第二十六章基因工程药物new

基因工程制药自DNA重组技术于1972年诞生以来，作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展，基因工程药物就成为各国政府和企业投资研究开发的热点领域，大量的基因工程药品连续问世，年产值达数十亿美元。

目前，世界各国都将基因工程及其逐渐加速的产业化进程视为国民经济的新增长点，展开了激烈的市场竞争。

到1999年底为止，全球至少已有近3000家生物工程公司在从事生物药品与基因产品研究与开发。

据不完全统计，在欧美诸国，已经上市的基因工程药品接近一百种，大约还有超过300种以上的药物处于临床试验阶段，约2000种在研究开发中，形成了一个巨大的高新技术产业，产生了不可估量的社会效益和经济效益。

基因工程制药技术的发展，掀起了对传统制药行业的巨大的冲击波。

基因工程制药技术的快速发展，基因工程药物广阔的应用范围和更小的副作用使得研发机构和制药企业跃跃欲试；基因工程制药本身为高科技技术，涉足其中的上市公司在股市上的良好表现吸引了投资者的关注。

基因工程制药行业成为制药行业和投资方面关注的焦点，适时推出，本报告分为五个部分：基因工程制药发展简介、中国基因工程制药行业现状、中国基因工程制药市场状况、中国基因工程制药行业发展趋势和附录。

基因工程制药发展简介部分介绍了基因工程制药的概念、世界基因工程制药史上的重大事件和研究进展方面。

同时还介绍了世界上几个主要国家（美国、欧洲、加拿大、日本和中国）的基因工程制药发展现状和趋势，包括生物公司情况、研发投入情况和生物技术制药公司运营特点，以及生物技术药品的销售情况和在医药市场中逐步扩大的市场份额趋势。

由于美国在世界生物制药和基因工程制药方面处于领先地位，本部分重点介绍了美国基因工程制药行业的状况。

中国基因工程制药行业现状部分介绍了中国基因工程制药行业的发展的初创阶段、大发展阶段和后基因时代三个阶段；中国基因工程药物的研究成果和批准上市情况；由于基因工程制药行业属于高科技行业，且无论国内还是国外股市上，生物制药尤其是涉及基因工程制药的公司表现良好，所以本报告专门介绍了中国国内投资基因制药行业的上市公司，包括这些上市公司的分类，在基因工程制药方面的投入情况，并对其中表现突出的三家公司的经营管理能力、盈利能力和成长性进行了比较分析；同时，本部分还对我国基因工程制药行业存在的主要问题，如研发能力和投入相对不足，同中产品生产厂家过多以及缺乏产业化机制等问题进行了分析。

基因工程药物周长征第一部分概述一、基因工程药物（一）基因工程药物的概念基因工程药物是以基因组学研究中发现的功能性基因或基因的产物为起始材料，通过生物学、分子生物学或生物化学、生物工程等相应技术制成的、并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性物质产品，临床上可用于某些疾病的诊断和治疗。

基因药物类型广泛，包括重组蛋白质药物、人源化单克隆抗体、基因治疗药物、重组蛋白质疫苗、核酸药物等10多种类型。

生产基因工程药物的基本方法是：将目的基因用DNA重组的方法连接在载体上，然后将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为蛋白类药物或疫苗。

若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就称为基因治疗。

例如，乙肝表面抗原（HBSAg）的产生也受DNA 调控。

利用基因剪切技术，用一种“基因剪刀”将调控HBSAg的那段DNA剪裁下来，装到一个表达载体中（所谓表达载体，是因为它可以把这段DNA的功能发挥出来）再把这种表达载体转移到受体细胞内，如大肠杆菌或酵母菌等；最后再通过这些大肠杆菌或酵母菌的快速繁殖，生产出大量我们所需要的HBSAg（乙肝疫苗）。

