[医学]药物的变质反应和生物转化
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药物化学药物代谢和变质反应
药物化学：药物代谢和变质反应1. 药物代谢1.1 什么是药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应而发生转化的过程。
这些转化可以使药物变得更易于排出体外、减少药物的毒性，或者增加药物的活性。
药物代谢通常发生在肝脏中，也可以在肾脏、肺脏和肠道等组织中发生。
1.2 药物代谢类型药物代谢可以分为两种类型：相对稳定的一级代谢和相对易变的二级代谢。
•一级药物代谢：也称为初级代谢，是指药物在体内通过酶的作用进行转化。
这种代谢通常将药物转化为更水溶性的化合物，以便更容易排出体外。
一级代谢通常发生在药物经过肝脏时。
•二级药物代谢：也称为继发代谢，是指在一级代谢的基础上继续进行的代谢反应。
二级代谢通常发生在药物与体内其他物质相互作用时，例如与细菌或其他酶相互作用。
1.3 药物代谢的影响因素药物代谢的过程受多种因素的影响，包括个体差异、年龄、性别、遗传因素以及其他药物的影响。
•个体差异：不同个体对药物代谢有着差异，这可能导致药物的效果和副作用出现差异。
•年龄：药物代谢酶的活性通常会随着年龄的增长而发生变化。
在儿童和老年人中，药物代谢可能会减慢或加快。
•性别：性别也可能会对药物代谢酶的活性产生影响。
一些研究发现，男性和女性对某些药物的代谢方式不同。
•遗传因素：遗传因素也可能影响个体对药物的代谢方式。
某些人可能天生缺乏某些药物代谢酶，导致对某些药物过敏或耐药。
•其他药物：同时使用多种药物时，可能会相互影响彼此的代谢。
某些药物可能会抑制或刺激其他药物的代谢酶活性。
2. 药物变质反应2.1 什么是药物变质反应药物变质是指药物在贮存或使用过程中由于接触外界环境或物质而发生的化学变化。
这些变化可能导致药物的活性降低或产生毒性物质。
2.2 药物变质的类型药物变质可以分为化学变质、物理变质和微生物变质三种类型。
•化学变质：药物在与空气、水或其他物质接触时发生化学反应，导致化学成分的改变。
例如，药物的氧化、水解或聚合等反应都属于化学变质。
药物化学药物代谢和变质反应
5
氧化酶系
➢氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。
➢非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
6
①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO NH
C
• 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水 解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源 性物质缩合的结合反应。
1
药物的代谢反应类型
• Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引 入极性大的官能团，极性增大
• Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经 过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还 有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白 质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多 失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。 这一过程称为结合反应。
OH CH2COCH3 CH
OO
CH2CH3 CH
OO
华法林 苯丙香豆素
35
• 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
36
• 药物分子结构中偶氮 键还原生成具有芳伯 氨基
• 举例：如百浪多息的 偶氮键，在体内还原 生成具有芳伯氨基的 对氨基苯磺酰胺，进 而抑制细菌感染
NH2
H2N
NN
氧化酶系
➢氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。
➢非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
6
①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO NH
C
• 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水 解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源 性物质缩合的结合反应。
1
药物的代谢反应类型
• Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引 入极性大的官能团，极性增大
• Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经 过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还 有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白 质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多 失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。 这一过程称为结合反应。
OH CH2COCH3 CH
OO
CH2CH3 CH
OO
华法林 苯丙香豆素
35
