ChimigenHBV：一款针对树突状细胞受体的新型治疗性乙肝疫苗

新型乙肝疫苗的研究进展摘要：乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）。

乙肝流行范围广泛，危害严重。

至今尚无根治乙肝的特效药物，所以接种疫苗是预防乙肝最有效的方法。

现将研究新型乙肝疫苗的相关进展作一综述。

关键词：乙肝疫苗；重组疫苗；DNA疫苗乙型肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的以肝脏损害为主要病变的传染病［1］。

据统计，全球现有20 多亿人感染过HBV，其中（3.5 ～ 4）亿人为慢性 HBV携带者［2］。

接种疫苗是目前预防乙肝最有效的方法，乙肝疫苗分为血源性乙肝疫苗和基因工程乙肝疫苗，国际上称为第一代疫苗和第二代疫苗，新型乙肝疫苗是第三代疫苗。

1.血源性乙肝疫苗血源性乙肝疫苗即从乙肝抗原（HBsAg）阳性者的血浆中提取抗原制成的疫苗，故又称血源性乙肝抗原疫苗［3，4］。

我国在1985 年正式批准大量生产该疫苗[5]，但是由于来源困难，难以满足普遍接种的需要，逐渐被重组疫苗所代替。

我国于 1998 年 7 月 1 日停止生产血源性乙肝疫苗，并于 2000 年 1 月 1 日停止使用该疫苗。

2.基因工程疫苗基因工程疫苗亦称重组疫苗，是采用基因工程技术将HBsAg的基因片段插入到受体细胞，在体外培养增殖过程中分泌 HBsAg，将其收集、提纯加工后制成乙肝疫苗，曾先后采用过大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统[6]的重组乙肝疫苗。

含前 S 基因的重组乙肝疫苗是第三代重组疫苗［7］。

含有HBV PreS2 和 Pre S1 抗原成分或 HBV 的 S 基因变异株核心蛋白成分的各种新型重组乙肝疫苗具有更大的免疫原性，能诱导更高效的免疫应答和抗体产生，中和 HBV，保护机体免受病毒攻击。

3.新型乙肝疫苗基因工程疫苗效果比较理想，但是还存在一定的问题。

随着科技不断进步，近年来国内外对乙肝疫苗进行了大量的研究，开发各种新型疫苗，以降低生产成本、提高免疫效果。

名称：乙肝疫苗(安在时成人)介绍:［药品名称］通用名：重组(酵母)乙型肝炎疫苗商品名:安在时（ＥngｅrｉxＢ）ﻫ英文名:Hｅｐａtitis B Ｖaｃcｉne Madｅｂy Rebｉned DNAＴechｎiqueｓin Yeａstﻫ汉语拼音：Cｈoｎgzｕ（Ｊiaoｍu)Yixing Ganｙａn Yｉmiaoﻫ［成分与性状］主要成分ﻫ1剂量（1、0mｌ)含有吸附得２0微克重组乙肝病毒表面抗原（S蛋白）。

辅料: 氢氧化铝、聚山梨醇脂20、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、注射用水.性状:重组（酵母）乙型肝炎疫苗装于玻璃小瓶或预充注射器内,为注射用悬液。

ﻫ小瓶与预充注射器由I 型中性玻璃制成,符合欧洲药曲规定。

ﻫ贮存状态下得内容特呈现细微白色沉淀与无色透明上清液。

振摇后疫苗稍呈混浊。

[接种对象］重组(酵母）乙型肝炎疫苗适用于乙型肝炎病毒得易感者,进行主动免疫，预防乙肝病毒感染引起得乙型肝炎.［作用与用途］用重组(酵母）乙型肝炎疫苗进行预防乙型肝炎得主动免疫, 预防乙肝病毒感染引起得乙型肝炎。

［规格］２0微克／1、０毫升/支ﻫ［免疫程序与剂量］剂量学剂量２0μg剂量疫苗（1、０ml 悬液)：用于成人与1５岁以上儿童接种.初免程序为达到最佳免疫效果,需连续进行三次肌肉注射。

推荐有两种初免程序：加速程序,即0、1、2月免疫程序.该程序可快速诱导保护性抗体得产生。

在１２个月时应进行第４剂量加强免疫。

第2针与第3针间隔较长得程序，即0、1、6月免疫程序。

该程序提供保护所需得时间较长,但可诱导较高滴度得抗—HBs抗体。

在某些特殊情况下成人需要更快得产生保护性抗体，例如到高流行区旅行者，在出发前一个月内开始接种本品,可以使用0、7、２1天３剂肌肉注射程序.当应用这一程序时，推荐在首剂接种后１2个月进行第４剂量加强免疫。

（见血清阳转率得药效学特征)。

加强剂量虽然接受全部初免程序得健康个体就是否需要加强剂量尚未明确,但就是应该注意到当前一些官方免疫程序推荐接种加强剂量。

Gut丨我国学者迈出乙肝治疗性疫苗一大步，pHBV-疫苗或是候选者慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题。

由于现有抗HBV治疗不甚理想，找到治疗慢性乙型肝炎（CHB）的有效手段仍是当前的一项挑战性任务。

而从免疫学角度探寻实现长期病毒学控制的方法是目前的一大热点。

我国山东大学药学院免疫药物研究所张建等发现：基于Poly I:C的rHBVvac治疗性疫苗可通过产生HBV特异性CD8+效应记忆T细胞消除HBV，这为开发治疗性pHBV-疫苗提供了新的基础；另外，pHBV-疫苗不仅可安全有效地消除HBV携带小鼠的HBV，还可很好地预防HBV治疗后的再感染，是未来临床CHB治疗的潜在候选者。