把一定量的HBSAg注射入人体，就使机体产生对HBV抗衡的抗体。

机体依靠这种抗体，可以清除入侵机体内的HBV。

过去，乙肝疫苗的来源，主要是从HBV 携带者的血液中分离出来的HBSAg，这种血液是不安全的，可能混有其他病原体的污染。

此外，血液来源也是极有限的，使乙肝疫苗的供应犹如杯水车薪，远不能满足全国的需要。

基因工程疫苗解决了这一难题。

干扰素具有广谱抗病毒的效能，是一种治疗乙肝的有效药物，国际上批准唯一一种治疗丙型病毒性肝炎的药物。

通常情况下人体内干扰素基因处于休眠状态，血中一般检测不到。

只有在发生病毒感染或受到干扰素诱导物的诱导时，人体内的干扰素基因才会产生干扰素，但其数量微乎其微。

摘要：在现代生物技术日益发展的今天，新兴生物技术产业迅速崛起，不断发展壮大。

人们对生活的要求越来越高，对身体也越来越在乎，故而药物治疗也越来越重要。

其中以基因工程药物所占比例最高，本文主要阐述个人对基因工程药物的理解以及基因工程在我国的开发和发展。

关键字：基因药物、临床应用、基因药物品种导论：基因药物又称生物技术药物，是根据人们的愿望设计的基因，在体外剪切组合，并和载体DNA连接，然后将载体导入靶细胞(微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞)，使目的基因在靶细胞中得到表达，或者表达的目的蛋白质纯化及做成制剂。

目酌人类60％以上的生命科学成果集中应用于医药工业。

这些药物包括细胞因子、菌苗、疫苗、毒素、抗原、血清、DNA重组产品、体外诊断试剂等等，在预防、诊断、控制乃至消灭传染病，保护人类健康，延长生命过程中发挥着越来越重要的作用。

基因工程药物引入医药产业，由此引起了医药工业的重大变革，使得基因工程药物产业成为最活跃、发展最快的产业之一。

正文：一．基因工程药物品种的开发（1）利用基因工程细菌等表达人类一些重要基因片段，可产生具生理活性的肽类和蛋白质类药物。

这一技术可以大量廉价生产以前不敢想象的医药产品。

如应用传统的技术方法提取生长激素抑制素（Somatostatin）一毫克需要用十万只羊的下丘脑，所要耗费的资金大约等于经由人造卫星从月球上搬回一公斤石头。

而用基因工程方法生产这一激素只需十公升大肠杆菌培养液，其价格大约为每毫克0.3美元。

这就是基因工程这一高技术的诱人之处，有着难以估量的社会效益和经济效益。

（2）应用基因工程技术建立新药的筛选模型。

在新药研究开发中日益广泛使用的各种酶、受体筛选模型所需的靶酶和受体往往来自动物体内，因而数量有限而不利于采用机器人进行大量筛选。

应用基因重组技术将一些靶酶的活性中心或受体的配体、亚基等在微生物中大量表达可以解决这一难题。

据报道，最近β-肾上腺受体，5-HT受体和毒蕈碱M[,1]受体等已在大肠杆菌或酵母菌中表达成功，并已证实这些受体的功能与来自哺乳动物组织的受体完全相同。

基因工程药物蛋白质是生命活动最重要的物质之一，很多蛋白质与人类的疾病密切相关。

大家所熟悉的侏儒症与病人缺少生长激素有关；一些糖尿病人则是由胰岛素合成不足引起的。

在DNA重组技术出现之前，大多数的人用蛋白质药物主要是从人(如血液、尿液)或动物的组织或器官中提取的，成本特别高、产率和产量都很低，供应十分有限。

并且由人体来源的材料进行提取，很难保证这种蛋白质药物不被某些病原体，如肝炎病毒、艾滋病病毒的污染，所以存在不安全因素。

1972年DNA重组技术诞生，直到 1982年出现世界第一个基因工程药物。

基因工程药物开始进入人们的视线并逐渐得到重视。

基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，即目的基因。

将目的基因用DNA重组技术的方法连接在载体DNA上，然后将载体导入可以大量生产的靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为蛋白类药物或疫苗。

目前基因工程药物主要分为四类：激素类及神经递质类药物；细胞因子类药物；酶类药物与凝血因子；基因工程活疫苗。

这里就只做简单介绍，有兴趣的同学可以去详细了解。

我们来看一下基因工程药物合成的步骤：首先是目的基因DNA的取得——构建DNA重组体——构建工程菌——目的基因的表达——外源基因表达产物的分离纯化——最后是进行产品的检验。

经临床试验才可投入市场。

我们来了解一下基因工程药物的发展历程自1972年DNA重组技术诞生以来，作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展。

1982年美国Lilly公司首先将重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生。

到1996年美国已拥有1300多家专门从事生物公司，70%从事生物医药开发。

我国基因工程药物的研究和开发起步较晚，1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物——重组人干扰素α1b，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。

药物研发流程2010年4月药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。

进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。

这两个阶段是相继发生有互相联系的。

区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。

所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。

药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。

作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。

以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。

目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。

一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。

这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。

二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。

例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。

通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。

一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。

可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。