• 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
36
• 药物分子结构中偶氮 键还原生成具有芳伯 氨基
• 举例：如百浪多息的 偶氮键，在体内还原 生成具有芳伯氨基的 对氨基苯磺酰胺，进 而抑制细菌感染
NH2
H2N
NN
药物的体内代谢和变质反应 ppt课件
ppt课件
33
第二节 药物的结合反应
（第Ⅱ相生物结合）
ppt课件
34
一、生物转化与药物活性的关系
药物经生物转化后，其理化性质和生物 活性多会发生改变，归纳起来主要有如下 几种情况：
ppt课件
35
（一）由活性药物转化成无活性代谢物
O
NH
C2H5
O NH
O
HO
O
C2H5
NH O
NH
O
苯巴比妥
对羟基苯巴比妥
32
如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝
大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。
H 2 N
H 2 O C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H 2 N
C O O H + H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2
普鲁卡因
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17
（1）C-O的氧化反应
如非那西丁在体内去乙基，可生成活性 代谢物对乙酰氨基酚。
C 2 H 5 O
N H C O C H 3 H O
N H C O C H 3
非那西丁
对乙酰氨基酚
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18
（2）C-N的氧化反应
如哌替啶氧化去烷基后，镇痛作用下降一半， 致惊厥作用增加 了2倍。
COOC2H5
氧化脱胺
CHO O
OH
N－ 脱 烷 基
O
NH2
OH
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22
叔胺易发生N-氧化反应，形成N-氧化物。 如氯丙嗪的氧化代谢。
CH3 C NH2CH2CH2NCH3
Cl S
氯丙嗪
O
：药物的变质反应及代谢反应
? 酯类药物的水解是酰氧键的断裂。 ? 水解反应的速度取决于羰基碳原子的
电子云密度。
? 分子中的取代基R为供电子基，羰基碳原 子的电子云密度增加，水解速度减慢；
? R为吸电子基时则电子云密度减小，水解 速度加快
? 供电子基：提供电子的基团，成键后， 使电子云偏离此基团。对外表示负电场
? 常见的供电子基：-NH2、-OH、-OR、 -R
?具有还原性的药物比具有氧化性的药物 多，所以发生氧化反应要多。 ? 氧化反应分为：化学氧化反应、自动氧化反应 ? 自动氧化反应是指药物遇空气中的O2自 发引起的反应，可使得药物发生变质。
（二）具有自动氧化反应 的官能团类型
1. 碳碳双键（-C=C-） 如维生素A
2、酚羟基（
）
含Ar-OH数目越多，越容易被氧化
? HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3
? 常见羧酸衍生物的水解速度为： ? 酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼
> 酰胺
（三）影响药物水解的外界因 素
外因
防止药物水解的方法
1
水分
2 酸碱性
应尽量考虑制成固体药剂使用；干 燥处贮存
? 酸、碱均可催化酰胺类药物水解 ? 水解反应过程与酯类药物水解过程
相似
3、苷类药物的水解
? 如氨基糖苷类药物、洋地黄毒苷 ? 水解产物：苷元 + 糖
HO
HO
NHCH3 O
NH2
. HOH2C
HNC NH
N-甲基葡萄糖胺 O
O HO
HO CH3
OH NH2 NHC NH
电子云密度。
? 分子中的取代基R为供电子基，羰基碳原 子的电子云密度增加，水解速度减慢；
? R为吸电子基时则电子云密度减小，水解 速度加快
? 供电子基：提供电子的基团，成键后， 使电子云偏离此基团。对外表示负电场
? 常见的供电子基：-NH2、-OH、-OR、 -R
?具有还原性的药物比具有氧化性的药物 多，所以发生氧化反应要多。 ? 氧化反应分为：化学氧化反应、自动氧化反应 ? 自动氧化反应是指药物遇空气中的O2自 发引起的反应，可使得药物发生变质。
（二）具有自动氧化反应 的官能团类型
1. 碳碳双键（-C=C-） 如维生素A
2、酚羟基（
）
含Ar-OH数目越多，越容易被氧化
? HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3
? 常见羧酸衍生物的水解速度为： ? 酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼
> 酰胺
（三）影响药物水解的外界因 素
外因
防止药物水解的方法
1
水分
2 酸碱性
应尽量考虑制成固体药剂使用；干 燥处贮存
? 酸、碱均可催化酰胺类药物水解 ? 水解反应过程与酯类药物水解过程
相似
3、苷类药物的水解
? 如氨基糖苷类药物、洋地黄毒苷 ? 水解产物：苷元 + 糖
HO
HO
NHCH3 O
NH2
. HOH2C
HNC NH
N-甲基葡萄糖胺 O
O HO
HO CH3
OH NH2 NHC NH
药物代谢反应的类型。
19:46
如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝 大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二 乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。
H2O H2N COOCH2CH2N(C2H5)2 H2N COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2
