔基体ꎬ由高尔基体蛋白酶Ｓ１Ｐ及Ｓ２Ｐ对其跨膜片段进行切割ꎬ产生游离的５０ｋＤ大小的Ｎ端片段ꎬ转移到细胞核后结合内质网应激反应元件(ＥＲＳＥ)上调ＧＲＰ７８㊁ＧＲＰ９４和Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ等分子伴侣和ＸＢＰ１基因的表达[２０￣２１]ꎮ此外ꎬＡＴＦ６可通过与ＸＢＰ１ｓ形成异源二聚体上调内质网相关的蛋白质降解因子㊁分子伴侣㊁糖基化酶ꎬ细胞内转运机制和蛋白质二硫键异构酶来增强ＥＲ蛋白的折叠能力的表达ꎬ缓解ＥＲＳ的压力[２２￣２３]ꎮ１.３㊀ＵＰＲ介导的凋亡途径细胞凋亡有３条途径:线粒体/细胞色素ｃ介导的凋亡途径㊁死亡受体介导的凋亡途径和ＥＲＳ诱导性凋亡途径[１９]ꎮ近年来ꎬ诱导性途径ＥＲＳ逐渐受到关注ꎬ主要有３条信号通路参与(图１):①ＣＨＯＰ/ＧＡＤＤ１５３信号通路:持续活化的ＰＥＲＫ通过促进ＡＴＦ４ｍＲＮＡ的转录表达ꎬ上调ＣＨＯＰ基因ꎬ并通过ＲＯＳ产生和ＡＴＰ消耗促进细胞凋亡[２４]ꎮ过表达的ＣＨＯＰ可以下调抗凋亡基因Ｂｃｌ￣２的表达ꎬ加速细胞凋亡ꎮ同时ꎬＣＨＯＰ可激活ＧＡＤＤ３４ꎬ促进磷酸化真核翻译起始因子２α亚基(ｐ￣ｅＩＦ２α)去磷酸化ꎬ形成ＰＥＲＫ通路的负反馈调节ꎬ使蛋白合成暂停得以恢复[２５]ꎮ此外ꎬ有研究指出ꎬＣＨＯＰ可下调抗凋亡蛋白ＢＣＬ２㊁ＢＣＬ￣ＸＬ和ＭＣＬ￣１的表达ꎬ并上调ＢＩＭ的表达ꎬ从而促进ＢＡＫ和ＢＡＸ的表达ꎮＢＡＸ￣ＢＡＫ发生寡聚化后ꎬ寡聚体通过线粒体透化作用导致凋亡因子如细胞色素ｃ(Ｃｙｔｃ)和凋亡诱导因子(ＡＩＦ)释放ꎬ最终导致细胞死亡ꎮ②ＪＮＫ信号通路:活化的ＩＲＥ￣１α与ＴＲＡＦ２结合后激活ＡＳＫ１ꎬ三者形成复合物后进一步激活ＪＮＫꎬ上调ＣＨＯＰ㊁Ｂｃｌ￣２家族中的促凋亡因子ＰＵＭＡ㊁ＢＩＤ和ＢＩＭꎬ同时下调抗凋亡基因Ｂｃｌ￣２㊁Ｂｃｌ￣ＸＬꎬ引发线粒体途径介导的细胞凋亡ꎮ同时ＩＲＥ１α￣ＴＲＡＦ２也能通过钙调蛋白分解酶活化Ｃａｓｐａｓｅ￣１２ꎬ激活Ｃａｓｐａｓｅ介导的凋亡通路[２６￣２７]ꎮ③Ｃａｓｐａｓｅ￣１２信号通路:Ｃａｓｐａｓｅ激活是一个级联放大反应ꎬＥＲＳ时ꎬ内质网释放Ｃａ２＋进入细胞质中ꎬ刺激周围钙蛋白酶(Ｃａｌｐａｉｎ)的活化并转移到内质网外膜ꎬ同时引发Ｃａｓｐａｓｅ￣７转位后活化ꎬ两者均可将Ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ￣１２水解为活化的Ｃａｓｐａｓｅ￣１２进入胞浆发挥作用ꎬ并可通过细胞色素ｃ非依赖途径激活Ｃａｓｐａｓｅ￣９㊁Ｃａｓｐａｓｅ￣３等ꎬ引发细胞凋亡[２８]ꎮ２㊀ＥＲＳ参与ＤＮ发生发展的机制研究ＤＮ的临床表现主要是蛋白尿㊁水肿㊁肾功能减退ꎬ形态学表现为肾小球细胞外基质堆积㊁系膜扩张㊁基底膜增厚㊁足突融合㊁肾小球硬化及肾小管间质纤维化ꎮＥＲＳ与ＤＮ的发生发展密切相关ꎬ研究证明ＤＮ的很多属性ꎬ如高血糖症㊁蛋白尿㊁晚期糖基化终产物和游离脂肪酸的增加ꎬ都可图１㊀ＵＰＲ介导的细胞适应性途径和凋亡途径Ｆｉｇ.１㊀ＵＰＲｍｅｄｉａｔｅｄａｄａｐｔｉｖｅａｎｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｐａｔｈｗａｙｓｏｆｃｅｌｌｓ２４生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.以触发肾细胞中的未折叠蛋白反应ꎮ在１型糖尿病的链脲佐菌素模型中ꎬ肾小球和肾小管细胞中ＢＩＰ㊁ｐ￣ＰＥＲＫ㊁ｐ￣ＪＮＫ㊁ＣＨＯＰ/ＧＡＤＤ１５３和Ｃａｓｐａｓｅ￣１２的水平升高有关ꎮ在２型糖尿病肾病的ｄｂ/ｄｂ小鼠模型中ꎬ内质网应激通过ＸＢＰ１ｓ触发了炎症基因的表达ꎮ下面介绍ＥＲＳ在不同肾细胞类型中的相关研究ꎮ２.１㊀参与肾小球足细胞损伤足细胞是终末分化的肾小球上皮细胞ꎬ再生能力有限ꎮ据报道ꎬ蛋白尿是ＤＮ肾小球功能障碍的原因ꎬＥＲＳ是白蛋白引起足细胞损伤的重要机制之一ꎮＧｏｎｃａｌｖｅｓ等[２９]研究表明ＧＲＰ７８/ＩＲＥ１￣α/ＰＫＣ￣δ/Ｃａｓｐａｓｅ￣１２信号通路参与了ＥＲＳ和诱导白蛋白超负荷依赖性足细胞损伤和凋亡ꎮＣＨＯＰ是导致凋亡激活的关键ＥＲＳ转录因子ꎬＦａｎ等[３０]研究发现ꎬ网状蛋白１Ａ(ＲＴＮ１Ａ)诱导ＰＥＲＫ磷酸化从而诱导ＣＨＯＰ表达ꎬＣＨＯＰ的敲低显著抑制了ＲＴＮ１Ａ的表达ꎬＲＴＮ１Ａ和ＣＨＯＰ之间的正反馈回路导致足细胞ＥＲＳ增强ꎬＲＴＮ１Ａ可能是足细胞ＥＲＳ的关键调节因子ꎮ长基因间非编码ＲＮＡ(ＬＩＮＣ０１６１９)在肾脏中主要分布在足细胞细胞质ꎬ通过充当ｍｉＲ￣２７ａ的 海绵 发挥生物学功能ꎮ高糖培养的足细胞中ꎬＬＩＮＣ０１６１９表达下调ꎬ对ｍｉＲ￣２７ａ的吸附减少ꎬ负向调控叉头盒蛋白Ｏ１(ＦＯＸＯ１)激活ＥＲＳ介导的凋亡途径并导致足细胞损伤ꎬ因此ＬＩＮＣ０１６１９可作为竞争性内源ＲＮＡ调节ＤＮ中ｍｉＲ￣２７ａ/ＦＯＸＯ１介导的内质网应激和足细胞损伤[３１]ꎮ２.２㊀参与肾小球系膜细胞(ＧＭＣｓ)损伤肾小球系膜细胞是ＤＮ进展的重要标志ꎮ在高糖刺激肾小球系膜细胞内ꎬｍｉＲ￣１４８ｂ㊁ＧＲＰ７８㊁ＣＨＯＰ表达均显著上调ꎬ靶向抑制ＡＭＰＫα１的表达ꎬ从而诱导ＥＲＳ介导的凋亡途径ꎬ使肾小球系膜细胞产生过多细胞外基质蛋白[３２]ꎮ脂毒性是ＤＮ恶化的主要原因之一ꎬ可通过ＰＥＲＫ和ＡＴＦ６信号通路诱导肾小球系膜细胞凋亡ꎮＰａｒｋ等[３３]研究表明ꎬ蛋白质精氨酸甲基转移酶１(ＰＲＭＴ１)介导模拟细胞脂毒性的棕榈酸酯诱导的ＥＲＳ凋亡途径致肾小球系膜细胞凋亡ꎬ降低ＰＲＭＴ１表达或降低其酶活性的策略可用于预防糖尿病性肾病的恶化ꎮ此外ꎬ研究表明脂肪酸结合蛋白４(ＦＡＢＰ４)主要在人肾活检的肾小球系膜细胞中表达ꎬ在ＤＮ中ꎬＦＡＢＰ４的表达上调伴随着ＧＲＰ７８和Ｃａｓｐａｓｅ￣１２的上调ꎬ而抗凋亡蛋白Ｂｃｌ￣２的表达下调ꎬ导致系膜细胞凋亡[３４]ꎮ２.３㊀参与肾小球内皮细胞(ＧＥＣｓ)损伤高糖诱导的ＥＲＳ与糖尿病患者内皮细胞功能障碍的各个方面密切相关ꎮＧＥＣｓ损伤是糖尿病的主要事件ꎬ导致多种大血管和微血管并发症ꎮ血管紧张素Ⅱ(ＡｎｇⅡ)可以拮抗Ａｎｇ１与Ｔｉｅ２受体结合ꎬ血管生成素１(Ａｎｇｐｔ１)显著降低了ＡｎｇⅡ诱导的ＥＲＳ反应蛋白ＧＲＰ７８㊁ＧＲＰ９４㊁ｐ￣ＰＥＲＫ和ＣＨＯＰ的表达[３５]ꎮ此外ꎬＡｎｇｐｔ１通过ＧＥＣｓ中的Ｔｉｅ２受体/ＥＲＫ１/２￣ｐ３８ＭＡＰＫ途径减轻了ＥＲＳ诱导的细胞损伤和凋亡[３６]ꎮ２.