抗菌肽的抗癌研究及其机制剖析

细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。

常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。

为避免肿瘤的复发和( 或) 发生转移，辅助治疗药物( 如DNA 烷基化剂、激素激动剂/ 拮抗剂和抗代谢药物等) 被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少( 血细胞生成减少)、黏膜炎( 消化道炎症) 和脱发等。

此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。

如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。

抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。

与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。

1具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有α- 螺旋或β- 折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins 和magainins ;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。

抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。

基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。

抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O- 糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。

关于抗菌肽抗癌活性的研究作者：英馨月祝蕾张庸闻来源：《中国科技博览》2014年第03期摘要近年来癌症在治疗上有着巨大进步，但是开发一种具有新的抗癌模式的抗癌药，以此来用于抵抗抗癌药耐药性的出现仍然是目前最紧要的工作，这对未来抗癌药物的发展也有着相当重大的意义。

越来越多的研究已经表明，一些抗菌肽对细菌有毒性，但对正常哺乳动物的细胞却没有毒性，对癌细胞有着广谱抗菌的效果。

抗菌肽作为潜在临床抗生素的应用极大地提高了它的研究意义。

带正电的抗菌肽（AMP）与带负电的细菌和癌细胞之间的静电吸引作用，是不是阳离子抗菌肽选择对细菌和癌细胞作用的原因？为什么有些宿主防御肽能够杀死癌细胞，而有些却不能？此外，关于抗菌肽抗菌活性的分子机制和抗癌活性的分子机制是不是相同的都是我们需要研究的问题。

在这篇文章中，我们将回顾不同的抗菌肽对癌细胞的细胞毒活性的研究。

关键词：抗菌肽抗癌作用机制【分类号】：R730.51.前言现在癌症在治疗方式上有很大的进步，但在世界各地它仍然是发病率和死亡率较高的疾病之一。

在美国，癌症是年龄小于85岁人群的一个主要死亡原因。

此外，多种癌症，包括皮肤癌，前列腺癌，乳腺癌和肾癌的发病率也在不断增加。

“癌症”，其实是一大类恶性肿瘤的统称，所有形式的癌症都是源于异常细胞的生长，这些异常细胞是由于遗传或环境诱导下导致的基因突变[1]。

化疗是治疗晚期癌症的首选，虽然部分癌症可以通过化疗和手术成功治疗，然而目前针对快速分裂的肿瘤细胞使用的传统化学药物，往往含有害的副作用，能损害健康细胞和组织。

此外，那些作用于DNA的合成的化疗药物，对那些静态的或缓慢增殖的癌细胞是很难有治疗效果的。

癌细胞也经常对化疗产生耐药性，包括药物的解毒酶和药物转运蛋白表达增加，改变药物与其靶点之间的作用和增加DNA损伤修复能力。

所以研究一种新型药物，没有传统化疗药物的耐药性对正常细胞也没有损害，这对未来癌症的治疗将会有很大帮助。

在这里，我们探讨一下抗菌肽（AMPS）的特性及一些作用机制。

抗菌肽的作用机理抗菌肽是一类存在于多种生物体中的天然抗微生物活性的短肽。

它们能够杀灭或抑制多种病原微生物，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等。

抗菌肽的作用机理主要包括破坏细胞膜、抑制核酸和蛋白质的合成、调节细胞免疫反应等多种方式。

以下是对抗菌肽作用机理的详细解析：1.破坏细胞膜：抗菌肽通过与细菌细胞膜相互作用，改变其结构和功能，导致细胞膜的通透性增加，使其失去完整性。

抗菌肽能够进入细胞内，与细胞内的生物分子相结合，干扰细胞的正常代谢，从而导致细菌的死亡。

2.抑制核酸和蛋白质的合成：抗菌肽可以与细菌细胞内的核酸和蛋白质发生相互作用，抑制其正常的合成过程。

抗菌肽可以通过与DNA相互作用，干扰DNA的复制和转录过程，阻止细菌的遗传物质的正常复制和表达。

此外，抗菌肽还可以与细菌细胞中的RNA或蛋白质相互作用，抑制它们的合成和功能，导致细菌的死亡。

3.刺激免疫反应：抗菌肽不仅具有直接杀菌作用，还能够调节宿主细胞的免疫反应。

它们能够激活和增强宿主细胞的免疫系统，促进炎症反应的产生，引起炎症细胞的聚集和活化，增强炎症反应对微生物的清除能力。

此外，抗菌肽还可以增强巨噬细胞的吞噬活性，促进免疫系统的清除细菌的能力。

4.目标蛋白破坏：抗菌肽能够与细菌细胞内的特定蛋白质相互作用，从而导致其功能的异常和失活。

定向破坏细菌的特定蛋白质，可以有效地杀灭或抑制细菌的生长。

5.调节细菌的生物膜：细菌的生物膜是其生存和传播的关键结构，而抗菌肽能够改变细菌生物膜的组成和稳定性，减少细菌的防御能力和耐药性。

6.抗菌肽在治疗感染疾病时还可能与宿主宿主免疫反应相互作用，抑制炎症的过度反应，减轻组织损伤。

总的来说，抗菌肽具有多种作用机理来杀灭和抑制病原微生物的生长和繁殖。

这些机制可以综合起来作用，发挥抗菌活性。

抗菌肽具有广谱的抗菌活性，且对多种耐药菌株也表现出较好的抗菌效果。

因此，研究和利用抗菌肽在治疗和预防感染疾病方面具有重要意义。

细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！癌症是导致数以百万计人死亡的重要原因之一，其发病机理多由于异常细胞不受控制地生长和扩散。

常规的治疗手段，如手术和化疗成功率均低，且存在复发的风险;同时，前列腺癌、胰腺癌和恶性黑色素瘤仅用化疗治疗效果较差。

为避免肿瘤的复发和( 或) 发生转移，辅助治疗药物( 如DNA 烷基化剂、激素激动剂/ 拮抗剂和抗代谢药物等) 被广泛应用，但这些药物选择性较差，攻击癌细胞的同时，对正常细胞损害较大，导致患者发生骨髓抑制和血小板减少( 血细胞生成减少)、黏膜炎( 消化道炎症) 和脱发等。

此外，这些化合物可使癌细胞产生耐药性，不宜长期使用。

如今，随着与癌症相关的疾病数量的日益增加，面对常规疗法的缺点和不足，新的治疗方案呼之欲出。

抗菌肽已被证实是一种分子靶向抗癌药物，这种小分子多肽可有效进行组织渗透并被异质癌细胞吸收，进而杀伤肿瘤细胞。

与现有疗法联合作用将极大改善抗癌药物对肿瘤细胞的选择性，并减少对健康组织的有害影响，它的开发与应用为癌症治疗带来新的希望。

1具有抗癌活性的抗菌肽的分类和选择性从结构的角度来看，大多数具有抗癌活性的抗菌肽具有α- 螺旋或β- 折叠的构象[4]，针对其靶细胞，可将它们分为两大类：第一类包括对微生物和癌细胞具有活性而对健康的哺乳动物细胞无活性的肽，如cecropins 和magainins ;第二类包含的抗菌肽对微生物、正常细胞和癌细胞均具有杀伤作用，如人中性粒细胞防御素HNP-1。