普鲁卡因
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第二节 药物的结合反应
（第Ⅱ相生物结合）
19:46
一、生物转化与药物活性的关系
酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均 生成相应的芳伯胺类及芳胺类衍生物。
+ O N _ O N O N OH H NH2
N N R
N N R H H
NH2 +
R NH2
19:46
三、水解反应
19:46
• •
含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水 解成羧酸、醇（酚）和胺等 ---也可在体内的酸催化下进行 • 产物的极性较其母体药物强
19:46
药物代谢的定义
• 药物分子被机体吸收后，在机体作用下 发生的化学结构转化
•
药物的生物转化（DrugBiotransformation） -----转化在体内酶的作用下进行
19:46
代谢反应的分类
•
官能团化反应 ---I相反应(Phase19:46
（3）C-S的氧化反应
如西咪替丁氧化成亚砜化合物。
N S HN CH3 H N N H N HN CN CH3 N S O H N N H N
CN
西咪替丁
19:46
5．胺类的氧化
• 脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机 药物 ---体内代谢方式复杂 ---产物较多 • 主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化 物和脱氨基等途径代谢 • 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应
第一章 药物的变质反应
N
（4）肟类结构：碘解磷定
（二）影响药物水解的结构因素
对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因。
1、电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度。
吸电子基
密度降低
药物中的取代基
供电子基
水解速度？
水解速度？ 密度增加
思考题
为什么酯类药物的水解速度比 相应的酰胺类药物的水解速度 要快一些？
2、离去酸的酸性
Na2S2O3+2H2CO3 2NaHCO3+H2SO3+S
二氧化碳使药物产生沉淀的主要原因： (1)降低溶液的pH值，使一些酸性低于碳酸的
强碱弱酸盐析出游离的难溶弱酸。 主要的药物有： A、磺胺类药物的钠盐注射液 B、苯妥英钠注射液 C、巴比妥类药物的钠盐注射液 D、氨茶碱注射液 （2）使溶液含有CO32—，与金属离子结合生
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
3、芳伯氨基
*含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有
色的醌类化合物、偶氮化合物等。
*代表药物：盐酸普鲁卡因（结构）
磺胺类药物
NH2
盐酸普鲁卡因
H 2N
C O N H C H 2C H 2N (C 2H 5)2 H C l
4、巯基（—SH）
—SH比酚羟基或者醇羟基更加容易被氧化。 • 代表药物： 二巯基丁二钠 半胱氨酸
自动氧化速度减慢。
苯酚与对羟基苯甲酸比较
O
OH > HO C
OH
代表药物
含有酚羟基的药物有： 苯酚（外用消毒药） 肾上腺素（αβ—R激动药） 水杨酸钠 对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药） 盐酸吗啡（镇痛药）、维生素E
N CH 3 H
HO
O
第二章 药物的变质反应和生物转化
第一章药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。
第一节药物的变质反应药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。
其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。
一、药物的水解反应（一）药物的水解反应的类型：1．盐类药物类型①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠2．有机药物类型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF③酰卤（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）（二）影响药物水解的因素：1．影响药物水解的内因①药物的水解过程对水解的影响②药物的化学结构对水解的影响a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。
因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。
常见离去酸的酸性强弱为：HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3AHA12GAGGAGAGGAFFFFAFAF常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺b．邻助作用的影响羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。
举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。
c．电性效应的影响在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
第一章药物的变质反应和生物转化