４㊀参与肾小管上皮细胞(ＴＥＣｓ)损伤肾小管上皮细胞暴露于高浓度人血清白蛋白后可呈时间㊁剂量依赖性上调ＧＲＰ７８的表达ꎬ激活ＰＥＲＫ￣ＣＨＯＰ凋亡通路ꎬ细胞凋亡也呈进行性增加ꎮ蛋白尿会促进糖尿病肾病的发展ꎬ并诱发ＥＲＳ和肾上皮小管细胞上皮－间质转化(ＥＭＴ)[３７]ꎮ在ＤＮ患者肾活检的肾小管间质中ＵＰＲ相关基因显著上调ꎬＤＮ的肾损伤伴随着Ｃａｓｐａｓｅ￣１２活化和肾小管细胞凋亡[３８]ꎮ在高葡萄糖处理的肾小管上皮细胞中ꎬＡＴＦ６的抑制而非ＰＥＲＫ的抑制会阻止ＰＲＭＴ１诱导的ＥＭＴꎮ此外ꎬＰａｎｇ等[３９]发现尿激肽原Ⅱ(ＵｒｏｔｅｎｓｉｎⅡ)可能通过触发ＥＲＳ途径ꎬ上调ＧＲＰ７８㊁ＣＨＯＰ的表达诱导肾小管上皮细胞ＥＭＴ并增加细胞外基质的生成ꎮ３㊀通过调控ＥＲＳ治疗ＤＮ的研究进展近年来ꎬ研究者们在ＥＲＳ途径的调控方面展开了大量的研究ꎬ针对ＥＲＳ的靶点进行干预治疗ＤＮ或成为具有潜力的新方法(图２)ꎮ被称为 人工合成分子伴侣 的小分子化合物如４￣苯基丁酸(４￣ＰＢＡ)和牛磺酸熊去氧胆酸(ＴＵＤＣＡ)是经典的ＥＲＳ抑制剂ꎬ可通过阻断ＥＲＳ介导的凋亡途径ＰＥＲＫ￣ｅＩＦ２α￣ＣＨＯＰ通路来预防ＡＧＥｓ诱导的足细胞凋亡ꎮ有研究证实在用ＴＵＤＣＡ处理的ｄｂ/ｄｂ￣Ｕｎｘ小鼠中ꎬＲＴＮ１Ａ以及ＧＲＰ７８㊁ｐ￣ＰＥＲＫ和ＣＨＯＰ的表达在蛋白质和ｍＲＮＡ水平上均受到抑制ꎬ这表明ＴＵＤＣＡ在ＤＮ中通过抑制足细胞３４金童ꎬ等:内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制. All Rights Reserved.中的ＲＴＮ１Ａ和ＥＲＳ而发挥保护作用ꎮＣａｏ等[４０]研究发现ＴＵＤＣＡ和４￣ＰＢＡ均可下调ＥＲＳ相关蛋白ＢｉＰ㊁ｐ￣ＰＥＲＫ㊁ｐ￣ＩＲＥ１α㊁ＡＴＦ￣６㊁ＸＢＰ￣１㊁Ｃａｓｐａｓｅ￣１２和Ｃａｓｐａｓｅ￣３的表达ꎬ从而在体外抑制ＵＰＲꎬ恢复葡萄糖耐量和改善胰岛素敏感性ꎬ逆转肾小球系膜扩张ꎬ减少蛋白尿ꎬ调节自噬体数量来预防ＤＮ的发展ꎮ使用ＴＵＤＣＡ进行治疗ꎬ还可以减轻肾小管间质纤维化ꎬ改善糖尿病肾病ꎬ包括尿白蛋白和肌酐比值和尿白蛋白排泄率ꎬ并减少ＴＥＣｓ的凋亡[４１]ꎮＦａｎｇ等[４２]研究表明在肾小球系膜细胞中ꎬＦＡＢＰ４抑制剂ＢＭＳ３０９４０３通过ＦＡＢＰ４减弱了ＥＲＳ标志物ＧＲＰ７８㊁ＣＨＯＰ㊁Ｃａｓｐａｓｅ￣１２的诱导从而减轻了细胞凋亡ꎮ依达拉奉是一种有效的自由基抑制剂ꎬ在临床上作为脑保护剂ꎬ可通过ｐ￣ｅＩＦ２α和ＣＨＯＰ抑制作用来防止脂质过氧化和ＥＲＳ引起的缺氧ꎬ在防治ＤＮ方面的作用值得进一步研究[４３]ꎮ最近ꎬＣｈｕ等[４４]发现阿司匹林可能通过部分阻断ＰＥＲＫ通路ꎬ从而抑制高脂血症诱导的足细胞ＥＲＳꎮ此外ꎬ二甲双胍可以通过激活单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(ＡＭＰＫ)途径ꎬ减弱高糖诱导的肾小管上皮细胞内质网应激和肾纤维化[４５]ꎮ我国的一些传统中医药也可通过干预ＥＲＳ靶点来预防肾脏损害ꎬ例如ꎬ番红花和槲皮素通过抑制ＲＯＳ介导的ＥＲＳ途径来预防细胞凋亡[４４]ꎻ黄芪甲苷ＩＶ(ＡＳ￣ＩＶ)可能通过下调ｐ￣ＰＥＲＫ㊁ＡＴＦ４和ＣＨＯＰ的表达来抑制内质网应激诱导的足细胞凋亡[４５]ꎻ大黄素通过抑制ＰＥＲＫ￣ｅＩＦ２α信号传导通路来减轻足细胞的凋亡[４４]ꎮ要确定这些药物在多大程度上可以缓解肾脏ＥＲＳ减少肾脏损伤ꎬ仍需要进一步的评估研究ꎮ图２㊀靶向内质网应激治疗糖尿病肾病的分子机制Ｆｉｇ.２㊀Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔａｒｇｅｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｉｎｅｍｅｒｇｅｎｃｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ４㊀展望ＥＲＳ/ＵＰＲ对于细胞生命活动的调节是一把双刃剑ꎬ对于细胞来说既是一种反应性保护机制ꎬ又可以启动凋亡程序ꎬ所以调控两者之间的平衡并充分发挥保护作用仍是需要不断研究的方向ꎮ同时ꎬ由于很多作用于ＥＲＳ的药物缺乏特异性㊁安全性和有效性ꎬ因此需要加强开发和评估针对ＥＲＳ途径的特定分子的无毒性药ꎮＤＮ中的多种因素诸如氧化应激㊁自噬等可导致ＥＲＳ激活ꎬ最新有文献报道铁死亡㊁炎症小体等机制也可能与ＥＲＳ偶联ꎬ深入探究ＥＲＳ与其他作用机制特定效应分子㊁信号通路的相关性ꎬ将为以后的临床治疗和预防提供新思路ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＳＡＥＥＤＩＰꎬＰＥＴＥＲＳＯＨＮＩꎬＳＡＬＰＥＡＰꎬｅｔａｌ..Ｇｌｏｂａｌａｎｄｒｅｇｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｅｓｔｉｍａｔｅｓｆｏｒ２０１９ａｎｄｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒ２０３０ａｎｄ２０４５:ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｆｅｄ￣ｅｒａｔｉｏｎｄｉａｂｅｔｅｓａｔｌａｓꎬ９(ｔｈ)ｅｄｉｔｉｏｎ[Ｊ/ＯＬ].ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ.Ｃｌｉｎ.Ｐｒａｃｔ.ꎬ２０１９ꎬ１５７:１０７８４３[２０２１￣０１￣０４].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０１６/ｊ.ｄｉａｂｒｅｓ.２０１９.１０７８４３.[２]㊀ＨＡＮＱꎬＺＨＵＨꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ..Ｎｏｎ￣ｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ.Ｍｅｄ.ꎬ２０１７ꎬ１１(３):３１９－３３２.[３]㊀ＳＣＨＷＡＲＺＤＳꎬＢＬＯＷＥＲＭＤ.Ｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｏｌ.ＬｉｆｅＳｃｉ.ꎬ２０１６ꎬ７３(１):７９－９４.４４生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.