抗菌肽以溶膜或非溶膜机制选择性杀伤肿瘤细胞。

基于这种选择性机制的溶膜肽的活性依赖于抗菌肽自身特点及靶膜的特性。

抗菌肽对肿瘤细胞和正常的哺乳动物细胞的选择性基于恶性肿瘤细胞膜带的净负电荷，这些负电荷由磷脂酰丝氨酸、O- 糖基化的黏蛋白唾液酸和肝素等赋予。

抗菌肽抗菌机理研究方法概述
抗菌肽是一种具有广泛抗菌活性的小分子肽，可以通过破坏细胞膜、干扰
DNA/RNA合成等多种机制杀死细菌。

抗菌肽的研究旨在寻找更加有效的抗菌剂，以应对细菌对传统抗生素的耐药性。

本文将概述抗菌肽抗菌机理研究方法。

一般来说，抗菌肽的抗菌机理主要有两种：破坏细胞膜和干扰DNA/RNA合成。

因此，研究抗菌肽的抗菌机理需要对细菌的膜结构和核酸代谢进行深入了解。

常
用的研究方法包括荧光染色、电子显微镜观察、质谱分析、荧光共振能量转移等技术手段。

其中，荧光染色技术可以用来研究抗菌肽对细胞膜的影响。

该技术通过染色剂与膜上的磷脂结合，在荧光显微镜下观察抗菌肽的作用。

电子显微镜观察可以提供更高分辨率的图像，用于研究抗菌肽如何影响细胞膜的结构。

质谱分析可以鉴定出抗菌肽与膜蛋白的相互作用，以及抗菌肽的分子量、结构等信息。

荧光共振能量
转移技术则可以研究抗菌肽对细胞内核酸的影响，通过观察荧光信号的变化来评估抗菌肽的抑制效果。

此外，为了更好地研究抗菌肽的抗菌机理，还可以利用细菌突变体、药物敏感性实验等方法。

例如，利用细菌突变体可以确定抗菌肽对特定蛋白质的靶向作用，进一步揭示其杀菌机理。

药物敏感性实验可以通过比较不同菌株对抗菌肽的敏感性来评估抗菌肽的抗菌效果。

细菌中抗菌肽及其靶点的分析与研究细菌是一种普遍存在于自然界和身体内的微小生物，它们的数量之庞大令人难以想象。

为了抵御细菌的入侵，我们需要一种特殊的生物学机制来抵抗它们的攻击- 抗菌肽。

抗菌肽是一种小分子蛋白质，存在于动植物细胞内和外，可以用来清除细菌、真菌和病毒。

它们的抗菌活性主要基于它们与细菌中的靶点的结合。

本文将探讨细菌中抗菌肽及其靶点的分析与研究。

## 抗菌肽的种类抗菌肽分为两类：体内合成的和体外合成的。

体内合成的抗菌肽是由真核生物合成的，包括人类、小鼠、鲤鱼等；体外合成的抗菌肽是由原核生物合成的，包括细菌、蓝藻等。

以体内合成的抗菌肽为例，人类中已经鉴定出许多种抗菌肽，例如β-抗菌肽、α-抗菌肽、抗菌青霉素肽等等。

这些抗菌肽分子量小、结构简单、易于合成和研究，因此成为了研究蛋白质与靶点相互作用的重要模型。

## 抗菌肽靶点抗菌肽在细胞中的靶点主要有两种：细胞壁和细胞膜。

### 细胞壁许多抗菌肽主要靶向细菌细胞壁，且不同种抗菌肽对细菌细胞壁的靶点略有不同。

β-抗菌肽作用于细菌细胞壁上的葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺；抗菌青霉素肽靶向革兰阳性菌细胞壁的穿孔酶；而其他抗菌肽则靶向细菌细胞壁的两性离子低聚物等。

### 细胞膜细菌中的细胞膜主要由磷脂分子组成，由于抗菌肽分子带有正电荷，因此它们可以与细菌细胞膜上的负电荷相互作用，导致细胞内部的物质泄漏，导致菌体死亡。

## 抗菌肽对细菌的作用机制受到抗菌肽的攻击后，细菌内部的物质泄漏，导致了其死亡或失去生命周期。

抗菌肽的作用机制大致分为两种：直接破坏细胞膜和间接作用。

### 直接破坏细胞膜抗菌肽通过结合细菌细胞膜上磷脂分子的亲和性，导致磷脂分子的扰动，进而导致细胞膜上的洞穴或孔隙。

这些孔隙允许小分子、离子和水分子等自由进出，导致细菌细胞内部的物质泄漏，最终导致了其死亡。

### 间接作用间接作用是指抗菌肽作用于细胞外或内的分子，结果导致细菌死亡。

例如，抗菌肽可以破坏细菌的DNA、RNA和蛋白质，也可以在细菌中引起一些代谢瓶颈，例如阻碍生物合成等。

抗菌肽的合成和作用机制随着现代医学的日益发展，人们对于各种疾病的治疗也变得越来越熟悉和精准，同时也逐渐深入到了细胞层面。

在这个层面上，抗菌肽逐渐被研究出来，并被证明是一种非常好的抗生物体手段。

本文将介绍抗菌肽的合成和作用机制。

一、抗菌肽的起源抗菌肽是生物界内非常普遍的一种组分，在动植物体内都有其存在。

人们平时所说的“免疫系统”，其实就与抗菌肽紧密相关。

抗菌肽的起源可以追溯到大约4亿年前，当时海洋中生活着许多原始的生物，这些生物为了生存，都要依赖于自身的免疫机制来保护自己。

在长期的自然选择中，它们逐渐演化出了一种特殊的抗菌肽，能够帮助它们非常有效地抵抗各种生物体的攻击。

二、抗菌肽的结构抗菌肽通常分为两种：线性抗菌肽和环状抗菌肽。

前者的结构比较简单，通常由20~50个氨基酸组成，它们之间通过肽键相连，形成了一条线。

著名的抗菌肽包括臭氧的MTD和人体的LL-37；后者则更加复杂，因为它们有着环状结构和二硫键。

环状抗菌肽可以抗菌活性，从而成为医学研究的焦点。

著名的环状抗菌肽包括牛奶中的Lactoferricin B 和蜘蛛的Omega-Agatoxin。

三、抗菌肽的合成目前研究者主要分三种途径来合成抗菌肽：化学合成法、重组DNA技术和微生物发酵法。

因化学合成法需要消耗大量的时间和精力，并且对于不同的抗菌肽需要采用不同的方法来合成，多数情况下不适用于工业制备。

另外，化学合成常有副反应，容易导致抗菌肽质量的下降，因此目前的研究者主要采用重组DNA技术或微生物发酵法来进行抗菌肽的制备。

重组DNA技术就是通过对特定DNA片段进行分离、克隆、扩增、突变等技术，来合成所需蛋白质或抗菌肽。

特别是使用呈现载体和表达系统，能够更快、更准确地合成各种抗菌肽。

目前使用最多的载体是大肠杆菌，同时探索使用其他生物体。

微生物发酵法则是通过员工特定微生物来产生抗菌肽，再通过虹吸柱提纯，最终得到高品质抗菌肽。

最常用的微生物是乳酸菌和酿酒酵母。

抗菌肽和免疫肽的分子机制和应用研究抗菌肽和免疫肽是一类分子结构类似的生物活性肽，它们在保护机体免受感染、增强免疫力等方面发挥着重要的作用。

这两种肽分子的分子机制和应用研究一直是生物学和医学领域的热门话题。

一、抗菌肽的分子机制和应用研究1. 抗菌肽的结构和功能抗菌肽是在生物体内被合成的短肽，具有广泛的抗菌谱，可破坏细菌细胞膜和膜蛋白的结构，导致细菌死亡。

抗菌肽在人体内不仅具有细菌杀灭功能，还具有调节免疫、促进愈合等功能。

2. 抗菌肽的分子机制抗菌肽破坏细菌的机制主要是通过靶向细菌细胞膜，将抗菌肽分子插入膜中形成孔道或破坏膜的相互作用，导致细菌死亡。

抗菌肽与细菌膜之间的相互作用与膜的性质、抗菌肽的物理化学性质等因素有关。

3. 抗菌肽的应用研究由于抗菌肽具有广谱抗菌作用和较强的细胞膜亲和力，已经在医学领域得到广泛的应用。

抗菌肽可用于开发新型的抗菌药物、生物材料，也可应用于食品、环境卫生等领域。

不过，抗菌肽的应用还需进一步研究和开发，探索其实际应用的可行性和安全性。

二、免疫肽的分子机制和应用研究1. 免疫肽的结构和功能免疫肽是一类由免疫系统细胞产生的小分子肽，具有增强机体免疫力、促进炎症反应等功能。

免疫肽在人体内参与了细胞因子的调节、抗炎等生理过程。

2. 免疫肽的分子机制免疫肽主要产生于人体免疫系统中的各种免疫细胞，如T细胞、单核细胞和巨噬细胞等。

免疫肽在机体内发挥免疫调节、抗炎等生理作用的机制主要是通过与细胞膜表面的相应受体结合进而发挥作用。

3. 免疫肽的应用研究免疫肽已广泛应用于医学、生物制药和免疫治疗等领域。

例如，一些免疫肽可用于诊断疾病、探测细胞表面受体、制备治疗用的单克隆抗体等。

此外，免疫肽还可用于开发治疗肿瘤、自身免疫性疾病等方面的新型药物。

总结抗菌肽和免疫肽在生物学和医学领域的研究十分重要，并具有广泛的应用前景。

不仅可以探索其分子机制，还可通过造影探针、靶向药物等方式实现其应用。

未来，抗菌肽和免疫肽的研究必将为人类疾病的防治提供更多可能性。

·综述·生物活性肽的抗癌作用及其作用机制研究进展康丽花,欧阳晓晖,苏秀兰(内蒙古医科大学,内蒙古呼和浩特)摘要:作为天然多肽类物质之一,生物活性肽目前倍受各行各业的专家等科研人员的关注。

研究发现众多具有抗癌活性的生物活性肽的抗癌机制并不相同,包括诱导凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成、抑制肿瘤干细胞、抗增殖、抗氧化等等。

