乳腺癌分子分型与治疗策略_赵毅

作者单位：中国医科大学附属盛京医院胰腺乳腺外科，辽宁沈阳110004通信作者：赵毅，E-mail：zhaoy5@文章编号：1005-2208（2015）07-0704-05DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.04乳腺癌分子分型与治疗策略赵毅，邓鑫【摘要】随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，乳腺癌发病率日趋升高，其病死率虽有所下降，但仍是女性病死率最高的致死性疾病。

相同病理类型及相同临床分期的乳腺癌，即使经历相同的治疗过程其预后仍然有较大差异，表明乳腺癌存在高度的异质性。

作为分子高度异质性疾病，沿用的解剖学分期和组织学分类已不能满足其目前的临床诊治需求，尤其缺少能够标志肿瘤生物学行为并对临床治疗提供指导作用的乳腺癌组织学分类方法。

分子水平联合组织学分类研究乳腺癌的发病机制、治疗及预后成为当前的研究热点，标志着乳腺癌的治疗进入到个体化治疗的时代。

【关键词】乳腺癌；分子分型；个体化治疗中图分类号：R6文献标志码：ABiological subtype of breast cancer and treatment as well as prognosisZHAO Yi,DENG Xin.Department ofPancreatic and Breast Surgery,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,ChinaCorresponding author:ZHAO Yi,E-mail:zhaoy5@ AbstractWith the development of early diagnosis andcomprehensive treatment for breast cancer,the incidence of breast cancer is rising.Though the mortality of breast cancer declines,it remains one of the deadly diseases for woman.The prognosis of breast cancer with the same pathology type and clinical stage differs greatly even the treatment is same.It suggests highly heterogenicity of the breast cancer.The simply TNM stage based on anatomy and histology grade is not sufficient for the current breast cancer treatment.Especially need for breast cancer biological subtype based on molecular level which can suggest the clinical behavior and guide the treatment is the current research focus.It indicates that the treatment of breast cancer has entered the age of advocating individualized treatment on the basis of the standard multidisciplinary treatment.Keywords breast cancer;biological subtype;individualizedtreatment目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤，其在分子水平上表现出的高度异质性越来越受到关注。

乳腺癌的分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标，如何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好的结合起来，将对乳腺癌病人的个体化辅助治疗具有重要意义。

1乳腺癌分子分型肿瘤分子分型的概念首先由美国国家癌症研究所在1999年提出，是通过使用分子分析的技术以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤分类系统。

2000年，Perou 等［1］第一次提出乳腺癌分子分型的概念，将乳腺癌分为雌激素受体（es-trogen receptor，ER ）阳性及阴性两组。

ER 阳性组被称为腔上皮型乳腺癌（Luminal 型）；ER 阴性组被分为3型:人类表皮生长因子受体2（human epider-mal growth factor receptor-2，HER2）过表达型、基底细胞样型及正常乳腺样型。

随后又有多名学者通过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型的理论，取得了非常大的进步。

但是，由于基因芯片技术对标本要求高，操作过程复杂，费用昂贵，且无统一标准，很难应用于临床工作之中。

Carey 等［2］证实利用免疫组织化学的方法可以大致替代基因表达谱的分型，而且免疫组织化学方法简单，便于开展，能被更多的医院所接受，故目前临床上普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分型。

虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基于基因芯片技术的结果不完全一致，但前者也基本反映了各分子亚型的临床特征，灵敏度为76%，特异度为100%［3］。

2011年3月在St.Gallen 国际乳腺癌会议上，乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。

Cheang 等［4］用ER、孕激素受体（progesterone recep-tor，PR ）、HER2、Ki-67指数4种免疫组织化学结果对乳腺癌进行近似分子分型，将其分为:Luminal A 型、Luminal B 型、HER2过表达型、基底细胞样型（Basal-like ）和其他特殊类型。