[４]㊀ＤＩＭＡＴＴＩＡＴꎬＴＯＭＡＳＥＴＴＯＣꎬＡＬＰＹＦ.Ｆａｒａｗａｙꎬｓｏｃｌｏｓｅ!ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ￣ｅｎｄｏｓｏｍｅｃｏｎｔａｃｔｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｂｉｏｃｈｉｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.ＡｃｔａＭｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.Ｌｉｐｉｄｓ.ꎬ２０２０ꎬ１８６５(１):１５８４９０[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０１６/ｊ.ｂｂａｌｉｐ.２０１９.０６.０１６.[５]㊀ＷＥＳＴＲＡＴＥＬＭꎬＬＥＥＪＥꎬＰＲＩＮＺＷＡꎬｅｔａｌ..Ｆｏｒｍｆｏｌｌｏｗｓｆｕｎｃｔｉｏｎ:ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｈａｐｅ[Ｊ].Ａｎｎｕ.Ｒｅｖ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.ꎬ２０１５ꎬ８４:７９１－８１１. [６]㊀ＯＡＫＥＳＳＡꎬＰＡＰＡＦＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｐａｔｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ａｎｎｕ.Ｒｅｖ.Ｐａｔｈｏｌ.ꎬ２０１５ꎬ１０:１７３－１９４.[７]㊀ＳＯＪＳ.Ｒｏｌｅｓｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｉｍｍｕｎｅｒｅ￣ｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌｓꎬ２０１８ꎬ４１(８):７０５－７１６. [８]㊀ＷＡＮＧＭꎬＫＡＵＦＭＡＮＲＪ.Ｐｒｏｔｅｉｎｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇｉｎｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓ￣ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｓａｃｏｎｄｕｉｔｔｏｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５２９(７５８６):３２６－３３５.[９]㊀ＨＥＴＺＣꎬＰＡＰＡＦＲ.Ｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｃｅｌｌｆａｔｅｃｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌｓꎬ２０１８ꎬ６９(２):１６９－１８１. [１０]㊀ＨＥＴＺＣꎬＳＡＸＥＮＡＳ.ＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅ￣ｓｐｏｎｓｅｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｌ.ꎬ２０１７ꎬ１３(８):４７７－４９１.[１１]㊀ＨＥＴＺＣꎬＣＨＥＶＥＴＥꎬＨＡＲＤＩＮＧＨＰ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ.ꎬ２０１３ꎬ１２(９):７０３－７１９.[１２]㊀ＬＥＢＥＡＵＰＩＮＣꎬＶＡＬＬＥＥＤꎬＨＡＺＡＲＩＹꎬｅｔａｌ..Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｊ.Ｈｅｐａｔｏｌ.ꎬ２０１８ꎬ６９(４):９２７－９４７. [１３]㊀ＨＥＴＺＣꎬＣＨＥＶＥＴＥꎬＯＡＫＥＳＳＡ.Ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓｃｏｎｔｒｏｌｂｙｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｎａｔ.ＣｅｌｌＢｉｏｌ.ꎬ２０１５ꎬ１７(７):８２９－８３８.[１４]㊀ＪＯＨＮＳＴＯＮＢＡꎬＨＯＯＫＳＫＢꎬＭＣＫＩＮＳＴＲＹＭꎬｅｔａｌ..Ｄｉ￣ｖｅｒｇｅｎｔｆｏｒｍｓｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｔｒｉｇｇｅｒａｒｏｂｕｓｔｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｈｏｎｅｙｂｅｅｓ[Ｊ].Ｊ.ＩｎｓｅｃｔＰｈｙｓｉｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ８６:１－１０.[１５]㊀ＣＨＥＮＨꎬＹＡＮＧＨꎬＰＡＮＬꎬｅｔａｌ..ＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＸＢＰ￣１ｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｎＩＲＥ１ａｌｐｈａ￣ＴＲＡＦ２￣ＡＳＫ１￣ＪＮＫｐａｔｈｗａｙｓｉｎｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｕｎｄｅｒｅｎ￣ｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｐｈａｒｍ.ꎬ２０１６ꎬ７７:１０８－１１３.[１６]㊀ＳＭＩＴＨＭꎬＷＩＬＫＩＮＳＯＮＳ.ＥＲｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＥｓｓａｙｓＢｉｏｃｈｅｍ.ꎬ２０１７ꎬ６１(６):６２５－６３５.[１７]㊀ＧＲＯＯＴＪＡＮＳＪꎬＫＡＳＥＲＡꎬＫＡＵＦＭＡＮＲＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｕｎ￣ｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ１６(８):４６９－４８４.