本文将详细叙述近几年研究发现的具有抗癌活性的生物活性肽及其作用机制。

关键词:生物活性肽;细胞凋亡;细胞周期;血管生成中图分类号:文献标识码:文章编号:()RESEARCH PROGRESS OF B I OACT I VE PEPT I DES ANT I CANCER FUNCT I ON AND I TS MECHAN I SM OF ACT I ONInn er Mo ng o lia Me d i c al U ni vers ity Ho hh o t C hinaAbs tr ac tKey wo r ds1 概述目前在全世界范围内癌症仍然是影响人类健康的首要问题虽然关于癌症治疗的一些方法已经取得了可观的疗效在临床中的应用已经相当成熟但是传统的放化疗伴有一些无法克服的毒副作用长期使用可致癌细胞出现多重耐药性使得传统治疗药物的疗效更差另外增加剂量其毒副作用更加明显所以研发具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物成为热点目前关于生物活性肽的研究日益引起关注生物活性肽是一类天然存收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金作者简介:康丽花女内蒙古医科大学级在读硕士研究生通讯作者:苏秀兰教授博士研究生导师内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心在于动物植物等生物体内的具有多种特殊生理功能的多肽类物质目前我们主要通过酶解法制备并通过色谱超滤等方法来分离纯化生物活性肽再通过质谱法对其结构进行鉴定自然界中存在的生物活性肽多种多样其生理功能也各不相同而且其与生物体内的多种生理调节体系如内分泌和免疫系统密切相关此外研究表明生物活性肽具有抑制细菌生长抗高血压抑制血栓形成抗癌等功能生物活性肽不仅具有抗癌活性而且具有低毒性弥补了传统放化疗药物的不足发现具有抗癌活性的生物活性肽是开发新型的低毒性抗癌药物的新策略另外由于生物活性肽的本质特征与传统的化疗和小分子靶向治疗相比生物活性肽毒性小而且具有靶向性作用因此生物活性肽有望作为治疗癌症的一种新型辅助药物增强化疗的疗效并减少其毒副作用不同的生物活性肽抗癌作用机制不同包括诱导凋亡诱导细胞周期停滞抑制血管生成抑制肿瘤干细胞抗增殖抗氧化等等本文对具有其中一些抗癌作用机制的相关生物活性多肽进行详细的叙述2 通过诱导癌细胞凋亡机制抗癌的生物活性肽细胞凋亡又称程序性细胞死亡是一种生理性死亡方式通过各种凋亡信号激活并降解其特异性底物从而使得细胞凋亡生物体的正常发育与细胞凋亡密切相关肿瘤的发生与多种基因的改变环境因素的变化及微生物如细菌和病毒的感染有关而抗凋亡基因过度表达或促凋亡基因受抑制将使正常细胞凋亡不足导致细胞的过度生长甚至发生癌变目前研究较多的凋亡相关基因是家族该家族可分为促凋亡蛋白家族包括和等和抗凋亡蛋白家族包括和等抗癌活性肽是苏秀兰等用人胃癌细胞免疫山羊从其脏器中分离获得该方法已获得发明专利等人研究发现抗癌生物活性肽能诱导肝癌细胞凋亡等通过有关和顺铂联合治疗荷人胃癌裸鼠模型的研究发现和顺铂联合治疗能抑制并通过和免疫组化法证实联合治疗能诱导蛋白和表达随着剂量的增加蛋白和表达增强这表明通过调节肿瘤相关基因诱导癌细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用等研究发现多糖的一种生物活性成分岩藻多糖能抑制肝癌细胞生长其主要作用机制是上调并下调和从而诱导肝癌细胞凋亡增强抑制其生长年等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物能诱导结肠直肠癌细胞凋亡其作用机制主要是通过上调和同样也是在年等从芦笋嫩枝中提取了一种甲醇提取物并证实其能诱导人类结肠癌细胞和转移细胞凋亡其主要作用机制是通过激活死亡受体从而导致和激活从而使得癌细胞凋亡等研究发现从茜草植物中提取的一种大叶茜草素能够诱导多种癌细胞凋亡其作用机制与其本身具有的细胞毒性相关该毒性诱导线粒体凋亡从而使得癌细胞凋亡等通过质谱分析法发现光敏钉肽能够鉴定并描述家族相互作用位点家族是凋亡信号通路的关键位点通过研究的稳定α螺旋结构域并以家族的相互作用位点为靶向能够改变细胞的凋亡程序为癌症的治疗提供了新的策略3 通过诱导细胞周期停滞机制抗癌的生物活性肽细胞周期调控依赖于以下物质的周期性变化包括其中出现在期主要存在于期分为分为两组一组为家族包括和另一组为蛋白包括和细胞周期调控的关键部位就是其检测点不同的调节因子作用于不同的检测点上述各种调节因子的异常表达都可能导致细胞周期异常甚至发生癌变例如的过表达的异常表达如的突变基因失活等等等通过研究对人类胃癌细胞增殖的抑制作用证明了的抗癌特性可通过调节一些相关的细胞周期调节蛋白细胞周期蛋白和的基因表达来实现能显著降低细胞周期蛋白的表达并显著增加和的表达并通过调节细胞周期的关键检测点期来控制细胞增殖等研究发现岩藻多糖也能通过诱导检测点阻滞从而抑制肝癌细胞生长另外发现用岩藻多糖处理过的癌细胞中和表达下调进一步证明了岩藻多糖能通过诱导细胞周期停滞来抗癌等从骨螺科的红螺亚科中提取的溴化吲哚衍生物也能诱导结肠直肠癌细胞的细胞周期停滞该提取物能使细胞周期阻滞在等通过基因芯片技术证明了用处理后两种肿瘤抑制基因即周期蛋白依赖性激酶抑制剂和抑制生长并诱导损伤的α基因的表达显著增加从而高效地抑制癌细胞的基因外显子α编码区域相互作用抑制新生血管的形成从而抑制肿瘤的生长等研究发现一个从内皮一氧化氮合成酶提取的能有效地抑制内皮细胞的形态和运动并在活体内有抗血管生成的特性能使诱导的绒毛尿囊膜血管生成减弱最近等研究发现了一种能够在离体状态下结合癌细胞的一种明胶酶抑制多肽和绿色荧光蛋白融合物它能以肿瘤的脉管系统为靶向在术前和邻近手术时使用靶向治疗肿瘤很有效另外研究还证实了抗明胶酶治疗能有效地抑制小鼠异种移植瘤的生长5 通过其他方式抗癌的生物活性肽生长4 通过抑制肿瘤血管生成机制抗癌的生物活性肽世纪年代提出肿瘤生长依赖于新生血管的形成肿瘤的发生发展和转移与血管的生长密切相关当肿瘤生长到时如果没有血管为其提供营养肿瘤细胞将无法继续生长另外新生血管的形成与正负调节因子如血管生长素血管内皮细胞生长因子表皮生长因子胰岛素样生长因子凝血栓蛋白血管抑素生长抑素和金属蛋白溶解酶等等的表达相关正常组织的血管正负调节因子处于动态平衡状态而肿瘤组织中血管正调节因子过表达负调节因子受抑制血管呈过度增生状态这就为肿瘤的持续生长创造了有利环境等研究发现在结直肠癌病人的血小板中和表达增加因肿瘤生长时需氧量增加而这种缺氧状态恰恰能诱导新生血管形成的正调节因子大量释放从而促进新生血管的形成最近以血管生成为靶向通过抑制新生血管的形成治疗癌症已经取得了很大的进展等研究发现的一种新型的混合物能抑制表皮生长因子受体血管内皮生长因子受体和胰岛素受体的酪氨酸激酶活性在离体状态该多激酶抑制剂能够引起结肠癌细胞凋亡等研究发现乙酸肝素蛋白聚糖结合肽通过与血管内皮生长因子肿瘤的发生与的氧化损伤有关锰超氧化物歧化酶是位于线粒体内的主要抗氧化酶等研究发现一个脂蛋白类似肽能通过上调抗氧化酶抑制卵巢上皮癌细胞增殖和肿瘤发生等研究发现了源于抗凋亡蛋白的末端区域的一种融合肽是一种能够特定地诱导癌细胞坏死的裂解肽诱导的细胞凋亡与半胱天冬酶和受体相互作用的蛋白激酶不相关能使癌细胞迅速失去质膜的完整性能快速诱导等离子膜断裂从而诱导肿瘤细胞坏死在最近的研究中等研究发现残基两亲性α螺旋酰胺具有很强的抗癌活性而且其螺旋度对其生物活性来说至关重要研究证实可通过氨基酸替代的方法调节多肽的螺旋度增加抗活性降低对正常细胞的细胞毒性并因此改善该多肽的特异性从而使其更加有效地治疗癌症等研究发现抗癌活性肽通过抑制胃癌干细胞的增殖来抑制胃癌细胞的增殖能加速衍生细胞的时间依赖性凋亡从而诱导癌细胞坏死发挥其抗癌作用等从抗菌肽中提取出一种具有抗癌活性的十一氨基酸多肽类似物并通过对其序列进行修改获得抗菌活性最强的然后从中提取出四种十一氨基酸多肽和它们均具有抗癌活性和抗菌活性其中肽的抗癌活性最强且溶血活性最低并证实了破坏细胞膜是这些抗菌肽的杀伤性机制之一等从魁蚶中提取出一种新型抗癌多肽通过氨基酸分析得知富含和通过质谱法对的二级结构进行分析发现其具有α螺旋α折叠β转角和无规卷曲离体细胞毒性试验表明具有强烈的选择性的抗癌活性其对和细胞系的生长均具有抑制作用其抗癌机制正在研究中等研究发现一种抗菌肽具有抗癌活性其作用机制是当进入细胞内后定位到线粒体并降低线粒体的电势结果导致线粒体肿胀破裂使得细胞内水平降低从而导致细胞坏死总之不同生物活性肽的抗癌作用机制不同有些生物活性肽可通过多种作用机制抗癌而有些生物活性肽的抗癌机制还未知仍需进一步的研究此外我们可以通过人为的加工来增强或减弱生物活性肽的活性使其更有助于疾病的治疗从而研发出更高效更特异的抗癌生物活性肽等通过研究依赖性生物活性肽的活性证明了通过改变溶菌肽的组氨酸含量来改变其值从而改变溶菌肽的细胞杀伤力和细胞毒性等通过研究相思子凝集素蛋白的胰蛋白酶消化肽的抗癌活性证明了其抗癌活性有赖于其阴离子片段这也表明活性肽的化学结构对其活性至关重要因此通过研究生物活性肽结构及其功能来研发更具抗癌活性的生物活性肽渴望发现对肿瘤细胞靶向性强毒副作用弱的新型抗肿瘤活性肽6 展望寻找具有高特异性高效性低毒性的抗癌药物是目前攻克癌症的最大挑战目前关于具有抗癌活性的生物活性肽的研究已经取得了重大突破生物活性肽的种类十分丰富作用也各不相同如何有效地分离提纯出能为临床所用的生物活性肽就显得十分重要另外生物活性肽的作用机制不同其对各种疾病的特异性和有效性也不同所以进一步的研究生物活性肽的抗癌作用机制并确定其特异性治疗的疾病也至关重要随着分子生物学的发展以及不同的制备分离纯化鉴定生物活性肽的技术改进以及新技术的研发我们将能更高效地研究生物活性肽的抗癌活性及其作用机制随着我们对生物活性肽作用机制的认识我们将能够研发出专一高效地抑制肿瘤的生物活性肽用于临床预防与治疗肿瘤参考文献C A C an cer J C lin61C u rr Pha r m Des16C an cer C h e m o th er Pha r ma co l66C e ll De athD i s 5O n co l o gy R epor t s23C hin J L a bD iagn14C e ll & Bi osc i e n ce 4JH ua z h o ng U ni v S c i T ec hn o l o g Me d S c i34ma r in e d r ug s11Int er nati o nal J o u r nal o f O n co l o gy43Bi oc h e m Bi op hy sR es Co mmun450En z ym o l544 Path o l226 Me th o d sJInt er nati o nal J o u r nal o f C an cer130C e ll De ath andD i se a se 4Bi o lA nn Su r g175 Tum o u rS c i e n ces13‐Int er nati o nal J o u r nal o f Mo l ec ula rNatl C an cer In s t82A ngi o g e n es i s15Nut r iti o n J o u r nal10P Lo S O n e 5 C e llula r Bi oc h e mi s t r y115Pha r ma c al R ese a rc h35M a r in e Dr ug s11ves tigati o n90J o u r nal o fArc h i ves o fL a bor at or y In-S c i e n ces69 C e llula r and Mo l ec ula r L if eP ep tid es30A nti c an cer R ese a rc h31En v i ro n T o xi co l Pha r ma co l 38(责任编辑:程立新)。

