子宫内膜癌化疗进展

子宫内膜癌化疗进展

沈晓燕

【摘 要】化疗是晚期或复发性子宫内膜癌的主要治疗方式.化疗在高危子宫内膜癌中的作用已引起重视.临床研究GOG209将卡铂/紫杉醇(carboplatin and

paclitaxel,TcP)与子宫内膜癌标准化疗方案阿霉素/紫杉醇/顺铂联合化疗(doxorubicin,paclitaxel and cisplatin,TAP)进行比较,其结果值得期待.放疗联合化疗可以改善高危早期患者的生存.续贯化疗-放疗-化疗模式(chemotherapy,interval radiation and further chemotherapy,CRC)有利于改善晚期子宫内膜癌患者的生存.需重视化疗的毒副作用,序贯双联疗法(卡铂/紫杉醇和卡铂,阿霉素)是一种降低药物毒性的策略.

【期刊名称】《国际妇产科学杂志》

【年(卷),期】2010(037)006

【总页数】4页(P436-439)

【关键词】子宫内膜肿瘤;抗肿瘤联合化疗方案;临床对照试验;治疗;药物疗法

【作 者】沈晓燕

【作者单位】100730,北京,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科

【正文语种】中 文

子宫内膜癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，大部分患者预后良好，但也有小部分早期患者预后较差。尽管传统放疗已广泛应用，5年生存率仍低于80%。研究表明，早期患者行放疗降低了局部复发，但不能控制远处转移和改善生存［1］。以往认为，子宫内膜癌对化疗不敏感，主要用于晚期或复发患者，近来其在高危早期患者中的作用也引起关注。目前化疗日益成为有小残余病灶晚期患者［2-3］和高危早期患者的一线治疗方法［4-6］，但还有争议，其应用尚缺乏规范性。现介绍子宫内膜癌化疗临床试验研究进展，并对药物选择及最优的治疗模式进行探讨。

子宫内膜癌的化疗药物

晚期子宫内膜癌Ⅱ期临床试验结果显示，蒽环类、铂类和紫杉烷类化疗药的反应率（response rate，RR）超过20%［7］。Ⅱ期临床试验结果显示阿霉素RR为37%，顺铂为22%；在Ⅲ期临床试验中，阿霉素联合化疗与阿霉素单药相比RR为42%vs.25%（P=0.004），但是中位生存时间（9.2个月vs.9个月）联合化疗时无改善［8］。在Ⅱ期临床试验中，初始治疗方案中无化疗和有化疗者后续治疗选用脂质体阿霉素其RR分别为11%和9.5%；紫杉醇在晚期或复发未治疗患者中RR为36%。其他用于治疗晚期或复发子宫内膜癌的单药有环磷酰胺（RR 0～14%），异环磷酰胺（RR 12%～25%），依托泊苷（RR 14%），多西紫杉醇（RR17%～37%），拓扑替康（RR9%）［9］。 最近伊沙匹隆也被作为晚期子宫内膜癌的二线化疗药，其RR为12%［10］。

子宫内膜癌化疗的临床试验研究

有研究对晚期或复发子宫内膜癌联合化疗效果进行评价。联合化疗者的RR显著高于单药化疗，但随着化疗药种类的增加，其毒性也增加。Secord等［11］研究晚期子宫内膜癌术后化疗和放疗的结局与毒副作用，将续贯化疗-放疗-化疗模式（chemotherapy，interval radiation and further chemotherapy，CRC）与其他治疗模式（放疗后化疗，化疗后放疗）进行比较，发现CRC有利于改善晚期子宫内膜癌患者总的生存（overall survival，OS）。 Lupe 等［12］研究表明，卡铂/紫杉醇（carboplatin and paclitaxel，TcP）化疗时中间插入受累野放疗（为CRC模式）治疗晚期子宫内膜癌，局部复发率低，有利于改善OS。

一、化疗在晚期子宫内膜癌中的作用

随机临床试验（GOG107和EORTC55872）对阿霉素/顺铂（doxorubicin and

cisplatin，AP）和阿霉素化疗效果进行比较［8］。结果均显示，联合化疗RR较高，但在改善OS方面无差异。由于RR相对较高，多年来AP联合化疗被作为子宫内膜癌的标准治疗方案。