[１８]㊀ＢＥＴＴＩＧＯＬＥＳＥꎬＧＬＩＭＣＨＥＲＬＨ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].Ａｎｎｕ.Ｒｅｖ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ꎬ２０１５ꎬ３３:１０７－１３８.[１９]㊀ＴＡＭＡＫＩＴꎬＫＡＭＡＴＳＵＫＡＫꎬＳＡＴＯＴꎬｅｔａｌ..Ａｎｏｖｅｌｔｒａｎｓ￣ｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｄｅｆｉｎｅｓｔｈｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ｒｅｓ.Ｃｏｍ￣ｍｕｎ.ꎬ２０１７ꎬ４８６(１):１４９－１５５.[２０]㊀ＱＩＺꎬＣＨＥＮＬ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].Ａｄｖ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.Ｂｉｏｌ.ꎬ２０１９ꎬ１２０６:１６７－１７７. [２１]㊀ＸＵＥＱꎬＬＩＣꎬＣＨＥＮＪꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｅｎ￣ｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓＢｉＰ/ＧＲＰ７８ａｎｄＣＨＯＰ/Ｇａｄｄ１５３ｏｎｎｏｉｓｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎｇｕｉｎｅａｐｉｇｓ[Ｊ].ＮｏｉｓｅＨｅａｌｔｈ.ꎬ２０１６ꎬ１８(８４):２４７－２５５.[２２]㊀ＣＨＯＩＳＩꎬＬＥＥＥꎬＪＥＯＮＧＪＢꎬｅｔａｌ..４￣Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｒｅｄｕｃｅｓｍｕｔａｎｔ￣ＴＧＦＢＩｐｌｅｖｅｌｓａｎｄＥＲｓｔｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＥＲＡＤｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｏｆｇｒａｎｕｌａｒｃｏｒｎｅａｌｄｙｓ￣ｔｒｏｐｈｙｔｙｐｅ２[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ｒｅｓ.Ｃｏｍｍｕｎ.ꎬ２０１６ꎬ４７７(４):８４１－８４６.[２３]㊀ＰＡＰＡＩＯＡＮＮＯＵＡꎬＨＩＧＡＡꎬＪＥＧＯＵＧꎬｅｔａｌ..ＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆＥＤＥＭ１ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｅｎｈａｎｃｅＡＴＦ６ｐｒｏ￣ｓｕｒｖｉｖａｌｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＦＥＢＳＪ.ꎬ２０１８ꎬ２８５(２２):４１４６－４１６４.[２４]㊀ＪＯＨＪꎬＹＡＮＧＪＷꎬＰＡＲＫＪＨꎬｅｔａｌ..ＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｃｒｅａｓｅｓＤＵＳＰ５ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＰＥＲＫ￣ＣＨＯＰｐａｔｈｗａｙꎬｌｅａｄｉｎｇｔｏｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｄｅａｔｈ[Ｊ/ＯＬ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｍｏｌ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１９ꎬ２０(１８):４３６９[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｍｄｐｉ.ｃｏｍ/１４２２－００６７/２０/１８/４３６９.[２５]㊀ＨＵＨꎬＴＩＡＮＭꎬＤＩＮＧＣꎬｅｔａｌ..ＴｈｅＣ/ＥＢＰｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏ￣ｔｅｉｎ(ＣＨＯＰ)ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｍｉｃｒｏｂｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ/ＯＬ].Ｆｒｏｎｔ.Ｉ.ꎬ２０１８ꎬ９:３０８３[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｆｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎ.ｏｒｇ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/１０.３３８９/ｆｉｍｍｕ.２０１８.０３０８３/ｆｕｌｌ. [２６]㊀ＡＬＭＡＮＺＡＡꎬＣＡＲＬＥＳＳＯＡꎬＣＨＩＮＴＨＡＣꎬｅｔａｌ..Ｅｎｄｏｐｌａｓ￣ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ￣ｆｒｏｍｂａｓｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｏｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＦＥＢＳＪ.ꎬ２０１９ꎬ２８６(２):２４１－２７８. [２７]㊀ＴＯＭＩＣＩＣＭＴꎬＭＥＩＳＥＲꎬＡＡＳＬＡＮＤＤꎬｅｔａｌ..Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｙｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅａｎｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙＪＮＫ/ｃ￣Ｊｕｎ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢＨ３￣ｏｎｌｙｐｒｏｔｅｉｎＢＩＭ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５ꎬ６(３２):３３７５５－３３７６８. [２８]㊀ＫＯＮＧＦＪꎬＭＡＬＬꎬＧＵＯＪＪꎬｅｔａｌ..Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ/ａｕｔｏｐｈａｇｙｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕ￣ｒｏｎａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｃｌｉｎ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１８ꎬ１３２(１):１１１－１２５.[２９]㊀ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＧＬꎬＣＯＳＴＡ￣ＰＥＳＳＯＡＪＭꎬＴＨＩＥＭＥＫꎬｅｔａｌ..ＩｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｌｂｕｍｉｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｌｉｃｉｔｓｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄＰＫＣ￣ｄｅｌｔａ/ｐ３８ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｔｏｉｎｄｕｃｅｐｏｄｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１８ꎬ８(１):１８０１２[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓ４１５９８－０１８－３６９３３－９.[３０]㊀ＦＡＮＹꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＩＡＯＷꎬｅｔａｌ..Ｒｔｎ１ａ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｄｏ￣ｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｎｅ￣ｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ/ＯＬ].Ｓｃｉ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１７ꎬ７(１):３２３[２０２１－０１－０４].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１０３８/ｓ４１５９８－０１７－００３０５－６. [３１]㊀ＢＡＩＸꎬＧＥＮＧＪꎬＬＩＸꎬｅｔａｌ..ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＬＩＮＣ０１６１９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｉｃｒｏＲＮＡ￣２７ａ/ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎＯ１ａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ａｎｔｉｏｘｉｄ.Ｒｅｄｏｘ.Ｓｉｇｎａｌ.ꎬ２０１８ꎬ２９(４):３５５－３７６.[３２]㊀赵雪ꎬ范秋灵ꎬ徐莉等.微小ＲＮＡ￣１４８ｂ通过靶向调控ＡＭＰＫα１介导高糖诱导大鼠肾小球系膜细胞的内质网应激[Ｊ].中华肾脏病杂志ꎬ２０１７ꎬ３３(０４):２７８－２８３. [３３]㊀ＰＡＲＫＭＪꎬＨＡＮＨＪꎬＫＩＭＤＩ.Ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄＰＲＭＴ１ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｍｏｌ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１７ꎬ１８(７):１４２１[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.３３９０/ｉｊｍｓ１８０７１４２１.[３４]㊀ＹＡＯＦꎬＬＩＺꎬＥＨＡＲＡＴꎬｅｔａｌ..Ｆａｔｔｙａｃｉｄ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４ｍｅｄｉａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎ５４金童ꎬ等:内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制. All Rights Reserved.ｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｅｎｄｏ￣ｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１５ꎬ４１１:２３２－２４２.[３５]㊀ＦＵＪꎬＬＥＥＫꎬＣＨＵＡＮＧＰＹꎬｅｔａｌ..Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｉｎｊｕｒｙａｎｄｃｒｏｓｓｔａｌｋｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｒｅｎａｌ.ꎬ２０１５ꎬ３０８(４):Ｆ２８７－Ｆ２９７.[３６]㊀ＢＩＸꎬＮＩＵＪꎬＤＩＮＧＷꎬｅｔａｌ..Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ￣１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｎ￣ｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ￣ｉｎｄｕｃｅｄＥＲｓｔｒｅｓｓｉｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｖｉａａＴｉｅ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ/ＥＲＫ１/２￣ｐ３８ＭＡＰＫ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１６ꎬ４２８:１１８－１３２. [３７]㊀ＪＩＡＹꎬＺＨＥＮＧＺꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ..ＭｉＲ￣４７５６ｐｒｏｍｏｔｅｓａｌｂｕ￣ｍｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎ￣ｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＳｅｓｔｒｉｎ２[Ｊ].Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.ꎬ２０１９ꎬ２３４(３):２９０５－２９１５. [３８]㊀ＦＡＮＹꎬＬＥＥＫꎬＷＡＮＧＮꎬｅｔａｌ..Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ/ＯＬ].Ｃｕｒｒ.Ｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｒｅｐ.ꎬ２０１７ꎬ１７(３):１７[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.１００７/ｓ１１８９２－０１７－０８４２－ｙ.[３９]㊀ＰＡＮＧＸＸꎬＢＡＩＱꎬＷＵＦꎬｅｔａｌ..ＴａｎｇＣＳ.ＵｒｏｔｅｎｓｉｎＩＩｉｎ￣ｄｕｃｅｓＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄＥＭＴａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏ￣ｄｕｃｔｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｉｎｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓ.Ｒｅｓ.ꎬ２０１６ꎬ４１(４):４３４－４４９. [４０]㊀ＣＡＯＡＬꎬＷＡＮＧＬꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ..Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄ４￣ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｅｖｅｎｔｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｐｏｄｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｌａｂ.Ｉｎ￣ｖｅｓｔ.ꎬ２０１６ꎬ９６(６):６１０－６２２.[４１]㊀ＺＨＡＮＧＪꎬＦＡＮＹꎬＺＥＮＧＣꎬｅｔａｌ..Ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｉｎｊｕｒｙｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ/ＯＬ].Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓꎬ２０１６ꎬ８(１０):５８９[２０２０－１２－２５].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.３３９０/ｎｕ８１００５８９.[４２]㊀ＹＡＯＦꎬＬｉＺꎬＥｈａｒａＴꎬｅｔａｌ..Ｆａｔｔｙａｃｉｄ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４ｍｅｄｉａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｅｎｄｏ￣ｃｒｉｎｏｌ.ꎬ２０１５:４１１:２３２－２４２.[４３]㊀ＺＥＥＳＨＡＮＨＭꎬＬＥＥＧＨꎬＫＩＭＨＲꎬｅｔａｌ..Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄＲＯＳ[Ｊ/ＯＬ].Ｉｎｔ.Ｊ.Ｍｏｌ.Ｓｃｉ.ꎬ２０１６ꎬ１７(３):３２７[２０２１－０１－０４].ｈｔｔｐｓ://ｄｏｉ.ｏｒｇ/１０.３３９０/ｉｊｍｓ１７０３０３２７.[４４]㊀褚宇东ꎬ李荣山ꎬ田渊ꎬ等.阿司匹林阻断高脂血症诱导的足细胞内质网应激的机制[Ｊ].中华肾脏病杂志ꎬ２０２０(０２):１３９－１４４.[４５]㊀ＴＩＡＮＮꎬＧＡＯＹꎬＷＡＮＧＸꎬｅｔａｌ..Ｅｍｏｄｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｓｐｏｄｏ￣ｃｙｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｓ.Ｄｅｖｅｌ.Ｔｈｅｒ.ꎬ２０１８ꎬ１２:２１９５－２２１１. [４６]㊀ＪＵＹꎬＳＵＹꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ..ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩＶｏｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒａｔｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍｅｄ.Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ.ꎬ２０１９ꎬ１０９:８４－９２.６４生物技术进展ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ. All Rights Reserved.。