细谈抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展
抗菌肽，也称为抗感染多肽，是一类具有抗感染活性的小肽。

研究人
员认为，它不仅可以作为抗生素来抑制细菌的生长，而且还具有抗炎和抗
肿瘤作用。

有越来越多的研究显示抗菌肽对治疗肿瘤具有显著的潜力。

本
文旨在综述近年来关于抗菌肽抗肿瘤作用的研究进展。

1、抗肿瘤机制
抗菌肽可以从多个方面抗肿瘤，例如促进免疫系统的正常功能，阻断
糖和蛋白质的吸收，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，以及调节血管生成和血
管化学活性。

抗菌肽可以直接溶解肿瘤细胞，也可以通过抑制肿瘤血管生
成和肿瘤微环境改变来促进肿瘤细胞的死亡，从而减少肿瘤的发展。

此外，抗菌肽还可以通过诱导细胞凋亡，抑制宿主炎症反应并促进免疫细胞的活
跃及效应，从而增强免疫系统对肿瘤的抗御能力。

2、应用研究。

抗菌肽的研究进展抗菌肽是一类存在于人体动物、植物和微生物中的小分子肽类物质，具有广谱抗菌活性。

由于其独特的作用机制和广泛的抗菌谱，抗菌肽在医药领域备受关注。

以下将重点介绍抗菌肽的研究进展。

首先，对于抗菌肽的作用机制进展进行了深入研究。

抗菌肽作为一类具有天然免疫功能的小分子肽类物质，其作用机制主要包括破坏细菌细胞膜、干扰细胞内生理过程以及调节免疫反应等。

其中，破坏细菌细胞膜是抗菌肽主要的杀菌方式，抗菌肽通过与细菌细胞膜中的脂质相互作用，导致细菌细胞膜的破裂，进而导致细菌死亡。

此外，抗菌肽还能通过抑制细菌内部的重要生物过程如蛋白质合成、DNA复制等来达到抗菌作用。

其次，抗菌肽的抗菌谱也是研究的重点之一、抗菌肽对于广谱抗菌活性的表现是其优势之一，它们具有对抗细菌、真菌、病毒和寄生虫等的抗菌活性。

近年来，研究人员还发现了许多具有特殊功能的抗菌肽，如抗生物膜、抗癌等。

这些抗菌肽的研究，拓宽了抗菌肽的应用范围，为药物创新提供了重要的材料。

然后，对于抗菌肽的应用研究也取得了一些突破。

抗菌肽研究的重要应用领域之一是医药领域。

抗菌肽具有天然免疫功能，并且对于大多数耐药菌株也具有抗菌活性。

因此，抗菌肽在抗感染药物的开发中具有重要意义。

目前，已经有一些抗菌肽类药物成功进入临床应用阶段，并且取得了很好的治疗效果。

另外，抗菌肽还在生物农业、食品工业以及环境保护等领域也有很好的应用前景。

最后，抗菌肽的改性研究也是近年来的热点之一、由于天然抗菌肽的不足，一些改性研究成为了研究的重点。

改性抗菌肽是通过合成多肽或者改造天然肽的结构，提高其抗菌活性和稳定性，从而更好地适应临床需求。

目前，已经有一些改性抗菌肽获得了很好的研究成果，并且显示出了更好的抗菌效果。

总之，抗菌肽是一类具有天然免疫功能的小分子肽类物质，在医药领域具有广阔的应用前景。

近年来，抗菌肽的研究进展主要体现在作用机制的深入研究、抗菌谱的广泛拓展、应用领域的不断壮大以及改性研究的不断突破。

新疆家蚕抗菌肽的优化表达及抗肿瘤机制研究抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)是生物体防御外界病原体侵袭时产生的一类小分子活性多肽,在生物先天免疫及获得免疫中起重要作用。

目前,抗肿瘤化疗药物大多会损伤正常细胞,引起严重的副作用,甚至导致耐药性,人们迫切需要开发新型的广谱特效抗肿瘤药物。

与传统抗肿瘤药物相比,抗菌肽具有独特的肿瘤细胞选择性杀伤机制和胞膜溶解机制等优势,毒副作用小,使其极有可能成为新一代抗肿瘤药物。

但是由于抗菌肽的分子量小,分离纯化困难,从天然资源中提取抗菌肽非常有限;化学合成成本太高,不能满足实际需要;通过基因工程技术在微生物中大量表达抗菌肽极大的促进了抗菌肽的研究和应用。

