纳米载药系统在肿瘤靶向治疗中的研究进展

纳米载药系统在肿瘤靶向治疗中的研究进展

纳米技术不但作为21世纪最有前途的新兴科技之一，也为攻克许多医学难题带来了新的福音和希望。而纳米级生物技术正日渐成为恶性肿瘤治疗中继放疗、化疗后又一不可忽视的有效疗法，具有许多特异性能和全新功能。本文在肿瘤靶向治疗定义的基础上，综述了纳米级载药系统在肿瘤靶向治疗的最新进展。

标签： 纳米； 肿瘤； 靶向治疗

Nanotechnology in the search for effective tumor targeted drugs QIN

Mu-ting,CHENG Wen.The Forth Affiliated Hospital Of China Medical

University,Liaoning 110000,China

【Abstract】 Nanotechnology had certainly become one of the most promising

emerging technologies in the twenty-first century, offering profound potentials in

addressing a wide range of challenges in medical world. The application of

nanotechnology in biological research presents great opportunities in tackling tumor

with novel properties and functions, developing into an increasingly more important

tool than Radiotherapy and Chemotherapy.In this article, we introduced the notion of

Nanoparticle targeted therapy in tumor studies and elaborate the latest advancement of

the system of Nanomaterials as vehicles for target drug system which explores

nanotechnology in the search for effective tumor targeted drugs.

【Key words】 Nanoparticle； Tumor； Targeted therapy

纳米靶向治疗基于借助直径1～100 nm之间纳米级微粒为载体，将治疗目标限定于疾病或潜疾病细胞，可提高疗效并降低药物毒副作用。癌症的靶向治疗是肿瘤治疗中一大难题。近年来，由于新型材料的使用，生物技术信息技术的高速进步，纳米技术成为攻克肿瘤的希望所在，也是国内外研究热点，尤以肿瘤的靶向治疗方面发展迅速。本文根据国内外研究现状，对纳米载药系统的性质和分类，作用机理及方式，以及近几年应用于癌症治疗的研究进展进行综述。

1 纳米载药系统的性质

当微粒子的直径降至纳米级之后，微粒会获得特殊的性质，主要表现在高表面积，高扩散性，高吸附性，高反应活性及多反应中心［1］。且其电磁学和光学性质均有可控性［2］。通过溶解、包裹、嵌入、吸附、聚合、偶联等方式携带药物置于离子表面或内部，成为纳米载药系统，具有更高的医疗价值。作为应用于肿瘤靶向治疗的纳米级药物载体，除了血液长循环性，可降解性，低毒性等基本性质，尚需具备一些特殊性质要求。

1.1 选择性利用RES系统和MPS系统 人体单核吞噬系统（mononuclear

phagocyte system,MPS）清除血液中绝大多数异源物质，口服或静脉给药后纳米

粒会在数分钟内被网状内皮系统（RES）或单核吞噬系统（MPS）吞噬，首先聚集于肝、脾、骨髓等处。对于MPS相对集中的器官肿瘤而言，这种选择性具有很大意义。Chen JH等［3］使用界面聚合法研究发现结合阿霉素（ADR）的纳米粒（NADR）注入肝细胞癌动脉血管具有明显增强的抗癌活性，显示出NADR强大的靶向特征。但同时因为这种作用的存在，对于肝脾意外的恶性肿瘤而言，防止体内的纳米颗粒被MPS或RES吞噬，延缓药物在血液中的清除时间就成为首要因素之一。用亲水性聚乙二醇（PEG）修饰纳米颗粒表面，制备长循环纳米粒（Long-circulating Nanoparticles）,提高载体的柔韧性，使纳米粒空间结构时刻发生变化，有效地减少MPS细胞对其产生识别和吞噬［4］。

1.2 保持药物活性完整 理想的纳米载药系统应具备较高的载药率（30%）和包封率（80%）。保持药物活性完整直接关系到抗癌效果，也是目前载药粒子的研究热点。Motokazu等［5］利用W/O/O/O乳化法制备包封肿瘤坏死因子α的聚乳酸-MS的载药量和包封率均可达到95%以上，且可保护肿瘤坏死因子α免于失活，可广泛应用于肿瘤的综合治疗。

1.3 有效成分的特定释放 当药物聚集在肿瘤细胞周围但释放浓度较低时，纳米载药系统的优势即成为致命打击。故药物的有效释放成为合成纳米载药系统必须考虑的因素之一。Reahead HM等［6］研究发现微粒的面积体积比在药物释放上具有决定性作用，直径越小的纳米级微粒中药物分子更接近载体表面，更易从载体中释放出来。PEG化学修饰是修饰纳米载体的最常用方法。如果于载体上添加功能，使其在病灶特定的刺激环境（如肿瘤的低ph值）下PEG脱离。利用化学原理，如制成长循环性PEG化PH敏感脂质体，载药系统在血液循环和正常组织中稳定存在，在PH低的组织和细胞内降解并释放药物，可提高药物的靶向作用和特异作用［7］。

2 纳米载药系统在恶性肿瘤中的应用

2.1 在肝癌靶向治疗中的应用 肝部由于其血流丰富性，短期内易于复发，是临床外科中的棘手问题之一。纳米粒经静脉注射后，经RES和MPS系统吞噬，大部分聚集于肝、脾。Shen等［8］研究阿霉素聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒的肝靶向效应，发现粒径为100～150 nm的纳米微粒在缓释药物和靶向精确性上表现最佳。Moroz等［9］将磁性碘油纳米粒灌注肝动脉并暴露于交变磁场下以治疗家兔VX2肝癌，发现肝癌组织局部升温率是正常肝组织的11.5倍，铁浓度是正常肝组织的5.3倍，且温度和铁浓度成线性关系（r1.22）。王连新等［10］对肝癌切除的患者进行活性炭吸附丝裂霉素治疗的观察研究，取得较为满意的结果。且肝癌的纳米靶向基因治疗也在关注研究中。