Luminal A 型指肿瘤ER 和（或）PR 阳性，并且HER2阴性，Ki-67指数＜0.14；Luminal B 型又分为HER2阴性和HER2阳性两种。

Luminal B 型（HER2阴性）是指肿瘤ER 和（或）PR 阳性，并且HER2阴性、Ki-67指数≥0.14；Luminal B 型（HER2阳性）指ER 和（或）PR 阳表12013年St.Gallen共识乳腺癌分子分型及推荐治疗方案的演变分子分型标准2011年2013年Luminal A型Luminal B型（HER2阴性）Luminal B型（HER2阳性）HER2阳性（非Luminal型）三阴性（导管型）特殊组织类型ER和（或）PR阳性、Ki-67低表达ER和（或）PR阳性、HER2阴性、Ki-67≥0.14ER和（或）PR阳性、HER2过表达或扩增、任意Ki-67ER和PR阴性、HER2过表达或扩增ER、PR、HER2均阴性内分泌敏感或内分泌不敏感ER和PR阳性、Ki-67低表达、基于多基因表达分析的低复发风险ER阳性；HER2阴性，并至少具备如下一条：Ki-67高表达、PR阴性或低表达、基于多基因表达分析的低复发风险ER阳性、任意PR、HER2过表达或扩增、任意Ki-67ER和PR阴性；HER2过表达或扩增ER、PR、HER2均阴性内分泌敏感或内分泌不敏感内分泌治疗是最重要的干预，并经常单独应用对于高危病人推荐辅助化疗所有病人均给予内分泌治疗，大部分病人给予细胞毒治疗细胞毒治疗+抗HER2+内分泌治疗细胞毒治疗+抗HER2细胞毒治疗内分泌治疗或细胞毒治疗与2011年相比增加Luminal A接受化疗的情况：基因分析高危Luminal A型病人、病理分级3级、淋巴结阳性≥4枚、年龄<35岁增加了一种LuminalＢ型的情况：ER阳性/PR阴性/HER2阴性/Ki-67<0.14，并且从2011年版±化疗，修改为2013年版：大部分病人需要化疗，强调化疗地位2013年版将仅有PR阳性的情况删除，高度支持这群病人给予细胞毒药物治疗抗HER2治疗定义为pT1b或肿瘤较大或淋巴结阳性蒽环联合紫杉为核心的辅助治疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗（如淋巴结阴性）2011-2013年治疗方案变化2013年推荐治疗方案性，并且HER2过表达；HER2过表达型是指肿瘤HER2过表达，并且ER和PR阴性；基底细胞样型（Basal-like）是以ER、PR、HER2均为阴性表达为特征，同时伴有CK5/6和（或）HER1阳性表达。

因为三阴性乳腺癌（TNBC）与基底细胞样型多有重叠，故临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、HER2和Ki-67的结果，将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代，包括Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性和三阴性乳腺癌。

Carey等［2］报道各分子分型中Luminal A型51.4%、Luminal B型15.5%、HER2阳性型6.7%，三阴性乳腺癌20.2%。

2011年St.Gallen会议同时对各型乳腺癌在内分泌治疗、化疗、靶向治疗等方面给出了详细的指导治疗。

2013年的St.Gallen共识又进一步定义了乳腺癌分子分型，将Luminal A型中（ER阳性、PR阴性、Ki-67<0.14）归入Luminal B 型，并且在细胞毒性药物的应用方面有了理性的回归，进一步强调了化疗的重要性（表1）。

国内国际对于乳腺癌分子分型研究的重视，意味着随着医学的进步以及分子生物学的进展，医学研究已经进入分子水平时代，不同分子分型的乳腺癌，其疾病进程、治疗方式及对治疗的反应以及预后都不尽相同，这些差异提示了传统的病理组织学分类已不能满足当前对乳腺癌研究及治疗的需求，将分子分型和乳腺癌病理组织学分类更好的综合起来，临床医生才能更科学的为乳腺癌病人制定有效的个体化治疗方案。

2不同分子分型乳腺癌的治疗2.1Luminal A型此类型是乳腺癌最常见的分子亚型，占乳腺癌的比例为44.5%～69.0%。

除了高表达ER、PR外，还表达激素受体和腺上皮型细胞角蛋白以及表达转录因子FOXA1等，FOXA1基因的表达与预后有关，高表达者预后较好。

Luminal A型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。

ER阳性，内分泌治疗有效率为50%～60%，而且ER水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关，因为HER2水平为阴性，不适合进行分子靶向治疗。

如果ER和PR均阳性，有效率可高达80%。

此型乳腺癌预后最好，多属早期乳腺癌，复发风险较低，对化疗不敏感。

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，ER或PR阳性细胞数≥1%均认为ER或PR阳性，有内分泌治疗指征；并且建议，ER阳性浸润性乳腺癌病人，无论年龄、淋巴结状态或是否行辅助化疗，都应考虑行辅助内分泌治疗。