循证医学

循证医学：临床医生在自己的临床实践中，针对患者的具体临床问题，谨慎、确切、明智的采用目前最佳的证据对患者的诊治作出科学的决策，从而取得最有效的治疗效果。即是最佳证据、临床经验和病人价值意愿的有机结合，重在应用最佳研究成果，解决个体患者的具体临床实践问题。

循证医学临床研究方法学

1. 三大核心：DME——设计、测量、评价

2. 设计：主要围绕以下要素——PICOS（P-疾病患者/人群；I-干预措施；C-对照;O-结局；S-研究设计方案）

3. 循证医学的精髓：最佳的外部证据、医生的经验、患者的意愿结合起来，进行临床决策，三者同等重要。

4. 系统综述和系统评价可以实现证据的汇总和集成，成为循证医学的重要证据来源，但系统综述/评价不等于循证医学。

5. 大样本多中心随机对照临床试验不等于循证医学

6. Cochrane系统综述现在已被公认为最佳的高质量证据之一。

7. 临床循证医学的基本步骤与方法：提出问题、收集证据、证据评价、临床决策、临床实践与效果评价

8. 循证问题的构建模式：通常采用PICO格式。

临床研究设计的基本原则：随机、对照、盲法、重复

1. 随机化原则：主要应用于随机抽样和随机分组两个环节。

随机化方法包括：

1) 简单随机法：随机数表、计算机等

2) 分层随机法：分层随机抽样——先将研究对象按某一特征进行分层，然后在各层中按随机的方法抽取研究对象组成样本，分层因素如人群特征、地区特征、疾病的临床特征等。分层随机分组——先将研究对象按某一特征进行分层，然后在各层中按随机的方法将研究对象分配到试验组和对照组。

3) 区组随机法：主要用于分组，区组随机化分组是先将研究对象分为若干区组，然后在每一区组中随机分配。如某试验分为实验组和对照组，确定区组例数为4，按照研究对象进入先后顺序，每4人一组，再将这4人按随机数，平均分入实验组和对照组中。

4) 系统随机抽样方法：按一定顺序，每隔若干单位抽取一个单位

5) 整群随机法：以某一群体作为单位而进行抽样。如从某市30所幼儿园中随机抽取3个，并对这3个幼儿园的全部儿童进行牙齿检查，以了解该市幼儿龋齿患病情况。

6) 多级抽样：先从总体随机抽取范围较大的单元，称为一级单元（如省），再从抽取的一级单元中抽取范围较小的二级单元（如市）。继续往下抽取则称为多级抽样。

2. 对照原则

设置对照的意义：消除非处理因素的干扰，鉴别试验效应与非试验效应。非处理因素的干扰包括：

①. 霍桑效应：人们对研究对象特别感兴趣而倍加关注所产生的一种心理-生理效应。

②. 安慰剂效应

③. 向均数回归：一些临床症状的体征有向均数靠近的倾向

④. 潜在的未知因素

对照的种类：

1) 按设计方案分类：同期随机对照（用随机方法将研究对象同时分配到实验组与对照组）、非随机同期对照（有同期对照，但不是严格的随机化原则进行分配，最大的缺点是——组间基线情况可能不一致，可比性差）、自身对照（一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加不同的干预措施，然后比较两个阶段两种处理效应的差异，主要适用于慢性病研究）、交叉对照（将两组研究对象分为两个阶段，第一阶段，一组接受A措施，另一组B措施，间隔一段洗脱期，在第二阶段，两组措施互换，最后对比效果）、配比对照（每一个研究对象选配一个或一个以上的对照，常1:1或1:2对照）、历史对照（仅仅设置一组接受新的干预措施，与过去的旧措施进行比较，因此属于非随机、非同期对照）