第一章药物的变质反应和生物转化A型题（最佳选择题）（1题－30题）1．药物易发生水解变质的结构是A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基；2．药物易发生自动氧化变质的结构是A烃基；B苯环；C内酯；D羧基；E酚羟基；3．羧酸衍生物酯的水解反应是A亲电取代；B亲核取代；C亲电加成；D亲核加成；E亲电加成和亲核取代；4．下列羧酸衍生物的水解速度由大到小的顺序是A酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼；B酰卤>酰胺>酸酐>> 酰肼酚酯> 醇酯> 酰脲；C酚酯>酰卤>酰胺>酸酐> 醇酯> 酰脲> 酰肼；D酰卤>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲> 酰肼>酰胺；E酰肼>酰卤>酰胺>酸酐> 酚酯> 醇酯> 酰脲；5．阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，除了酚酯较易水解外，还有邻位羧基的A邻助作用；B给电子共轭；C空间位阻；D给电子诱导；E分子间催化；6．利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键的邻位两个甲基可产生A邻助作用；B给电子共轭；C空间位阻；D给电子诱导；E分子间催化；7．药物中最常见的酰胺、酯、苷类等，一般来说溶液的pH值增大时A不水解；B愈易水解；C愈不易水解；D水解度不变；E水解度不能确定；8．药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般来说温度升高A水解速度不变；B水解速度减慢；C水解速度加快；D水解速度先慢后快；E水解速度先快后慢；9．某些重金属离子的存在可促使药物的水解，所以在这些药物溶液中加入配合剂乙二胺四乙酸二钠的作用是A增加溶液酸性；B增加药物碱性；C增加药物还原性；D增加药物的氧化性；E缓解药物的水解性；10．药物的自动氧化反应是指药物与A高锰酸钾的反应；B过氧化氢的反应；C空气中氧气的反应；D硝酸的反应；E重铬酸钾的反应；11．各种碳氢键发生均裂自动氧化的活性顺序由强减弱依次为A α-C－H键> 叔C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键B 叔C－H键>α-C－H键> 仲C－H键> 伯C－H键C仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键> 伯C－H键D伯C－H键>仲C－H键>叔C－H键>α-C－H键E叔C－H键>伯C－H键>仲C－H键>α-C－H键12．在苯酚环上引入供电子基（如氨基、羟基、烷氧基、烷基）时A 自动氧化减慢；B 自动氧化不变；C 自动氧化加快；D 自动氧化先慢后快；E 自动氧化先快后慢；13．在苯酚环上引入吸电子基（羧基、硝基、磺酰基、卤素原子）时A 自动氧化减慢；B 自动氧化不变；C 自动氧化加快；D 自动氧化先慢后快；E 自动氧化先快后慢；14．下列对影响药物自动氧化的外界因素叙述不正确的是A 氧的浓度影响；B 光线的影响；C 水分的影响；D 溶液酸碱性的影响；E 温度的影响；15．下列对影响药物水解的外界因素叙述不正确的是A 水分的影响；B 氧的浓度影响；C 溶液的酸碱性影响；D 温度的影响；E 重金属离子的影响；16．下列药物的自动氧化反应容易发生的顺序为HO H 2N >>O C OH OHOH HOH 2N >>OC OH OH OH HO H 2N >>OC OH OHOH HOH 2N >OC OHOH OH HO H 2N >OC OHOH OH ==A B C D E .....17．易发生自动氧化的药物，可采用下列哪种方法增加稳定性A增加氧的浓度；B加入氧化剂；C长时期露置在空气中；D紫外光照射；E加入抗氧剂；18．易发生自动氧化的药物，储存时应A露置在空气中；B加入氧化剂；C日光照射；D遮光保存；E加入重金属盐；19．易发生自动氧化的药物，为了提高稳定性可以加入A重金属盐；B氧化剂；C通入氧气；D 配合剂（EDTA）；E过氧化氢；20．羧酸衍生物的酯类化合物易水解，为了提高稳定性可以加入A配合剂（EDTA）；B重金属盐；C高温加热；D强碱溶液；E碳酸钠试液；21．易发生水解的药物，为了提高稳定性可以A加入氧化剂；B加入重金属盐；C高温加热；D加入抗氧剂；E调节pH值；22．含有芳环的药物在体内的代谢一般通过A芳环的还原；B芳环的取代；C芳环的羟化；D芳环的卤代；E芳环的烃化；23．胺类药物的体内代谢，叔胺一般通过N-氧化后生成A N-氧化物；B N－羟基化合物；C环氧化物；D醛和羧酸；E ω-羟基或ω-1羟基化合物24．烯烃类药物的体内代谢，一般通过烯烃氧化A生成N-氧化物；B生成N－羟基化合物；C生成环氧化物；D生成醛和羧酸；E生成ω-羟基或ω-1羟基化合物；25．胺类药物的体内代谢，伯胺或仲胺一般通过N-氧化后生成A N-氧化物；B N－羟基化合物；C环氧化物；D醛和羧酸；Eω-羟基或ω-1羟基化合物；26．脂烃和脂环烃的药物，在体内代谢，一般通过氧化A生成N-氧化物；B生成N－羟基化合物；C生成环氧化物；D生成醛和羧酸；E生成ω-羟基或ω-1羟基化合物；27．具有羧基、巯基等官能团的药物或代谢物在体内代谢时，主要与A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；28．具有羟基和氨基的药物或代谢物在体内代谢时，在磺基转移酶的催化下主要与A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；29．具有亲电性较强的外源性药物在体内代谢时，主要与A葡萄糖醛酸结合；B硫酸基结合；C谷胱甘肽结合；D乙酰辅酶A结合；E氨基酸结合；30．含有羰基结构的药物在体内代谢时，一般首先通过A氧化代谢；B还原代谢；C水解代谢；D结合反应；E聚合反应；B型题（配伍选择题）（31题－35题）A多为亲核取代反应过程。