2.2 在胃癌治疗中的应用 胃部肿瘤在传统化疗中遇到的问题主要有药物靶向不精确和药物的副作用。纳米粒的各种特性可为胃癌治疗带来曙光。利用聚乙二醇包被纳米载体可有效抵抗MPS细胞的吞噬作用，防止药物被机体降解，维持癌灶处的有效药物浓度。利用空间稳定性胶束包裹喜树碱，不但能使难溶性喜树碱到达癌组织，提高局部浓度，还能减少对正常细胞的毒副作用［11，12］。Ashcroft等［13］研究的纳米管载体更能同时结合多个药物分子，主动靶向于肿

瘤细胞，抗癌效果明显。

2.3 在口腔癌靶向治疗中的应用 杨凯等［14］根据口腔癌周新生毛细血管的解剖生理特点,制备对口腔癌原发灶具有靶向性的隐形顺铂聚乳酸纳米微粒（CDDP-PLA-PEG-NP）,评价CDDP-PLA-PEG-NP联合nm 23-H1基因对口腔癌原发灶靶向治疗的疗效,发现CDDP-PLA-PEG-NP经静脉注射后在体内对口腔癌原发灶具有良好的靶向性；CDDP-PLA-PEG-NP联合nm23-H1基因较单-nm23-H1基因治疗或隐形纳米靶向治疗显著地提高了对口腔癌的治疗疗效,口腔癌组织对CDDP-PLA-PEG-NP的摄取量是CDDP的10.36倍;实验组、对照组Ⅰ和对照组Ⅱ完成治疗后癌细胞凋亡指数（AI）分别为31.46±2.37、10.04±1.42、22.63±1.96,实验组癌细胞凋亡指数显著高于对照组Ⅰ和对照组Ⅱ（P＜0.05），该方法有较大的发展前景。

2.4 在结肠癌治疗中的应用 姚航等［15］研究聚酰胺-胺型树形分子（PAMAM）脂质体对人结肠癌细胞摄入和细胞毒性的影响。将PAMAM脂质体/DNA转染复合物和PAMAM/DNA转染复合物，分别转染结肠癌细胞SW620，发现前者细胞存活率高于后者,差异有统计学意义（P＜0.05）。脂质体修饰聚酰胺-胺型树形分子可提高基因转染细胞的效率,降低细胞毒性。

2.5 头颈部肿瘤的应用 头颈部癌（HNC）总体5年生存率低，局部复发预后差。2006年FDA批准西妥昔单抗用于治疗局部晚期HNC和铂类化疗失败的转移或复发HNC。Bonner等报道西妥昔单抗联合放疗治疗HNC-LA的临床试验结果显示，西妥昔单抗联合放疗中位生存率较单纯放疗从29.3个月延长至49个月，5年生存率从36.4%上升至45.6%［16,17］。

2.6 淋巴转移瘤的治疗应用 恶性肿瘤因淋巴转移而易于早期转移和术后复发，对患者的预后产生严重的影响［18］。陈浩等［19］用纳米活性炭运载阿霉素，利用纳米活性炭的淋巴黒染效应将药物引入淋巴系统，较好的发挥药物作用，杀灭淋巴系统中的恶性细胞，同时减低毒副作用。

2.7 腹腔化疗 纳米活性炭吸附丝裂霉素（ACNP-MMC）腹腔给药目的是改变丝裂霉素的体内分布及药代学特点，加强局部治疗作用，减小全身毒性。ACNP-MMC的这些药代特点决定其可以达到高度选择性、高浓度、强化化疗、低毒副作用的效果。纳米活性炭载体腹腔给药试验表明，活性炭可以选择性的靶向腹腔淋巴组织。对淋巴组织的靶向作用是由其粒子的纳米尺度所决定的主动或被动捕获作用。其最大浓度分布部位与肿瘤腹腔转移接种的常见部位相似，体现了活性炭吸附抗癌药物靶向治疗的优越性。腹腔解剖大体观察和常规组织病理检查表明其在腹腔内不引起炎症细胞浸润、渗出和水肿，也无包裹机化现象，表明腹腔无炎症及粘连现象［20］。

3 存在问题及展望

肿瘤的靶向治疗药物发展迅速，前景诱人，尤其在纳米技术和纳米材料的推动之下。但是由于肿瘤形成机制复杂，纳米级肿瘤载药系统药物的研究开发虽常

被报道出来，但应用于临床治疗情况并不普遍。主要有以下原因值得思考：（1）许多靶向药物作用机制并十分不明确；（2）纳米级靶向药物造价昂贵难以普及；（3）目前的研究普遍目的单一，即主要集中于判断靶向效果是否实现，而缺乏系统和全面的分析。相信随着纳米技术不断成熟，肿瘤靶向治疗临床实验的进行，改善载药系统的载药量和包封率，增加携药稳定性，延长药物缓释时间，增加释药可控，纳米靶向给药系统定能在肿瘤的靶向治疗中大放光彩。

参 考 文 献

［1］ 杨凯，温玉明，王昌美.淋巴化疗药物运载系统及其应用现状.国外医学口腔医学分册.1999,26（5）;288-91.

［2］ Chan WC,Maxwell DJ,Gao X, et al. Luminescent quantum dots for

multiplexed biological detection and imaging.Curr Opin Biotechnol,2002,13（1）:40-46.