2) 按对照组处理措施分类：有效对照（用目前公认的有效处理措施与实验组新的处理措施相对比）、空白对照（对照组不做任何处理）、安慰剂对照（对照组使用安慰剂）

3. 盲法原则

分类：

1) 单盲：仅研究一方（研究对象或研究者）不知晓具体分组和所接受的措施

2) 双盲：研究对象和研究执行者（干预措施执行者以及结果测量者）双方均不知道研究对象的分组和所接受的措施

3) 三盲：受试对象、试验执行者、资料分析与报告者均不知晓受试者接受的是何种措施

临床研究的偏倚：

1. 选择偏倚：在选取研究对象时，由于选取的方法不当，使入选的研究对象与未入选者在某些特征上存在差异而造成的一种系统误差。包括：1）入院率偏倚2）现患-新病例偏倚3）检出症候偏倚4）排除偏倚5）易感性偏倚

2. 信息偏倚：又称观察偏倚，在收集、整理信息过程中，由于测量研究对象的暴露与结局的方法（或工具）存在缺陷，导致收集的信息与真实情况存在系统误差。包括：1）回忆偏倚2）报告偏倚3）暴露怀疑偏倚4）诊断怀疑偏倚5）测量偏倚

3. 混杂偏倚：由于一个或多个潜在外部因素存在，夸大或掩盖了研究因素与结局之间的真实联系，使研究结果系统性偏离真实结果。

控制偏倚的措施：

1) 选择性偏倚——随机分组，分配隐藏

2) 实施偏倚——盲法

3) 随访偏倚——意向性治疗分析（ITT）

4) 测量偏倚——统一、标准的测量方法；盲法

5) 报告偏倚——避免选择性报告

 随机对照试验：RCT，研究者根据研究目的，将研究对象采用随机化方法随机分配至实验组与对照组，分别接受相应的处理措施，并在一致的条件或环境下，同步的进行研究、观测、比较组间效应，从而确定试验效果的一种试验性研究。

随机对照试验设计模式：

结果分析：

结果 总计 N 目标人群

Ne

框架人群 R 实验样本

随机分组：R 试验组

对照组 有效（+）

无效（-）

有效（+）

无效（-） 同期、同步、主动

结局事件：前瞻 有效 无效

实验组 a b

对照组 c d

总计

 随访资料收集的原则：

1) 对实验组和对照组要采用同等的随访和资料收集方法

2) 对所有研究对象都要求随访到观察终止期，尽量避免失访或中途退出

3) 对随访调查人员应事先进行统一培训、统一资料收集的方法和标准。

随机对照试验的优缺点：

优点：前瞻性的对照设计、组间可比性好、偏倚控制较好、病例诊断和干预措施标准化、资料分析效能高

缺点：成本高、外部真实性受限、可能违背伦理

交叉试验：

1. 设计模式及特点

2、结果分析

方案B

合计

有效 无效

方案A 有效 a b a+b

无效 c d c+d

合计 a+c b+d N

3、应用范围：主要应用于慢性疾病的治疗效果的观察

4、优缺点

优点：（1）具有随机对照试验的优点，有效控制了选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚，试验结果真实可靠