第二章--药物的变质反应和生物转化
第一章药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。
第一节药物的变质反应药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。
其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。
一、药物的水解反应（一）药物的水解反应的类型：1．盐类药物类型①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠2．有机药物类型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）③酰卤（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）（二）影响药物水解的因素：1．影响药物水解的内因①药物的水解过程对水解的影响②药物的化学结构对水解的影响a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。
因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。
常见离去酸的酸性强弱为：HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2> H2NNH2> NH3常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺b．邻助作用的影响羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。
举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。
c．电性效应的影响在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快.d．空间位阻的影响在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。
药物循环系统中的生物转化反应
药物循环系统中的生物转化反应药物循环系统中的生物转化反应可以简单地理解为通过生物酶的作用将药物分解成更小的结构并随后排出人体外的反应。
药物在体内的代谢过程是一种复杂的生物化学反应，在人体中有许多酶对药物分解的突破，使药物更容易分解和排出人体。
药物进入人体后，经过生物转化反应进入血液循环系统，通过血液输送到身体各个部位。
此时，药物已经被机体吸收，迅速进入药物循环系统。
接下来，药物在体内要被代谢成小分子物质，被肝脏、肾脏等器官处理后，药物残余物最终通过尿液等方式排出体外。
药物在体内经历了许多生物酶催化的代谢过程，这是由肝脏完成的。
总体而言，药物的代谢主要是分为两阶段的反应：第一阶段是氧化、还原、羟化、脱氧等反应，促进药物分子氧化还原平衡状态的变化，使其更容易受到生物酶催化；第二阶段是与极性物质进行结合，使药物中的毒性成分转变为无害的水溶性代谢产物。
在药物循环系统中，药物代谢的生物酶是肝脏细胞内大量存在的酶。
这些酶可以促进药物分子与结构更加均匀的代谢产物之间的反应，以确保药物不会在身体中堆积，也防止了不必要的药物残留物对身体健康的威胁。
除了肝脏，身体中的其他器官如肺、胃、肾也会参与药物在体内的代谢过程。
药物在肺中的代谢过程主要是通过呼吸作用实现的，药物被吸入肺内，然后通过呼吸作用释放出体外。
在胃中，药物的催化主要是由肠道某些细胞承担的，药物在体内经过分解吸收后，作用于药物细胞。
最后，药物在肾脏中也会经历一系列代谢过程。
肾脏是人体内最重要的排泄器官之一，其主要功能是排泄废物和余量药物。
药物在肾脏中的代谢过程主要是通过药物分子被肾脏过滤后，释放出体外的方式实现的。
总的来说，药物循环系统中的生物转化反应是一个重要的过程，它使药物能够更好地在体内发挥作用，并能够随后排出被代谢的药物残余物，保持身体的健康。
了解药物循环系统的转化反应机制，对于优化生物化学反应过程、改善药物性质具有重要意义。
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– 2) CO2溶于水后会使溶液中产生CO3—会使溶液中易于CO3— 生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。(如:葡萄糖酸钙)
• (四) CO2还可以引起固体药物发生变质反应
– 例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO (生成碱式碳酸铜)
第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型
• 2.溶液酸碱性： 例如：酯类 稳定pH
• 3.温度的影响： 温度升高，加速水解
• 4.重金属离子： 催化水解
2020/12/1
二、自动氧化反应
• 药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。分类如下：
• 1.碳碳不饱和键 双键——环氧化物 • 2.酚羟基 氧化产物多为醌型化合物 ——苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度
减小，减慢反应速度。
• 3.巯基 还原性强，氧化产物多为二硫化物
2020/12/1
外界因素对药物自动氧化的影响
• 1)氧的影响:加速自动氧化 • 2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化 • 3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用 • 4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应