本研究采用实验室前期从新疆家蚕Bombyx mori体内获得的抗菌肽基因,构建至不同的表达载体,通过原核系统和真核系统优化表达获得新疆家蚕抗菌肽CecropinXJ。

采用抑菌圈分析法检测CecropinXJ的最小抑菌浓度,通过透射电子显微镜观察其对多种病原菌的抑杀作用,并对抗菌肽的热稳定性、酸碱稳定性及溶血活性进行研究,结果表明CecropinXJ具有较强的热稳定性,酸碱耐受性和较低的溶血活性。

采用MTT法检测CecropinXJ对8株肿瘤细胞及人胚肾上皮正常细胞增殖的影响,筛选出敏感株人食管癌Eca109细胞进行体内外抗肿瘤机制研究。

通过扫描电镜,激光共聚焦显微镜观察新疆家蚕抗菌肽对人食管癌Eca109细胞骨架的影响,通过RT-PCR和western blot检测细胞骨架相关基因和蛋白的变化;通过流式细胞仪检测Eca109细胞凋亡率和细胞周期变化情况,扫描电镜、透射电镜、倒置荧光显微镜观察细胞形态学变化,western blot检测凋亡和周期相关蛋白的变化情况;建立裸鼠和Balb/c小鼠Ecal09细胞移植瘤模型,进行实验治疗学观察。

通过病理组织学和免疫组化方法,观察相关细胞因子含量的变化。

抗菌肽（一）背景：抗菌肽具有抗菌谱广、热稳定性强、分子量小及免疫原性小等特点，其杀菌机制独特，病原菌不易产生耐药性，有望开发成新一代肽类抗生素。

但部分抗菌肽具有空间结构不稳定、溶血活性等特点，限制了临床应用。

（二）研究目的：设计或改造天然抗菌肽，提高抗菌活性的基础上消除其溶血活性，促进抗菌肽在医药上的应用，有望开发成新型抗菌药物，为解决病原菌对传统抗生素日益增强的耐药性问题提供新的途径。

（三）新产品开发：医疗器械、新型抗菌药物（四）抗菌肽作用模型：将抗菌肽杀死细菌过程分为以下3个步骤：首先抗菌肽的多聚体与细胞膜相互吸引使其结合到膜上；其次抗菌肽疏水的C末端插入膜中,而形成两亲α-螺旋的N端留在膜界面上；最后两亲性的α-螺旋插入质膜，在质膜上形成较大孔洞，从而使细菌细胞死亡[3]。

（五）抗菌肽结构与功能：目前已经发现的抗菌肽几乎所有都含有大量带正电荷的氨基酸, 在本质上都是阳离子型的; 在抗菌肽高级结构中, 按照肽链结构可分为 4 类: 即A- 螺旋、B- 折叠、环形、伸展性结构[ 2]。

无论抗菌肽是以A- 螺旋、B- 折叠还是环形形式出现, 两亲结构(具有两个表面, 一个亲水、一个疏水) 是其共同特征。

1、抗菌肽一级结构：抗菌肽N端富含亲水性氨基酸残基，如赖氨酸、精氨酸；C端富含疏水性氨基酸残基，如丙氨酸、甘氨酸，且通常酰胺化。

这种两亲性是抗菌肽具有抗菌活性的关键原因之一。

2、抗菌肽二级结构：2.1α-螺旋结构抗菌肽：α- 螺旋抗菌肽分子通过其两性α- 螺旋上的正电荷与细菌细胞质膜磷脂分子上负电荷之间的静电吸引而结合在质膜上, 紧接着抗菌肽分子的疏水段借助于分子中AGP 连接的柔性插入到质膜中, 然后抗菌肽分子两性α- 螺旋也插入到质膜中, 这样就破坏了脂质双分子层原有的有序结构, 由于α- 螺旋的两亲性使抗菌肽分子通过膜内分子间的位移而相互聚集在一起, 从而在膜上形成离子通道, 细菌最终不能保持正常渗透压而致死[5, 6]。

抗菌肽的研究进展抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）是一类广泛存在于生物界中的天然抗菌活性肽类物质，具有广谱抗菌活性，能够杀灭多种细菌、真菌和病毒等病原微生物，且对抗菌耐药问题具有独特优势。

近年来，抗菌肽的研究受到广泛关注，下面将介绍抗菌肽研究的进展。

一、发现与鉴定过去几十年里，已发现和鉴定出数千种抗菌肽，其中包括原代抗菌肽和后期转化抗菌肽。

原代抗菌肽大多存在于生物体内，如人类的防御素和菊花素、动物的脑源性抗菌肽等；后期转化抗菌肽则是一些蛋白质经过酶切分解生成的活性肽段，如人类的胰岛素样生长因子、血管紧张素等。

通过高通量技术和生物信息学方法，可以更快速、高效地发现和鉴定新的抗菌肽。

二、作用机制抗菌肽通过多种机制来杀灭微生物。

最常见的机制是破坏细菌膜结构，引起细菌细胞壁完整性的紊乱，导致细菌死亡。

此外，抗菌肽还可以通过干扰细菌核酸和蛋白质的合成、抑制细胞呼吸和离化泵等途径发挥抗菌作用。

抗菌肽的多重机制使得微生物难以产生耐药性。

三、应用领域抗菌肽因其广谱抗菌活性和低毒副作用成为研究的热点，具有广阔的应用前景。

目前，抗菌肽正在以下几个领域得到应用：1.医药领域：抗菌肽可以用于开发新一代靶向病原微生物的药物，治疗细菌感染、真菌感染和病毒感染等。

此外，抗菌肽还可以用于修复创伤和促进伤口愈合。

2.食品领域：抗菌肽可以作为食品保鲜剂，能够抑制食品中细菌和霉菌的生长，延长食品的保质期。

此外，由于抗菌肽在一定条件下可以被食品加工工艺改变，使其具有更好的抗菌活性。

3.农业领域：抗菌肽可以用于保护农作物免受病原菌的感染，减少化学农药的使用。

同时，抗菌肽还可以促进植物生长和提高耐旱性等。

四、研究进展随着对抗菌肽的兴趣不断增加，研究人员在抗菌肽的结构与功能、合成方法和生物活性的研究方面取得了许多重要进展。

例如，研究人员通过对抗菌肽的结构分析，发现了一些关键的结构基团和活性位点，从而设计出具有更高活性和更低毒性的抗菌肽。

抗肿瘤抗菌肽在药物载体中的应用研究近年来，肿瘤和感染依旧是人类健康面临的严峻问题之一。

由于传统抗生素对抗菌药物的消耗过大，而且存在细菌耐药性等问题，因此人们开始将目光投向新型的抗菌策略，抗菌肽逐渐受到关注。

同时，抗菌肽被发现还具有抗肿瘤作用，这为抗肿瘤策略的开发提供了可行性。

本文主要讲述抗肿瘤抗菌肽在药物载体中的应用研究。

一、抗菌肽的特点抗菌肽是细胞内或分泌性蛋白质或多肽，主要是在先天免疫中，通过杀死或限制细菌、真菌、病毒和寄生虫等微生物来保护宿主。

抗菌肽具有如下特点：1.广谱：抗菌肽不仅可以对抗细菌，还可以对抗病毒、真菌和寄生虫等微生物，具有广谱性。

2.在使用过程中不易出现耐药：抗生素的使用过程中，由于长期、不规范的使用，使细菌逐渐产生抗药性，这使得传统的抗菌药物的效果越来越差。

3.免疫识别不强：抗菌肽与细胞膜上的靶细胞分子结合，从而杀死细胞等，但与抗原抗体的识别方式不同，不容易激发免疫系统的响应。

二、抗肿瘤抗菌肽的应用抗肿瘤抗菌肽被广泛研究，证实了它在治疗肿瘤方面的作用，对于临床治疗提供了新的希望。

1.给药方式抗菌肽给药途径多种多样，包括口服、外用、注射等。

在临床治疗中，注射为主要途径，而在肺炎、皮炎等病例中，抗菌肽的外用方法也取得了一定的效果。

2.抗菌肽的药物载体在抗菌肽的使用过程中，因抗菌肽生化稳定性差等原因，常常需要采用载体技术，例如微球化、脂质体等，从而将抗菌肽包裹在这些载体中，提高药效。

3.联合用药联合使用两种或多种抗菌肽，不仅可以取长补短，同时还可以协同发挥作用，提高治疗效果。

例如，当人体内细菌稳定时，静注在乳酸球杆菌(Carnobacterium)中发现有毒素剪切酶肽与肿瘤细胞酸性酵素抗肿瘤肽同步治疗，最终发现明显减少了癌细胞存活数量。

