纳米抗肿瘤药物及其研究进展

投稿邮箱：sjzxyx88@世界最新医学信息文摘 2018年第18卷第62期 61 ·综述·

0 引言多肽与蛋白质类药物具备活性较高、药物疗效稳定、毒副作用较小、用量较少等特征，对于肿瘤、自身免疫性病症、记忆力减退、精神性失常、高血压与某些心血管、代谢性病症具备明显的临床治疗效果，具备较为广泛的应用前景。近年来，肿瘤化疗技术得到不断进步，肿瘤患者生存的时间显著性延长，尤其针对白血病、恶性淋巴瘤疾病患者治疗，能够缺德明显的治疗效果[1]。药学人员与肿瘤学人员能够深刻的认识提高肿瘤治疗的效果，能够由肿瘤发生的发展机制获得新突破性进展效果。并且分子肿瘤学、分子药理学发展能够让肿瘤本质进行阐述，大规模的快速进行筛选、组合化学以及基因工程等先进技术，能够加速药物开发的进程。抗肿瘤药物由传统细胞毒性药物，往针对性机制多环节作用新型的抗肿瘤药物进行发展，国内外所着重关注抗肿瘤作用新的靶点和相应新型抗肿瘤药物、手段为：通过细胞信号转导分子作为靶点，主要是蛋白酪氨酸激酶抑制剂、转移酶抑制剂以及细胞周期调控剂等。减少癌细胞的脱落、黏附、基底膜的降解、抗转移药物等。促使恶性细胞往成熟分化。增强放疗与化疗的治疗效果。提高或者调解机体免疫功能，以及生物反应调节剂。1 抗肿瘤多肽药物特征与优势多肽属于氨基酸通过肽链连接在一起而形成化合物，属于蛋白质水解中间的产物，常会通过10至100各氨基酸分子脱水缩合形成。并且广泛的存在生物体当中，也是组成蛋白质结构的片段，属于蛋白质发挥作用活性集团，也是机体进行代谢与调控的重要物质。多肽分子的结构相对简单、种类繁多、容易得到改进，性质也相对稳定，属于纳米器件理想构造的单元。经过分子内部或分子间的非共价键组成多肽奈米管。多肽分子是药物与基因载体的材料，由于特殊结构、生物相容性与靶向穿透性，得到关注。多肽属于抗肿瘤药物的载体，转运的效率相对较高，且毒性较低，对所载物质大小没有显著限制，不会引发炎症性反应，也能够有效的控制进入细胞物质量特征，所以药物在转运的领域当中能够得到广泛应用。理想药物穿刺的系统，需要把药物转运到体内的特定位置，并且在这种位置释放相应的药物。潘俊锋[2]的研究显示，自组装多肽形成纳米载体颗粒具备其它的载体所没有优势。多肽具备简单序列与独特机构，方便对这种研究和肽组装实施可控与研究。多肽当中氨基酸之间能够形成互补的离子键，离子键之间静电力对稳定多肽膜具的形成具备至关重要的作用。2 抗肿瘤药物制剂抗肿瘤多肽药物的给药形式是注射给药与非注射性给药两种给药途径。与一般西药药物比较，蛋白质多肽类药物稳定性相对较差，且稳定性会受到温度与PH值等的影响，会在机体内进行降解，半衰期相对较短。但是针对需要频繁给药患者，注射给药并不方便，频繁给药患者的依从性相对较差，对患者的副作用相对较大，因而蛋白质多肽非注射给药属于重要途径，主要是多肽类药物口服、经呼吸道与皮肤、黏膜给药制剂方式[3]。3 多肽药物的来源小分子多肽多广泛的存在自然界当中，经人工方法共同合成，因为具备相对分值质量小、活性较高、毒性较低的特征，在肿瘤疾病治疗当中具有重要价值。多肽的来源主要是天然产物多肽，包括海洋生物（如海绵、海鞘、海龟等）、以及其他生物当中提取的多肽，另外还有化学合成的多肽等。4 抗肿瘤多肽药物在临床的应用在肿瘤患者的治疗过程当中，多会采用化疗手段对患者进行治疗，但是化疗药物对肿瘤患者存在严重副作用，高效、低毒性属于抗肿瘤药物研究重点。肿瘤发生是由于多种因素综合性作用导致，最终会涉及到癌性基因表达性调控。不同肿瘤疾病产生的时候，其所需要的酶调控因子不相同。在一发现的肿瘤相关性基因与肿瘤出现调控性因子，筛选和靶点特异结合性多肽，是找寻抗癌药物的重点。小分子多肽不但广泛的在自然界当中存在，也能够经人工的方式共同合成，在临床治疗肿瘤病症当中具有重要临床价值。刘文荣[4]等人的研究显示，合成ES-2多肽，研究报道显示ES-2对于肿瘤细胞具备较为显著抑制效果，并且发现ES-2具备较好活性。特别是在美国发现的含有六个氨基酸小肽，可以在机体内明显的一直肺、胃与大肠腺癌生长，为了治疗较高恶性肿瘤提供肿瘤临床价值。5 结论肿瘤属于恶性病症，临床较为常用的方法与药物，多会规避靶向性较弱、副作用较强、耐药性较为频发的弊端，找寻治疗效果较高、低毒性、容易得到抗肿瘤药物至关重要。肿瘤疾病的出现不仅和细胞异常增殖与分化密切相关，也和细胞凋亡异常性相关[5]。促使肿瘤细胞凋亡属于目前药物最为重要也是最为普遍抗肿瘤机制。经有道肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用多肽在临床上得以应用，多肽的来源有多种，最为常见的来源是动植物、微生物，在其中所提取的多肽、生物与化学合成方式所得的多肽。虽然多肽药物在肿瘤疾病当中得到应用，但是在病症针对性治疗方面，仍然需要进一步进行研究与探索，以进一步达到理想的治疗效果。参考文献[1]　󰀃林秀坤,苏硕楠.靶向细胞凋亡的海洋抗肿瘤多肽药物研究进展[J].山东科学,2015,28(3):16-22.[2]　󰀃潘俊锋.固液结合法合成抗肿瘤多肽药物醋酸布舍瑞林的相关分析[J].广东化工,2016,43(8):93,85.[3]　󰀃王淑静,刘欢,赵建凯，等.抗肿瘤多肽药物的作用机制及研究进展[J].药学研究,2016,35(12):717-720.[4]　󰀃刘文荣,丁若凡,张一鸣，等.抗肿瘤多肽9R-P201诱导下的肝癌HepG2细胞转录组测序分析[J].生物技术通报,2017,33(7):210-215.[5]　󰀃刘梦月,刘珊珊,付超，等.新牛蛙抗肿瘤肽RGD-T-La(FS)嵌合体的设计及其抗肿瘤作用[J].中国兽医学报,2018,38(1):39-50.抗肿瘤多肽药物的研究进展