GOG177临床试验由妇科肿瘤组（Gynaecologic Oncology Group，GOG）组织对 273例 FIGOⅢ～Ⅳ期行初始化疗的子宫内膜癌或复发患者给予以紫杉烷为基础的联合化疗，比较阿霉素/紫杉醇/顺铂联合化疗 （doxorubicin，paclitaxel

and cisplatin，TAP）与 AP疗效［13］。 结果显示，TAP 在 RR，OS 和无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）方面均显著优于AP。但行TAP化疗的患者因血液毒副作用均接受粒细胞刺激因子治疗，因此，TAP因毒性作用大而难以被普遍接受。

TcP广泛用于妇科癌症治疗。其除有神经毒副作用外，仍是可耐受、毒性相对较低的化疗方案。晚期或复发子宫内膜癌Ⅱ期临床试验显示其RR为60%～70%［7］。尽管缺乏进一步随机临床研究的证据，但普遍认为TcP是治疗子宫内膜癌安全有效的方案。

GOG正在进行一项Ⅲ期临床随机试验GOG209，将900例FIGOⅢ～Ⅳ期患者随机分为TcP和TAP组并进行比较，对TcP和TAP进行临床非劣效性评价，在生存分析方面如真实的死亡风险比（HR）超过阈值1.2，TcP的治疗效果将优于TAP。结果正在统计中，这将有助于制定新的标准化疗方案。这是值得期待的研究。

GOG122（放疗和化疗比较）作为标志性研究，对晚期子宫内膜癌的辅助治疗产生了显著影响［2］。该研究将422例FIGOⅢ～Ⅳ期已行最理想手术（残余病灶直径≤2 cm）的患者随机分为化疗组（AP组）与全 腹 放 疗 组 （whole abdominal radiotherapy，WAR组），结果在 PFS［HR0.71（95%CI0.55～0.91），P=0.007］和 OS［HR0.68（95%CI0.52～0.89），P=0.004］方面AP组优于WAR组。与WAR组相比，AP组毒副作用（血液系统、胃肠道、心脏和神经系统等）显著增加。其中21%为子宫浆液性乳头状癌（uterine papillary

serous carcinoma，UPSC），与其他组织亚型比较化疗效果差异无统计学意义。

UPSC或透明细胞癌患者能否和子宫内膜样癌患者应用相同的化疗方案曾引起广泛讨论。GOG曾比较UPSC、透明细胞癌和子宫内膜样癌对化疗的反应，结果显示差异无统计学意义［14］，因此，GOG 继续将UPSC或透明细胞癌纳入化疗研究的范围。

最近的GOG184临床试验 （化疗和放疗结合），对残余小病灶（直径<2 cm），FIGOⅢ期的患者随机给予容量靶向放疗 （全盆腔或配伍扩大范围或配伍阴道断端近距离放疗），随后给予6个疗程的单纯阿霉素/顺铂化疗或配伍紫杉醇，结果表明，增加紫杉醇的三联化疗同无紫杉醇的二联化疗方案相比，PFS无改善（HR0.9，P=0.21），却增加了毒性作用［3］。

对治疗的子宫内膜癌，也有研究者建议采用新辅助化疗。认为在行中间性肿瘤细胞减灭术前采用新辅助化疗是晚期子宫内膜癌患者的最佳选择。此研究对已有腹腔内扩散、FIGOⅣ期者术前给予TcP化疗3～4个疗程，结果获得良好的手术效果，可行最佳中间性肿瘤细胞减灭术的患者达80%，中位总体生存时间为23个月，明显改善了PFS（P=0.017，HR=0.785）和 OS （P=0.014，HR=0.707）［15］。

需重视辅助化疗药物的毒副作用。虽然多药联合化疗改善了PFS和OS，但化疗药物种类越多，毒性作用越大，患者往往难以耐受而无法坚持治疗。最近Ang等［16］对晚期和复发的子宫内膜癌、子宫肿瘤或卵巢肿瘤的患者给予TcP和卡铂/阿霉素的序贯双联疗法，并评估其合理性。结果显示，毒性可耐受且有效，认为序贯双联疗法是一种能降低药物毒性的策略。 二、化疗在早期子宫内膜癌中的作用

