盐酸美金刚的合成进展

山　东　化　工 收稿日期：２０１８－１１－０２作者简介：徐淑周（１９８４—），男，山东莒县人，工程师，硕士，主要从事药物合成工艺开发及优化工作。

盐酸美金刚的合成工艺研究徐淑周１，曲宝慧２，管方方２（１．烟台药物研究所，山东烟台　２６４０００；２．山东恒欣药业有限公司，山东临沂　２７６０００）摘要：以１，３－二甲基金刚烷为起始原料，经过溴代反应、Ｒｉｔｔｅｒ反应、碱性水解和成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产物总收率为８２％，ＧＣ纯度≥９９．９％，其结构经过１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ和元素分析表征。

本工艺反应条件温和，后处理操作简便，适合于工业化生产。

关键词：阿尔茨海默症；盐酸美金刚；合成工艺中图分类号：ＴＱ４６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）０３－００１０－０２ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＭｅｍａｎｔｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＸｕＳｈｕｚｈｏｕ１，ＱｕＢａｏｈｕｉ２，ＧｕａｎＦａｎｇｆａｎｇ２（１．ＹａｎｔａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｙａｎｔａｉ　２６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｈａｎｄｏｎｇＨｅｎｇｘｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｌｉｎｙｉ　２７６０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ１，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｄａｍａｎｔａｎｅ，ｂｙｔｈｅＢｒｏｍｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｒｉｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ，ＡｌｋａｌｉｎｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄＳａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏｏｂｔａｉｎｈｉｇｈｐｕｒｉｔｙｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓ８２％，ＧＣｐｕｒｉｔｙｉｓｍｏｒｅｔｈａｎ９９．９％．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲａｎｄｅｌｅｍｅｎｔａｌａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ；ｍｅｍａｎｔｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ 阿尔茨海默症（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。

盐酸美金刚的合成进展高宁;朱平;吴月侠;秦正国;李安平【摘要】盐酸美金刚是德国Merz公司研发的治疗阿尔茨海默症的药物,用于改善阿尔茨海默症患者的认知障碍、行为和神经紊乱及功能障碍.目前,盐酸美金刚已在德国、美国等国家上市.虽然国内外文献报道的盐酸美金刚的合成方法很多,但是该药物从小试到规模化工业合成过程中显示出很大的难度.对盐酸美金刚的合成进展进行了综述,以期为该药物的合成及工业化生产提供参考.【期刊名称】《山西化工》【年(卷),期】2015(035)004【总页数】4页(P25-27,31)【关键词】阿尔茨海默症;盐酸美金刚;合成【作者】高宁;朱平;吴月侠;秦正国;李安平【作者单位】山西振东安特生物制药有限公司,山西晋中 030621;山西振东安特生物制药有限公司,山西晋中 030621;山西振东安特生物制药有限公司,山西晋中030621;山西振东安特生物制药有限公司,山西晋中 030621;山西振东安特生物制药有限公司,山西晋中 030621;山西中医学院,山西晋中 030619【正文语种】中文【中图分类】R971阿尔茨海默症（alz heimer’s disease，AD）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，主要表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。

这种神经退行性疾病是老年人常见的疾病之一［1］。

目前，已经证实全世界大约有3 560万人患有AD，这一数字预期到2030年将达到6 570万，到2050年更高达1.2亿［1］。

AD的治疗药物主要分为2类：胆碱酯酶抑制剂和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂［2］。

其中，他克林（tacrine）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）和多奈哌齐（donepezil）（见图1）是胆碱酯酶抑制剂，它们主要是增加脑部乙酰胆碱的浓度和兴奋性［3］。

美金刚（memantine）（见图1）是NMDA受体拮抗剂，它主要减少兴奋性谷氨酸的毒性作用［4］。

盐酸美金刚有关物质的制备步骤1制备1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷依次加入起始原料1.8kg、乙酰胺2.2kg，充氮保护。

将反应液升温到150℃搅拌6～7小时。

缓慢加入水3.6L，继续搅拌5～10分钟，再加入二氯甲烷1.8L，静置3～5分钟，分液，有机层待用，水层重复以上操作两次。

向有机层加入水1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。

向有机层加入饱和氯化钠1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。

有机层加入无水硫酸钠500g，搅拌干燥2小时。

在水浴温度40～45℃，真空度≤-0.090MPa下，减压蒸除溶剂，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1548g。

步骤2制备盐酸美金刚依次加入乙二醇7.38L、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1.6kg和甲醇钠3.91kg，充氮保护。

将反应液升温，150℃搅拌反应16～17小时。

加入水7.38L 和甲苯1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，有机层待用，水层重复以上操作两次。

有机层加入水1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。

有机层加入饱和氯化钠1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃饱和氯化钠水层。

合并有机层，在水浴温度55～60℃，真空度≤-0.080MPa下减压蒸除溶剂。

加入无水乙醇300ml和乙酸乙酯9L搅拌5～10min，在0～5℃下，滴加浓盐酸600ml，搅拌1h。

过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。

在40～45℃，真空度≤-0.080MPa真空干燥12小时，得白色或类白色固体盐酸美金刚粗品1283g。

步骤3精制盐酸美金刚盐酸美金刚粗品1.6kg，加入5倍重量的2：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结晶1.12kg，收率68.2％，产品纯度99.8％。