（2）设计特点：每个受试对象先后接受两种方案的处理，具有自身前后比较的特点，消除了个体差异，同时也获得组间比较的结果，可大大减少样本量。

缺点：（1）应用范围受到限制，只适用于慢性、复发性疾病

（2）试验过程包括一定洗脱期，过短则难以避免两种措施的沾染和干扰，过长则影响试验周期，甚至影响患者的预后

（3）试验周期过长，容易发生失访、退出、依从性下降等等。

（4）每一个病例在接受第二阶段的治疗时，很难保证病情处于试验第一阶段开始时的相似状态，因而降低了阶段间的可比性。

 沾染：对照组的患者接受了实验组的防治措施，使得实验组与对照组之间的疗效差异减小。 A组（用药） 研究对象 B组（安慰剂） 第一阶段

观察比较疗效 停药洗脱 第二阶段

B组（用药）

A组（安慰剂） 总结

观察比较疗效  干扰：实验组或对照组接受了类似试验措施的其他处理，人为扩大或缩小组间疗效的真实差异。

自身前后对照试验：每一个受试对象，先后接受试验和对照两种不同措施进行试验研究，最后将两次先后观测的结果进行比较。以个体自身为对照，避免个体差异对结果的影响。

1、应用范围：慢性反复发作疾病

2、结果分析

第一种方案 第二种方案

总计

阳性 阴性

阳性 a b

阴性 c d

总计

X2=(b-c)2/(b+c)，检验两种方案是否有差别

3、优点：

1) 受试者以自身为对照，可消除个体差异，节省样本量、时间、成本

2) 每个受试者均有接受试验和对照两种措施的机会，具有公平性

3) 减少自愿者偏倚和研究者意愿偏倚

4) 可实现试验措施的标准化

5) 采用盲法并结合随机对照安排前后干预措施，提高结果可信度

缺点：

1) 试验分为前后两个阶段，难以保证两个阶段的起始点研究多项完全一致，难以排出时间因素的影响，降低了两个阶段的可比性

2) 试验应用范围有限，只适用于慢性、复发性且不能自限自愈的疾病

3) 试验过程包括一定的洗脱期，过短则难以避免两种措施的沾染和干扰，过长则影响试验周期，甚至是患者长时间得不到应有的治疗，影响预后。

队列研究：将一群研究对象按是否暴露于某研究因素，分为暴露组与非暴露组，随访观察适当长的时间，比较两组间所研究疾病（或事件）的发病率（或发生率）或死亡率的差异，从而判断这个暴露因素与疾病之间有无关联以及关联大小的一种观察性研究方法。

1、特点：

1) 属于观察性研究：所观察的暴露因素不是人为给予的，而是客观存在于研究人群

2) 属于由因及果研究

3) 研究对象按是否暴露于研究因素而分为暴露组与非暴露组，其暴露状态已客观存在，研究者不能主动控制，如将其随机分组。 分析性研究 队列研究：证据等级仅次于随机对照

病例对照研究

观察性研究

描述性研究

病例分析研究 断面研究 2、设计模式

1) 前瞻性队列研究：观察时间从现在开始，追踪观察到将来某个时间，了解其发病或死亡情况，以确定某暴露因素与疾病发生发展间的关系。

2) 回顾性队列研究：以过去某个时间为起点，收集基线和暴露资料，并按当时人群对研究因素的暴露情况自然分为暴露组与非暴露组，追踪观察到现在发病或死亡情况，以研究暴露与疾病发生发展的关系。

3) 双向性队列研究：在回顾性队列研究之后，继续追踪观察到将来某个时间，又称为混合性队列研究。

队列研究基本原理示意图：

3、资料的整理与分析

组别 病例 非病例 合计

暴露组 a b a+b

非暴露组 C d C+d

合计 a+c b+d A+b+C+d

（1）、率的计算

1) n年的累积发病率=n年内的新发病例数/n年内平均暴露人口数 X100000/10万

2) 发病密度=某人群在观察期的发病数/观察期内的观察对象的人年数X100000/10万

（2）、联系强度的估计

1) 相对危险度：RR，又称率比，是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的比值，表明暴露组发病或死亡的危险性为非暴露组的倍数。

2) 归因危险度：AR，是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）之差，表示暴露者中完全由某暴露因素所致的发病率（或死亡率）

4、优缺：

1) 符合因果推断的时间和逻辑顺序，因果关系论证强度高

2) 可以直接计算暴露组和对照组的发病率或死亡率，获得RR、AR指标

3) 一般不存在回忆偏倚，可以了解疾病的自然史

4) 能对暴露因素所致的多种疾病进行观察，从而获得一种病因与多种疾病的可能因果关系 暴露组

非暴露组

出现（疾病）

未出现（疾病）

出现（疾病）

未出现（疾病）

研究开始 结局

研究

对象