此外，还有一些抗菌肽可以与传统化学药物联合使用，从而达到抗肿瘤的效果。

三、未来展望抗肿瘤抗菌肽是一种全新的肿瘤治疗策略，具有独特的机理，其疗效和不良反应的安全性已开始得到关注。

抗菌肽的抗肿瘤研究进展抗菌肽的抗肿瘤研究进展药学与临床研究PharmaceuticatandclinicaIResearch李正洋,童明,姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009摘要抗茵~k(AMPs)是具有抗茵活性的一类多肽,广泛存在于生物界.抗菌肽对肿瘤细胞有广谱杀伤作用.却对正常的哺乳动物细胞没有毒性作用.本文概述抗菌肽杀伤肿瘤细胞的多种作用机制,并探讨了将其开发为新型抗肿瘤药物的可行性.关键词抗茵肽;抗肿瘤活性;作用机制;应用前景中图分类号R979.1文献标志码A文章编号1673—7806(2010)04-377-04自从1974年瑞典科学家Boman[-2]等人发现第一种抗菌肽cecropin以来,科学家相继在不同生物体内发现了多种抗菌肽.抗菌肽广泛存在于从细菌到哺乳动物的生物体内,是天然免疫防御系统的一个重要的组成部分,是动物体液免疫系统中具有广谱杀菌,抑病毒,抑杀肿瘤细胞等作用的一类活性多肽.被称为"第二防御体系".迄今为止,国内外文献报道大约有2000多种抗菌肽被分离,鉴定出来,而以天然抗菌肽作模板进行人工合成的模拟肽已达数千种.由于抗菌肽具有理化性质稳定,抗菌谱广,不易产生耐药性等特点,早期对抗菌肽的研究集中于将其开发成为新一代的抗菌药物.随着对抗菌肽研究的深入,抗菌肽的抗肿瘤活性逐渐引起科研工作者的关注.抗菌肽由于其特殊的抗肿瘤机制,不易产生耐药性,以及对哺乳动物正常细胞毒性较低等特点,已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一.1抗菌肽的抗肿瘤作用机制Claudia~】等发现—defensin不仅在中性粒细胞中表达.在肾特异性上皮细胞中也有表达.因此可能参与了肾肿瘤发生的病理过程,并通过影响肾肿瘤细胞的增殖和免疫识别,调节肾肿瘤的进展.Chen.1yre等报道一种来自鱼类的抗菌肽tilapiahepcidinTH2—3对人纤维肉瘤细胞HT1080的增殖有呈浓度依赖性的抑制作用,经TH2—3处理48～96小时,c—iun mRNA的表达明显下调;此外,ChenJY等还证实抗菌肽Epinecidin一1抑制人白血病细胞的增殖,诱导细胞凋亡:赵瑞君[61等报道家蝇成虫抗菌肽对肿瘤细胞109,K562,Daudi及T24的有效杀伤力都在85%以上:魏晓丽171等报道鼠13一de—fensin能够抑制宫颈癌移植瘤的生长,延长荷瘤小鼠的生存时间.这些研究表明,抗菌肽所致某些基因的表达与肿瘤的发生有一定的关联,且大多数研究结果表明,抗菌肽对肿瘤作者简介通讯作者收稿日期李正洋,男,硕士生E-mail:******************姚文兵,男,教授,研究方向:生物技术与生物制药Tel:025—83271218E—*****************.cn2010-05—12修回日期2010—06—03的发生,发展有显着的抑制作用.具有抗肿瘤活性的抗菌肽已经成为开发对正常细胞毒性低,不易产生耐药性的新型抗肿瘤药物的研究热点之一(见表1).与其杀菌机制相比较,抗菌肽抑杀肿瘤细胞的机制更为复杂.目前,比较认同的机制主要有以下几种:1.1细胞膜差别决定抗菌肽对肿瘤细胞的选择性抗菌肽对肿瘤细胞的选择性作用可能是由于肿瘤细胞与正常细胞的一系列根本差别.肿瘤细胞过度表达磷脂酰丝氨酸[8-9],硫酸乙酰肝素㈣等阴离子物质,使细胞膜带负电.然而,正常哺乳动物细胞膜表面主要由中性的磷脂和固醇类物质组成…1.真核细胞膜的主要成分胆固醇,被推测可以通过改变膜的流动性保护其不受抗菌肽的细胞溶解作用.研究发现,当细胞膜中胆固醇含量增加时,插入细胞膜的抗菌肽cecropin及其类似物则相应减少.除此以外,一些乳腺和前列腺癌细胞的富含胆固醇的脂筏水平提高,增强细胞对抗菌肽溶菌活性的抵抗能力n3】.肿瘤细胞和正常细胞的另外一个区别源于肿瘤细胞相对于正常细胞所含的微绒毛数目.这些微绒毛促使肿瘤细胞与更多数目的抗菌肽接触.由于结构蛋白发生变化,与正常细胞相比,肿瘤细胞的微绒毛形态更不规则.这些变化可能会影响受体的易接受性,细胞粘附性,以及肿瘤细胞与环境之间的交流.因此,细胞膜组成,流动性,以及细胞表面积的差别对于抗菌肽特异性识别肿瘤细胞是十分关键的.1.2抗菌肽对肿瘤细胞的膜裂解作用与抗菌肽裂解细菌细胞壁方式类似,抗菌肽可能通过选择性裂解肿瘤细胞膜实现其抗肿瘤活性.一项关于mag. ainin及其合成类似物的杀伤造血细胞及固态肿瘤细胞的研究,最先证实了此种膜裂解的作用机制.此项研究的一个关键发现在于,横穿细胞膜的负离子梯度对于膜裂解以及细胞毒性是决定性的.另外,将magainin的L一氨基酸替换为D一氨基酸,其抗肿瘤活性保留,推测有一种受体介导的作用机制.扫描电子显微镜观察显示,抗菌肽magaininⅡ通过介导膀胱癌细胞的破裂直接导致肿瘤细胞的溶解.而对成纤维细胞无明显杀伤作用[51(见图1).377l墨I妻i0-:0一表1部分具有抗肿瘤活性的抗菌肽图1扫描电子显微镜观察magaininll对膀胱癌细胞和成纤维细胞的作用(A)未处理的膀胱癌细胞486P;(B)膀胱癌细胞486P经50mM magaininII处理,细胞膜破裂;(C)未处理的成纤维细胞;(D)成纤雏细胞经50raMmagaininII处理,细胞膜无明显损伤通过对其他抗菌肽的研究,包括melittin,cecropin,roc—tonin等,也得出类似的结论.通过研究含有D一和L一氨基酸的抗菌肽对不同肿瘤细胞的杀伤作用,发现在细胞膜发生紊乱后.这些肿瘤细胞逐渐死亡.抗菌肽的膜裂解作用可能通过两种机制,分别是"毡毯"模型和"桶板"模型-q.根据"毡毯"模型,抗菌肽以类似毡毯的结构平行排列在带负离子的细胞膜表面,待抗菌肽达到I界浓度,便会穿透细胞膜.而根据"桶板"模型,抗菌肽在细胞膜表面通过疏水作用聚集,形成跨膜通道或者孔隙.抗菌肽的膜裂解作用不仅局限于细胞膜,而且同样可以渗透进入线粒体,使其发生膨胀,释放细胞色素C,诱导细胞凋亡.损伤的线粒体释放细胞色素C同样诱导Apaf_1寡聚化,激活caspase一9,使pro—caspase3向caspase一3转化.近期研究发现,抗菌肽buforinⅡb(RAGLQFPVG[RLLR]3),是一种组蛋白H2A衍生化多肽,对60种人肿瘤细胞表现出选择性的细胞毒性.BuforinⅡb穿过肿瘤细胞细胞膜,并且不会损伤细胞膜,而通过激活caspase一9和释放细胞色素C进入细胞液.诱导依赖于线粒体的细胞凋亡.尽管如此,buforinⅡb介导的细胞凋亡具体作用机制仍然不清楚㈣,而且,细胞凋亡的线粒体途径与死亡受体途径相关.比如,抗菌肽tachyplesin结合到整联蛋白RGDhomingdomain,通过两种机制诱导细胞凋亡.在破坏线粒体膜的同时,促进死亡受体途径的作用因子的表达,包括Fas配体,FADD和caspase一8t2ol.1.3细胞膜的糖基化作用当一个细胞转化为肿瘤细胞时,膜相关的糖蛋白和糖脂的糖基化会发生变化.这可能是抗菌肽对肿瘤细胞发挥细胞378毒性的关键过程.因此研究分子水平的这些重要变化是非常有意义的.糖蛋白的这些变化主要是由于部分糖基转移酶被激活,催化糖蛋白的合成.此外,催化降解过程的糖苷酶的过量表达也是导致这些变化的原因12".N一乙酰萄糖胺(GlcNAc)存在于各种糖蛋白,催化其形成过程的N一乙酰葡萄糖氨基转移酶Ⅲ(GnT一Ⅲ)可能与肿瘤发生过程有关.过量表达GnT一Ⅲ可引起表面糖蛋白及其他特殊蛋白质的GlcNAc残基含量增加,进而导致一系列与肿瘤扩展相关的细胞过程,比如,对蛋白水解作用敏感性的变化;粘附能力增加,帮助肿瘤细胞转移:对免疫系统的杀伤细胞抵抗能力增强;信号途径的损伤等.此外,研究发现,肿瘤细胞含有更大的N—glycans分支㈤.有趣的是,糖基化作用同样增强了抗菌肽drosocin的活性.因此,阳离子抗菌肽与肿瘤细胞的吸附作用以及接下来的穿透细胞膜的过程很可能至少部分依赖于肿瘤细胞细胞膜蛋白质的糖基化作用.1,4其它作用机制除了与膜相关的作用机制以外,越来越多的研究表明,抗菌肽还通过其他的作用机制表现其抗肿瘤活性.比如, melittin(GIGAVLKVLTFGLPALISWIKRKRQQ)是一个含有26 个氨基酸的抗菌肽,特异性地杀伤过度表达肿瘤ras基因的细胞.Melittin通过过度激活肿瘤ras基因转化细胞中的磷脂酶A(PIA2),选择性的杀死细胞.alloferons是来源于昆虫富含组氨酸的抗菌肽,具有类似于细胞因子的调节作用.体外实验中,用alloferon1(HGVS—GHG0HGvHG)和alloferon2(GVSGHGOHGVHG)合成的多肽可促进淋巴细胞的活性;而在体内试验中,此合成多肽可诱导小鼠体内干扰素(IFN)的表达.2具有抗肿瘤的新型抗菌肽的研发由于多肽药物的药代动力学特征,抗菌肽作为抗肿瘤药物的研究开发受到了阻碍.蛋白水解作用限制了药物在体内的保留时间.降低了其I:I服生物利用度.此外,抗菌肽对人体有潜在的毒性作用.目前,许多研究正在致力于解决这些问题.2.1化学修饰抗菌肽将L一氨基酸部分或者完全替换为D一氨基酸,以及在不影响药物抗肿瘤活性的支链引入非天然氨基酸,可以增强抗菌肽对蛋白水解作用的抵抗能力.比如,对小鼠腹腔注射抗菌肽magainin2以及all～D一氨基酸类似物MSI一238;两种药物都对P388非白血性白血病,S18O腹水癌和自发性卵巢癌有抑制作用.与magainin相比,MSI一238体外活性是其10 倍.而抑制小鼠肿瘤细胞的体内活性是其2倍.2-2抗菌肽偶联回归蛋白抗菌肽可通过载体介导的运输方式进入肿瘤细胞,克服抗菌肽药物的药代动力学缺陷及其潜在的毒性作用.利用与回归蛋白偶联,抗菌肽也可实现减低毒性的目的.由于回归蛋白对体内的特异性位点有选择性,因此,对于治疗性和诊断性药物是一种适宜的载体.过去的研究表明,多种脉管系统回归蛋白与抗肿瘤药物偶联,可以抑制肿瘤的血管生成,减轻药物对其他器官的副作用.但是,由于不能载运药物进入肿瘤细胞,肿瘤回归多肽的作用受到了抑制.为了克服这个缺陷,目前已经开始研究包含具有穿透细胞功能的抗菌肽序列和回归多肽序列的嵌合体多肽,比如,包含蛋白转导结构域,整联蛋白受体以及可以特异性识别肿瘤血管和红细胞间质中凝结血浆蛋白的序列为CREKA的线性多肽[2627j.在一项近期研究中,将阳离子抗菌肽pV ec(LLIILRRRIRKQA—HAHSK)与回归多肽CREKA以及DNA烷基化因子Cbl (chorambucil)偶联.在体外实验中,此偶联多肽Cbl—CRE. KA—pV ec将MDA—MB一231细胞扩增的百分比从100%降至约40%.这项研究表明,CREKA—pVec可以作为一个有效的载体,将DNA烷基化因子靶向性转运进入肿瘤细胞∞.3展望目前,由于抗肿瘤药物不仅针对肿瘤细胞.而是所有快速增殖的细胞,现有的抗肿瘤治疗存在严重的副作用.然而,某些抗菌肽表现出对肿瘤细胞特异性的杀伤作用,被人们寄予厚望,并且相关的研究已经取得了一定的进展.但是,在将抗菌肽开发成为新型抗肿瘤药物的过程中,仍然需要深人研究引发抗菌肽与肿瘤细胞特异性结合的肿瘤细胞的自身特征以及两者之间相互作用的机制,尤其是与结构,动力学,形态学,膜破裂机制相关的生物物理学研究.抗菌肽进入抗肿瘤治疗的临床应用需要其具有对肿瘤细胞的特异性杀伤作用和在血清中的稳定性.许多表现出杀伤肿瘤细胞作用的抗菌肽由于生物利用度较差,潜在的毒性作用或工艺成本太高,难以开发成为临床抗肿瘤药物.近期研究表明,通过化学修饰的方法或者将抗菌肽与回归蛋白相偶联,可以提高抗菌肽的生物利用度,降低毒性.随着研究的进一步深入,抗菌肽将为抗肿瘤药物的研发开辟出一个新的领域,为临床肿瘤治疗提供更安全有效的新方案.