1.在早期UPSC中的作用 UPSC主要化疗方案是TcP。UPSCⅠ期临床试验结果证实，以铂类为基础，联合紫杉醇化疗方案可改善FIGOⅠ期UPSC的PFS（P<0.01）和 OS（P<0.01），并降低复发的风险，阴道近距离放疗（external

beam radiotherapy，EBRT）也用于此类患者［17］。 Fader 等［18］对 FIGO

Ⅱ期 UPSC进行回顾性研究，认为此期也可行单纯化疗或配合放疗治疗。对55例UPSC患者行FIGO手术病理分期术后进行研究，其中10例观察，26例行EBRT，19例行单纯铂类/紫杉烷化疗或配合EBRT（化疗或配合放疗）。结果显示，单纯化疗或配合放疗组局部复发率低于单纯放疗组和观察组，复发率分别为11%，50%和50%。不仅改善了PFS（单纯化疗或配合放疗组为86%，未化疗组为41%）而且改善了OS（单纯化疗或配合放疗组为88%，未化疗组为64%）；未化疗组70%出现盆腔外复发，预后差。

2.在早期子宫内膜样癌中的作用 意大利Maggi等［5］的研究（化疗和放疗比较）将 345例 FIGOⅠC 期，G3或ⅡA～B 期，G3，≥50%子宫肌层浸润，或FIGOⅢ期的子宫内膜癌患者行初始手术治疗后随机分为化疗组和盆腔放疗组（pelvic

external radiotherapy，XRT），化疗组给予环磷酰胺（600 mg/m2）、阿霉素（45 mg/m2）、顺铂（50 mg/m2），即 CAP 方案，4 周1疗程，共给予5个疗程；XRT组5～7周内给予45～50 Gy。有盆腔腹主动脉旁淋巴结转移的患者接受腹主动脉旁淋巴结野照射。多因素分析证实，2组间PFS，OS和复发率差异均无统计学意义，2种治疗方案的毒性作用均可耐受。对局部和远处复发的部位进行分析发现，系统化疗也许能更好地控制远处转移，并推测联合放化疗或续贯放化疗可能会获得更好的效果。

JGOG-2033（化疗和放疗比较）为日本妇科肿瘤学组的临床试验研究［4］。将475例初始手术后FIGOⅠC～ⅢC、子宫肌层浸润深度≥50%、年龄<75岁的子宫内膜癌患者随机分为XRT组和化疗组（CAP组）。XRT 组接受 45～50 Gy，4～6 周盆腔照射+前后野照射，6%有腹主动脉旁淋巴结转移者增加腹主动脉放疗，3%接受EBRT。化疗组接受3个疗程以上CAP。结果表明，XRT组和CAP组疾病进展率分别为16%和 17%；5 年 PFS（HR1.07，95%CI0.65～1.76，P=0.726）XRT组为84%，CAP组为82%，5年OS（HR0.72，95%CI0.40～1.29，P=0.268）XRT 组为 85%，CAP 组为87%，2组间PFS和OS无明显差异，CAP组不良反应也未明显增加。但进一步行亚组分析发现，化疗能显著改善高-中危组患者的PFS和OS。

NSGO-EC-9501/EORTC-55991（放疗与放化疗比较）由北欧妇科肿瘤学会和欧洲癌症研究与治疗组织协作开展［6］。 将 382 例 FIGOⅠ，Ⅱ，ⅢA（腹水细胞学阳性）或ⅢC（腹膜后淋巴结阳性）期患者初始手术后随机分为XRT组和XRT+化疗组；2004年以前化疗采用顺铂≥50 mg/m2，阿霉素50 mg/m2或表柔比星75 mg/m2，即AP方案；2004年后增加了紫杉醇/阿霉 素/卡 铂（paclitaxel，epirubicin and carboplatin，TEcP）方案和TcP方案。结果表明，XRT组依从性优于XRT配合化疗组；但在 PFS（HR0.62，95%CI 0.40～ 0.97，P=0.03）