速率 • 5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化
影响因素——内部化学结构
• 1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密
度的关系 • 2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解 • 3.邻助作用加速水解 • ——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子
内催化，加速水解
• 4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度
2020/12/1
外部因素
• 1.水分的影响： 必要条件
防潮防水
的作用方式
2020/12/1
第一节 药物的变质反应
• 一、水解反应 • 二、氧化反应 • 三、异构化反应 • 四、聚合反应 • 五、脱羧反应
2020/12/1
一、水解反应
• 1.盐类： • 2.酯类： • 3.酰胺类 • 4.苷类
复分解反应 酰氧键的断裂 羧酸、氨、胺 苷元、糖
2020/12/1
产生影响,但无规律可循：有的加快，有 的减慢。
2020/12/1
三、药物的其他变质反应
• (一)药物的异构化反应
• 光学异构 • 几何异构 • 作用：均可使药物的活性降低或消失
• (二)药物的聚合反应
– 定义：是指某些药物会发生自身缩合反应， 生成长连大分子的化合物。(沉淀)
• (三)药物的脱羧反应
– 作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC)
2020/12/1
四、CO2对药物质量的影响
• (一) CO2可以改变药物的酸碱度 • (二) CO2促使药物分解变质
– 例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析 出硫的沉淀。
• (三) CO2可导致药物产生沉淀
– 1) CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸 盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如:苯妥英钠)
保泰松
羟基保泰松
4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性 性代谢物
• 发生此类代谢的药物——相对较多
• 此类代谢是：有害代谢
• 例如：
利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构 的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物 可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。
呋塞米 2020/12/1
Medicinal chemistry is a chemistry-
based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.
2020/12/1
1)由活性药物转化为无活性代谢物
• 这是机体对药物灭活的主要方式，也是机 体的自我保护措施。其目的是：保护机体 不被外来异物的损害。
• 例如：
2020/12/1
苯巴比妥
活性 对羟基苯巴比妥 消失
2)由无活性药物转化为活性代谢物
• 此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成 的。
2020/12/1
国外制药巨头
• Merck • Johnson&Johnson • Pfizer • Bristol Myers Squibb • Pharmacia • Abbott Laboratories • Wyeth • Eli Lilly • Schering-Plough • Novartis • Bayer • Roche • 2020/12/1 GlaxoSmithKline
(一) 氧化反应 (二) 还原反应 (三) 水解反应 (四) 结合反应
2020/12/1
一、生物转化与药物活性
归纳起来有以下几种关系：
1)由活性药物转化为无活性代谢物 2)由无活性药物转化为活性代谢物 3)由活性药物转化为仍有活性代谢物 4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 5)经生物转化改变药物的药理作用等
2020/12/1
未来药物研究的方向： 1.心脑血管药物 2.抗恶性肿瘤药物 3.治疗老年痴呆药物
2020/12/1
2020/12/1
药物化学
Medicinal Chemistry
第一章 药物的变质反应和 生物转化
2020/12/1
杨玉巧
• 变质反应直接影响药物的疗效 • 生物转化反应影响着药物在体内
• 此种转化称为：代谢活化。 • 例如:
H+的催化下重排 有活性
的药物
氯胍
环氯胍
抗疟作用: 无
有
2020/12/1
3)由活性药物转化为仍有活性代谢物
• 发生此类代谢的药物——相对较少。 • 比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎
药保泰松。 • 此类代谢是：无害代谢。
HO—
2020/12/1
Байду номын сангаас
药理活性降低 毒副作用也降低
• (四) CO2还可以引起固体药物发生变质反应
– 例如：ZnO(生成碱式碳酸锌)、CuO (生成碱式碳酸铜)
第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性 二、生物转化反应的类型
• 2.溶液酸碱性： 例如：酯类 稳定pH
• 3.温度的影响： 温度升高，加速水解
• 4.重金属离子： 催化水解
2020/12/1
二、自动氧化反应