参考文献[1】JenssenH,HamillP,HancockRE,eta1.Peptideantimicru- bialagents叨.ClinMicrobiolRev,2006,19(3):491—511.【2】RathinakumarR,WMkenhorstWF,WimleyWC,eta1.Broad—spectrumantimicrobialpeptidesbyrationalcombinatorialde- signandhigh—throughputscreening:theimportanceofinter—facialactivitym.JAmChemSoc,2009,131(22):7609—17.[3】GambichlerT,SkryganM,HuynJ,eta1.PatternofmRNA expressionofB-defensinsinbasalcellcarcinoma『JI.BMCPharm～aceu…tic…a,an—d驾ClinicalRe黧sear;ch恝fl巳!!】疆cancer,2006,6(8):163.[4JChenJY,LinWJ,LinTL.Afishantimicrobialpeptide,tilapia hepcidinTH2—3,showspotentantitumoractivityagainsthu- manfibrosarcomacells『J].Peptides,2009,30(9):1636—42.[5]ChenJY,LinWJ,WuJL,eta1.Epinecidin一1'peptideinduces aDoptosiswhichenhancesantitumoreffectsinhumanleukemiaU937cells[J1.Peptides,2009,30(12):2365-73.[6]赵瑞君,张庆华,李飞栋.家蝇成虫抗菌肽对4种肿瘤细胞的作用观察[J].中国媒介生物学及控制杂志,2007,18(1):17-9.[7】魏晓丽,丁剑冰,蒋忠华,等.鼠p一防御素2抗宫颈癌的实验研究fJ1.细胞与分子免疫学杂志,2009,25(12):1186—8.[8】UtsugiT,SchroitAJ,ConnorJ,eta1.Elevatedexpressionof phosphatidylserineintheouterleafletofhumantumorcells andrecognitionbyactivatedhumanbloodmonoeytes[J1.Con—cerRes,1991,51(11):3062-6.【9】DobrzynskaJ,Szachowicz-PetelskaB,Sulkowskis,etaLChangesin electricchargeandphospholipidscompositioninhumancolorectal cancerceilsMolCeUBioche~2005,276(1-2):l13--9.【10]KleeffLIshiwataT,KumbasarA,eta1.Thecell-surfacehep- araBsulfateproteoglyeanregulatesgrowthfactoractionin pancreaticcarcinomacellsandisoverexpressedinhuman pancreaticcancerfJ].JClinInvest,1998,102(9):1662—73.【11】HoskinDW,RamamoorthyA.Studiesonanticanceractivities ofantimicrobialpeptides[J】.BiochimBiophysAeta,2008,1778(2):357—75.[12】SimonsK,IkonenE.Howcellshandlecholesterol[JJ.Science, 2000,290(5497):1721—6.【13]LiYC,ParkSK,Y eCW,eta1.Elevatedlevelsofcholesterol richlipidraftsincancercellsarecorrelatedwithapoptosis sensitivityinducedbycholesteroldepletingagents[J】.AmJ Pathol,2006,168(4):1107—18.[14]ChanSC,HuiL,ChenHM.Enhancementofthecytolyticel- feetofanti-bacterialcecropinbythemicrovilliofcancercells[J】.AnticancerRes,1998,18(6A):4467-74.【15】WangKR'ZhangBZZhangeta1.Antitumoreffects,cellse—lectivityandstructure-activityrelationshipofanovelantimi- crobialpeptidepolybia-MPI[JlPeptides,2008,29(6):963--8.f16]OrenShaiY.Modeofactionoflinearamphipathiealpha-heli—calantimicrobialpeptidesBiopolymers,1998,47(6):451--63. 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EvolutionofAnticancerMechanismofAntimicrobialPeptidesLIZheng-yang,TONGYue,YAOWen—bing SchoolofLifeScienceandTechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009, ChinaABSTRACTAntimicrobialpeptides(AMPs),whichhavebeenseparatedfromagreatnumb eroforganisms,arenovelantibacterialagents.Manystudieshavedemonstratedthat,someAMPs exhibitabroadspectrumofcytotoxicactivityagainsttumorcells,butnottonormalmammalcells.Thisrevie wfocusesonrecentstudiesaboutanticancermechanismofAMPs,andtheapplicationprospectofAMPsas anticancerdrugs.KEYWORDSAntimicrobialpeptides;Anti——canceractivity;Mechanism;Applicationprospect2010年6～7月美国FDA公布的部分药物警示1关键词:长效13激动剂(LABAs)安全使用的最新要求06/I,2O1OFDA通知相关医护人员和患者.由于涉及安全问题.FDA正在要求对所有的长效13受体激动剂类药物(LABAs)制定一项风险控制计划(KEMS),并进行整类药物的标签变更.该项风险控制计划将要求包括一份经修订的专为患者编写的用药指南.以及一份用于指导医护人员正确使用LABAs的计划.上述要求是基于FDA对相关研究的分析后而做出的.这些研究显示在一些使用LABAs治疗哮喘的儿童和成人患者中可能会增加哮喘症状严重加剧的风险,并可能导致患者住院甚至死亡以下内容将会被用于提醒医护人员,以保证LABAs的安全使用:(1)单成分的LABAs应与一种哮喘控制药物(asthmacontrollermedication)联用,而不应单独使用:(2)LABAs应只能用于通过哮喘控制药物无法有效控制症状的哮喘患者的长期治疗:(3)LABAs应使用达到控制哮喘症状所需要的最短持续时间,一旦哮喘已被控制,则应尽快停用LABAs,之后患者应通过接受哮喘控制药物以进行维持治疗:(4)需要在吸入型皮质激素类药物中加用LABA的儿童和青少年患者应使用一种同时含有这两种药物的复方制剂.以保证同时接受两药的治疗FDA已确认,在需要加用LABAs的患者中.当这类药物与哮喘控制药物正确联用时,LABAs在改善哮喘症状方面的益处大于其潜在的风险,并认为上述推荐的安全措施将有助于LABAs的安全使用.2关键词:吉妥单抗(myiotarg)撤市06/21/2010美国食品药品监督管理局(FDA)提醒医生.近来的临床数据显示吉妥单抗(吉妥珠单抗奥唑米星)有新的药品安全问题.且在临床研究中其并未表现出预期的良好治疗效果吉妥单抗用于治疗急性髓细胞性白血病,于2000年5月经FDA快速审查程序批准上市,2004年由惠氏公司(现辉瑞)设计并主持了一项对其验证性的上市后临床试验.该试验设计是对比在化疗的基础上增加使用Mylotarg.验证是否能有效延长患者生命,旱些时间该试验被终止,因为没有明显的药效,且会发生更高的死亡率.FDA建议新的患者不要使用该药.正在服用的患者要遵循医生的意见,医生要提醒患者该药物的风险.以后Mylotarg如想要在美国上市必须重新提交新药临床研究申请3关键词:硫酸奎宁误用存在风险07,08,2O10FDA发布Qualaquin(quininesulfate硫酸奎宁)药品安全警告380由于持续收到患者将硫酸奎宁用于治疗夜闻的腿部抽筋而发生严重副反应的报告.而这一用法为"非说明书指定用途"(即非FDA批准的用途).因此FDA批准了一项风险管理计划(P.EMS)以提醒人们不要将药品如此使用.使用硫酸奎宁可能引起严重甚至致命的血液病变,包括由于血4,板减少而引起的严重出血,溶血性尿毒症/血栓,血小板减少性紫癜等,有时候会引起永久性肾损伤,一些患者需要住院,甚至会死亡.4关键词:Arava(来氟米特J肝损伤07/13/2010FDA对风湿性关节炎药物Arava(采氟米特)增加了严重肝损伤的黑框警告,以便提醒患者使用该药物的风险并尽量避免.在此之前FDA曾要求该药品增加黑框警告:来氟米特禁用于怀孕妇女及未采取有效避孕措施的待孕女性.5关键词:血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)潜在癌症风险07,l5,2010最近一项与与癌症相关的临床试验荟萃分析报告提示.血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可能会引起癌症风险略有增高血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)用于高血压患者或其他症状的患者.商品名包括坎地沙坦(Atacand),厄贝沙坦(Avapro),奥美沙坦(BeMc~),氯沙坦(Co~ar),缬沙坦(Diovan),替米沙坦(Mi—c~dis)和依普罗沙坦(Teveten),FDA还没有确定ARBs增加罹惠癌症的风险.该机构正在审查与此安全问题有关的信息,并会及时将新的信息提供给公众. FDA相信AREs的益处大于其潜在的风险6关键词:Cubicin(达托霉素)嗜酸细胞性肺炎风险07,29,2010FDA通知医疗保健专业人士和病人在使用icin(这托霉素)治疗过程中有可能发展成为嗜酸细胞性肺炎Cubicin是一种静脉注射的抗菌药.用于治疗严重的皮肤感染和血行性感染嗜酸细胞性肺炎是一种罕见但严重的痛,即白血细胞类型(嗜酸性粒细胞)充满了肺部.嗜酸细胞性肺炎的症状包括发烧,咳嗽,呼吸急促和呼吸困难.该病可导致随之的呼吸衰竭,并且如果没有迅速认识和合理管理.具有潜在致命性危险医疗保健专业人士应密切监察使用Cubicin治疗的病人.以防止发生嗜酸性细胞性肺炎.接受Cubicin治疗的病人如果出现新发的或恶化的发烧,咳嗽,气短或呼吸困难.应立即联系医疗保健专业人士. (由江苏省药品不良反应监测中心提供)。