内质网应激与细胞死亡的关系研究近年来，内质网应激对于细胞死亡的研究越来越受到关注。

内质网（Endoplasmic reticulum，ER）是细胞内最大的膜系统，其功能包括蛋白质翻译、折叠、修饰和转运等，而内质网应激则是内质网疾病及细胞生理病理变化中的一种典型现象。

内质网应激指的是由于一系列因素（如高渗、蛋白质聚集等）造成的内质网动态平衡失调，随之产生的一系列展开反应。

这些反应若不能被内质网本身所调节，则会导致细胞死亡。

那么内质网应激对细胞死亡的影响是如何的呢？一、内质网应激导致凋亡性细胞死亡内质网应激会导致三种类型的凋亡性细胞死亡：通过分裂酵母菌相关蛋白（Caspase）依赖的凋亡、通过凋亡诱导因子（AIF）非Caspase依赖的凋亡、通过单磷酸腺苷（ATP）依赖的凋亡。

通过Caspase依赖的凋亡是内质网应激导致的最常见的凋亡形式。

其机制是内质网应激下，ER内部出现不适畅的蛋白质积累（如葡萄糖调节蛋白78，GRP78）。

在内质网应激的早期，GRP78可协同膜蛋白激酶RNase IRE1a和激酶PERK以及下游的转录因子ATF6，启动反应性信号通路。

若频繁发生内质网应激，GRP78会分离出其保护蛋白质的作用，从而激活Caspase，最终导致细胞死亡。

二、内质网应激导致坏死性细胞死亡除了凋亡性细胞死亡，内质网应激还可导致坏死性细胞死亡。

坏死性细胞死亡被认为是在凋亡性细胞死亡不能完全发挥作用或者凋亡性细胞死亡的机制破坏或超负荷的状态下发生的一种细胞死亡方式。

内质网应激下的坏死性细胞死亡主要是在Caspase活性缺失或ATP颗粒供应紧缺的情况下发生的，如程度严重的氧化应激和钙离子失衡。

在这种情况下，内质网故障可以作为指示其机制的标志，在这种情况下，细胞大量死亡可能是更为普遍的（泛坏死性死亡）。

三、内质网应激与疾病内质网应激常常伴随着包括糖尿病等许多疾病。

研究表明，ER内的葡萄糖调节蛋白78（GRP78）主要是通过响应细胞外环境的脂质、糖和氧化应激而被激活的。

内质网应激相关机制及其在炎症性肠病中的作用李凯;吴正祥【摘要】肠内稳态在维持胃肠正常功能方面发挥重要作用.肠内环境改变时,肠内稳态失衡,影响肠上皮细胞(intestinal epithelial cells,IECs)内质网腔内蛋白质折叠.当IECs内错误折叠蛋白过多或未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)功能受损时,引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS),导致肠黏膜受损,介导炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)发生.固有免疫应答、自噬过程与ERS相互影响,共同促进IBD发展.本文就ERS相关机制及其在IBD发生中的作用作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2015(024)003【总页数】4页(P253-256)【关键词】肠内稳态;炎症性肠病;未折叠蛋白反应;内质网应激【作者】李凯;吴正祥【作者单位】安徽医科大学附属省立医院消化内科,安徽合肥230001;安徽医科大学附属省立医院消化内科,安徽合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R574炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类胃肠道慢性免疫异常疾病，主要包括克罗恩病(Crohn's disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，其病因及发病机制尚不明确，近年来，许多研究认为是基因易感性人群中体内肠道菌群和肠黏膜免疫应答平衡失调及肠上皮功能障碍所引起［1］。

肠内稳态失衡时，肠上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)发生内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，损伤肠黏膜，影响IBD 发生。

1 IECs 与ERS1.1 IECs 特点肠上皮在维持肠道稳态方面起重要作用，其将共生菌群与宿主环境隔离开来，除了吸收营养物质外，IECs 能分泌多种激素和介质。

内质网应激氧化应激及JNK通路与2型糖尿病侯志强李宏亮李光伟卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心胰岛β细胞功能受损和外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)发病中的两个重要方面。

目前研究发现T2DM时内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）和氧化应激（oxidative stress）被激活，而且二者之间可相互作用相互影响，并共同活化了c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinasse,JNK）通路参与了T2DM的发生发展。

本文将内质网应激、氧化应激及JNK通路在导致胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中的作用及机制作一综述。

1．内质网应激与2型糖尿病内质网（endoplasmic reticulum，ER）是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。