• 药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。分类如下：
• 1.碳碳不饱和键 双键——环氧化物 • 2.酚羟基 氧化产物多为醌型化合物 ——苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度
减小，减慢反应速度。
• 3.巯基 还原性强，氧化产物多为二硫化物
2020/12/1
外界因素对药物自动氧化的影响
• 1)氧的影响:加速自动氧化 • 2)光的影响:增加养的活性,加速自动氧化 • 3)金属离子的影响:起到了催化剂的作用 • 4)温度的影响:与水解反应相同,加快反应
速率 • 5)溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化
影响因素——内部化学结构
• 1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密
度的关系 • 2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解 • 3.邻助作用加速水解 • ——在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子
内催化，加速水解
• 4.空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度
2020/12/1
外部因素
• 1.水分的影响： 必要条件
防潮防水
的作用方式
2020/12/1
第一节 药物的变质反应
• 一、水解反应 • 二、氧化反应 • 三、异构化反应 • 四、聚合反应 • 五、脱羧反应
2020/12/1
一、水解反应
• 1.盐类： • 2.酯类： • 3.酰胺类 • 4.苷类
复分解反应 酰氧键的断裂 羧酸、氨、胺 苷元、糖
2020/12/1
产生影响,但无规律可循：有的加快，有 的减慢。
2020/12/1
三、药物的其他变质反应
• (一)药物的异构化反应
• 光学异构 • 几何异构 • 作用：均可使药物的活性降低或消失
• (二)药物的聚合反应
– 定义：是指某些药物会发生自身缩合反应， 生成长连大分子的化合物。(沉淀)
• (三)药物的脱羧反应
– 作用：会使药物的活性降低或消失(如:VC)
2020/12/1
四、CO2对药物质量的影响
• (一) CO2可以改变药物的酸碱度 • (二) CO2促使药物分解变质
– 例如：硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收CO2后会分解，而析 出硫的沉淀。
• (三) CO2可导致药物产生沉淀
– 1) CO2溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸 盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如:苯妥英钠)
保泰松
羟基保泰松
4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性 性代谢物
• 发生此类代谢的药物——相对较多
• 此类代谢是：有害代谢
• 例如：
利尿药：呋塞米在体内氧化后，在原有结构 的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物 可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。
呋塞米 2020/12/1
Medicinal chemistry is a chemistry-
based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.
2020/12/1
1)由活性药物转化为无活性代谢物
• 这是机体对药物灭活的主要方式，也是机 体的自我保护措施。其目的是：保护机体 不被外来异物的损害。
• 例如：
2020/12/1
苯巴比妥
活性 对羟基苯巴比妥 消失
2)由无活性药物转化为活性代谢物
• 此类药物是按前药原理(前体药物原理)设计而成 的。
2020/12/1
国外制药巨头
• Merck • Johnson&Johnson • Pfizer • Bristol Myers Squibb • Pharmacia • Abbott Laboratories • Wyeth • Eli Lilly • Schering-Plough • Novartis • Bayer • Roche • 2020/12/1 GlaxoSmithKline
(一) 氧化反应 (二) 还原反应 (三) 水解反应 (四) 结合反应
2020/12/1
一、生物转化与药物活性
归纳起来有以下几种关系：
1)由活性药物转化为无活性代谢物 2)由无活性药物转化为活性代谢物 3)由活性药物转化为仍有活性代谢物 4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物 5)经生物转化改变药物的药理作用等
2020/12/1
未来药物研究的方向： 1.心脑血管药物 2.抗恶性肿瘤药物 3.治疗老年痴呆药物
2020/12/1
2020/12/1
药物化学
Medicinal Chemistry
第一章 药物的变质反应和 生物转化
2020/12/1
杨玉巧
• 变质反应直接影响药物的疗效 • 生物转化反应影响着药物在体内
• 此种转化称为：代谢活化。 • 例如:
H+的催化下重排 有活性
的药物
氯胍
环氯胍
抗疟作用: 无
有
2020/12/1
3)由活性药物转化为仍有活性代谢物
• 发生此类代谢的药物——相对较少。 • 比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎
药保泰松。 • 此类代谢是：无害代谢。
HO—
2020/12/1
Байду номын сангаас
药理活性降低 毒副作用也降低