抗菌肽抗菌机制及研究热点抗菌肽是一类具有广泛抗菌活性的小分子肽，其分子量通常在1-10 kDa之间。

抗菌肽具有多种抗菌机制，包括破坏细胞膜、抑制蛋白质合成、破坏DNA等。

本文将从这些方面介绍抗菌肽的抗菌机制及研究热点。

破坏细胞膜抗菌肽的破坏细胞膜机制是其最为重要的抗菌机制之一。

抗菌肽通过与细菌细胞膜上的负电荷相互作用，导致细胞膜的破坏和细胞死亡。

抗菌肽的破坏细胞膜机制具有广泛的适应性，可以对抗多种细菌，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

抑制蛋白质合成除了破坏细胞膜外，抗菌肽还可以通过抑制蛋白质合成来发挥抗菌作用。

抗菌肽可以与细菌的核糖体结合，阻止其正常的蛋白质合成过程，从而导致细菌死亡。

这种机制对于一些耐药菌的治疗具有重要意义。

破坏DNA抗菌肽还可以通过破坏细菌的DNA来发挥抗菌作用。

抗菌肽可以与细菌的DNA结合，导致DNA链的断裂和细菌死亡。

这种机制对于一些耐药菌的治疗也具有重要意义。

研究热点目前，抗菌肽的研究热点主要集中在以下几个方面：1. 抗菌肽的结构与功能关系研究。

通过对抗菌肽的结构与功能之间的关系进行研究，可以更好地理解抗菌肽的抗菌机制，为抗菌肽的设计和开发提供理论基础。

2. 抗菌肽的生物合成研究。

抗菌肽的生物合成机制是目前研究的热点之一。

通过对抗菌肽的生物合成机制进行研究，可以为抗菌肽的生产提供新的思路和方法。

3. 抗菌肽的应用研究。

抗菌肽具有广泛的应用前景，包括医药、食品、农业等领域。

目前，抗菌肽的应用研究已经成为研究的热点之一。

总结抗菌肽具有多种抗菌机制，包括破坏细胞膜、抑制蛋白质合成、破坏DNA等。

目前，抗菌肽的研究热点主要集中在抗菌肽的结构与功能关系研究、抗菌肽的生物合成研究和抗菌肽的应用研究等方面。

随着对抗菌肽的研究不断深入，相信抗菌肽将会在医药、食品、农业等领域发挥更加重要的作用。