ERS 是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。

目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损、调亡及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位[1,2]。

1.1 内质网应激与胰岛β细胞胰岛β细胞具有高度发达的内质网，在正常生理情况下，机体可通过ERS的PERK（RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶）-真核细胞翻译起始子（eIF2）磷酸化途径影响胰岛素的合成，调节β细胞胰岛素分泌功能[3]。

但是，过度的ERS可能导致胰岛β细胞功能受损，甚至细胞调亡。

Scheuner D等[4]研究发现eIF2α突变纯合子鼠其胚胎和新生鼠体内均存在着严重的β细胞缺乏及胰岛素含量显著降低，杂合子突变鼠在高脂喂养后尽管胰岛的大小与野生型鼠无明显差别，但单个胰岛中胰岛素含量较野生型降低，而且葡萄糖和精氨酸刺激后胰岛素的分泌也明显减弱，从而提示e IF2α在高脂诱导的胰岛功能损伤中起到了保护作用。

I型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）是ERS中另一条重要的调节β细胞胰岛素合成的途径。

内质网应激在糖尿病心脏代谢异常中的作用研究糖尿病是一种常见的代谢性疾病，据统计全球有超过4亿人口患糖尿病。

糖尿病常常会对心脏代谢产生负面影响，导致心梗、心衰等多种心脏疾病，研究发现这种影响与内质网应激有关。

内质网应激是一种特殊的生物反应，它主要发生在内质网的细胞膜上，当细胞膜上的非折叠蛋白质量过多时，内质网的应激反应就会被引发。

在糖尿病人群中，由于血糖等代谢物质过多无法正确处理，会导致细胞大量合成非折叠蛋白导致内质网应激反应。

内质网应激在心脏细胞代谢过程中也起到了相当大的作用。

内质网应激对心脏代谢的影响主要有以下三个方面：1.心肌细胞内质网应激导致糖代谢异常内质网应激反应可以直接影响心肌细胞的糖代谢，使其出现异常。

糖代谢异常会引发心肌细胞内能量代谢的混乱，从而对心脏产生负面影响。

研究发现，内质网应激反应会导致葡萄糖摄取不良，减少糖酵解过程中的ATP合成，从而导致心肌细胞能量代谢紊乱，这会对心脏的收缩和舒张产生负面影响。

除了糖代谢异常外，内质网应激反应还会导致脂代谢异常，即使合适的能量不足，使得机体用脂肪代替葡萄糖。

脂肪代谢不合理会导致脂肪沉积，从而增加心肌细胞负荷，导致心脏肥厚，严重时出现心脏衰竭。

除了代谢异常外，在内质网应激反应下，心肌细胞可能会凋亡从而引发心脏疾病。

糖尿病患者的心脏内质网应激反应导致凋亡与菌叶状体的形成，这使得心肌细胞死亡并被吞噬，从而引发心脏疾病。

总之，内质网应激在糖尿病心脏代谢异常中具有重要作用。

不仅会影响心肌细胞的糖代谢和脂代谢，还会诱发心肌细胞凋亡，引起心脏疾病。

因此，我们应该引起重视，在糖尿病患者的治疗和防范过程中，应尽量避免内质网应激反应的发生，并加以规避、控制和治疗。

内质网应激对胆固醇代谢的影响胆固醇是一种脂质类物质，它在细胞膜的结构和功能、激素合成、胆汁酸合成等方面起着重要的作用，但其过量摄入会增加心脑血管疾病的风险。

因此，维持胆固醇代谢的平衡是重要的。

内质网是细胞中的一个重要细胞器，它参与蛋白质折叠，合成和分泌等多种生物学过程，而内质网应激与胆固醇代谢之间存在着紧密联系。

内质网应激是内质网的应对各种生物学压力的一种反应，包括蛋白质聚集的增加、氧化应激、钙离子失衡等。

内质网应激发生时，会刺激内质网介导的一系列信号通路，包括IRE1、PERK和ATF6等。

这些通路能够调控内质网蛋白质折叠，细胞糖基化和脂质合成等重要生物学过程。

内质网应激对胆固醇代谢的影响主要通过内质网介导的信号通路发生。

内质网应激会刺激IRE1通路的激活，这一通路能够调控内质网相关蛋白的合成和糖基化，从而影响膜糖蛋白在细胞膜中的表达和转运。

同时，IRE1通路也能够调控XBP1基因的转录和翻译，从而控制内质网相关蛋白的合成和质量。

一项研究发现，在IRE1通路受到刺激时，胆固醇在肝脏内的合成和调控能力下降，从而使细胞膜上的胆固醇含量下降，白脂肪组织中三酰甘油的蓄积增加。

与IRE1通路类似，内质网应激也能够影响PERK通路，并加强反式胆固醇的合成。

内质网应激与反式胆固醇的合成也被认为是相关的，其中ATF6通路也参与了细胞内胆固醇代谢的调节。

在内质网应激状态下，胆固醇在内质网合成蛋白中的翻译和修饰均发生了变化，从而影响内质网蛋白的结构和功能。

同样，ATF6通路的激活也会调控内质网蛋白的合成和分泌，从而影响胆固醇代谢。

内质网应激除了能影响胆固醇的代谢节律，同时也会影响其他内质网相关蛋白的合成和质量，进而引发一系列重要疾病，如糖尿病、心血管和神经退行性疾病等。

因此，关注内质网应激与胆固醇代谢之间的关系，有助于我们更好地理解病理生理学过程。

总之，内质网应激与胆固醇代谢之间存在着紧密联系。

内质网应激对胆固醇代谢的影响主要通过IRE1、PERK和ATF6等通路发生。