150 中国医药生物技术 2021年4月第16卷第2期 Chin Med Biotechnol, April 2021, Vol. 16, No. 2

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.010 ·综述·

白消安纳米给药系统研究进展

杨思琪，夏桂民，刘秀均

白消安是一种抗肿瘤的烷基磺酸盐，化学名为 1,4-丁二

醇二甲磺酸酯（图 1），白色结晶固体，不溶于水，微溶于

丙酮和乙醇。1959 年首次用于治疗慢性粒细胞白血病，能

有效缓解症状及改善患者状态。现广泛用于造血干细胞移植

前的预处理方案中。所谓预处理就是指在输入健康的造血干

细胞以前，对患者进行大剂量化疗以清除患者体内的异常细

胞及肿瘤细胞，并破坏患者的免疫系统以减少对移植的排斥

反应，这是造血干细胞移植的中心环节之一。造血干细胞移

植是目前治疗急性髓系白血病、地中海贫血和 NK/T 细胞

淋巴瘤等血液学恶性肿瘤和免疫缺陷等疾病不可或缺的治

疗手段[1]。白消安对造血干细胞的抑制杀灭作用是骨髓移植

成功的重要环节之一。基于白消安和环磷酰胺合用组成的

清髓方案由于不需要特定的设备和专业人员操作等原因，

具有耐受性好及毒性低等优点成为标准的预处理方案[2]。传

统上，大多数骨髓移植方案中使用白消安的标准剂量为 4 mg/(kg·d)，为期 4 d。由于白消安治疗范围较窄且药动学

参数个体差异较大，适宜的血药浓度对其药效的发挥有重要

影响。白消安的血浆暴露量过高会发生肝静脉闭塞性疾病、

间质性肺炎和细胞因子风暴等致死性不良反应，而系统暴露

量不足又会导致移植失败或复发，缩短患者的生存时间[3]。

对白消安的药物浓度进行监测可更好发挥其作用并减少不

良反应发生的概率。但由于白消安在不同患者体内的吸收清

除速率存在较大差异，其不可预测的生物利用度和药代动力

学分布对建立普适性的药物浓度检测方法带来困难[4]。目前

需要进行更多药效学研究以建立全身暴露白消安和疗效之

抗肿瘤药物的研究新进展

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摘要 综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。

关键词 抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶

ABSTRACT Recent developments and approaches in anti-tumor drug were reviewed and

analysed in this manuscript, including new agents of traditional cytotoxity, protein

tyrosine kinase inhibitors, farnesyltransferase inhibitors, tumor angiogenesis

inhibitors, resistance reversal agents, antisense oligodeoxyribonucleotides,

telomerase inhibitors and so forth.

KEY WORDS Anti-tumor drug; Cytotoxicity; Topoisomerase; Tyosine kinase;

Farnesyltransferase; Angiogenesis; Telomerase

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-through put screening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。

抗肿瘤药物研究进展

作者单位：276000 山东医学高等专科学校

通讯作者：尹华伟

标签： 抗肿瘤药物； 综述

随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。

近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。

近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。

1 新生血管生成抑制剂

新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。