研究者使用poly I:C作为HBV治疗性疫苗的佐剂（称为pHBV-疫苗），并且在HBV-载体小鼠中评估pHBV-疫苗在CHB治疗中的可行性和有效性。

结果发现pHBV-疫苗可有效且安全地降低HBV携带小鼠的HBsAg和HBV DNA水平。

图1 pHBV-疫苗可有效消除CHB小鼠中的HBV（图片引自正式发表文章）进一步的研究还表明，pHBV-疫苗在体内和体外促进了树突状细胞的成熟和抗原呈递能力。

该疫苗成功地恢复了抗原特异性CD8+T细胞的耗竭，并部分破坏了HBV携带小鼠中建立的免疫耐受性。

pHBV-疫苗还增强了HBV特异性CD11ahiCD8αlo细胞的增殖和多功能性。

重要的是，研究观察到T细胞活化分子KLRG1仅在HBV 特异性CD11ahiCD8αlo细胞上表达。

此外，pHBV-疫苗降低了Eomes的表达并增加了血清IL-12水平，而这促进了效应记忆短寿效应细胞（SLEC）的产生，进而在HBV清除中发挥关键作用。

pHBV-疫苗诱导的SLEC可能在防止HBV再感染中起关键作用。

图2 pHBV-疫苗诱导的HBV特异性SLEC保护免受HBV再次攻击。

乙肝疫苗的研究进展引言乙肝病毒是一种全球性的公共卫生问题，影响着全世界范围内的大量人口。

乙肝病毒感染会导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等疾病，对个人健康和社会经济都产生了巨大的影响。

乙肝疫苗的研制和应用对于预防乙肝病毒感染具有重要意义，本文将围绕乙肝疫苗的研究进展进行综述。

研究现状自乙肝疫苗研制成功以来，疫苗的制备方法、接种时间、接种次数等方面都得到了不断的改进和优化。

目前，乙肝疫苗主要分为血源性疫苗和基因工程疫苗两大类。

血源性疫苗是通过收集乙型肝炎患者血清中的表面抗原（HBsAg）制备而成的，而基因工程疫苗则是通过基因工程技术将表面抗原的基因克隆到酵母或中国仓鼠卵巢细胞中表达制备而成的。

在接种时间方面，一般认为乙肝疫苗的接种应在婴儿出生后尽快进行，最好是在出生后24小时内。

同时，根据研究发现，对于乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿，在出生后24小时内接种乙肝疫苗可以更好地保护婴儿免受乙肝病毒的感染。

在接种次数方面，根据现有资料，婴儿接种3针乙肝疫苗后，大多数接种者可以产生有效的保护性抗体，但也有部分接种者抗体水平较低，因此，对于易感人群，尤其是乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿，建议在一定的时间间隔后进行补种。

研究方法乙肝疫苗的研究方法主要包括实验设计、数据收集和统计分析等。

在实验设计方面，研究者通常采用随机对照试验的方法，将受试者随机分为实验组和对照组，分别给予不同剂量的乙肝疫苗和安慰剂，并观察其效果和不良反应。

在数据收集方面，通过收集受试者的基本情况、血清学检测和病毒学检测等相关数据，了解疫苗的效果和安全性。

在统计分析方面，利用统计学原理对数据进行处理和分析，计算疫苗的保护率、抗体阳性率、抗体滴度等指标，以评估疫苗的有效性和安全性。

研究结论通过大量的研究和实验，乙肝疫苗在预防乙肝病毒感染方面显示出显著的效果。

根据现有资料，乙肝疫苗可以有效地预防婴儿和儿童感染乙肝病毒，并能够有效地降低肝硬化和肝细胞癌等疾病的发生率。

治疗性乙肝疫苗真的可以治愈乙肝？【推荐下载】导语治疗性乙肝疫苗实际上也是免疫调节剂，它的应用在于提高抗病毒免疫力。

因为目前治疗乙肝的干扰素和核苷类药物，只能抑制乙肝病毒复制，而不能在人体内彻底清除乙肝病毒。

有媒体称治疗性乙肝疫苗已陆续完成二、三期临床阶段，即将获国家食品药品监督管理局批准文号上市。

在医学还没有治愈乙肝特效药的今天，这无疑是一剂强心针，给我国9300万乙肝病毒携带者、2000万患者以莫大的希望。

治疗性乙肝疫苗真的是对抗乙肝的特效药吗？治疗性乙肝疫苗真的是人人适用？提到治疗性疫苗，大多数人可能会问，疫苗是用来预防疾病的，怎么还能治疗疾病？而事实上，随着国内外治疗性疫苗研发的进展，这类全新而颇受争议的药品已经离我们越来越近。

据了解，治疗性疫苗一般是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化目的的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品。

据了解，和以往的乙肝治疗药物最大不同之处就是，治疗性乙肝疫苗能够唤醒携带者体内免疫细胞，从而为抗病毒治疗杀灭沉睡乙肝病毒创造条件，成为乙肝病毒的撒手锏。

在采访中，治疗乙肝的行家们态度都很谨慎，他们认为要达到人们的预想还有很长很艰难的路要走。

虽然媒体称已陆续完成二、三期临床阶段，但是二期数据并没有公布，即便是完成了三期临床，还需要数据的整理等一段时间。

专家们认为治疗性疫苗上市最快也需要三四年时间。

乙型肝炎之所以难治，是因为乙型肝炎病毒常会嵌入肝细胞的DNA里面，乙型肝炎病毒的复制方式与其他病毒也不同，它的形成病毒复制原始模板，稳定贮存在肝细胞核内，一般的抗病毒药根本无法对其模板起作用。

王文奇进一步说，据统计，只有20%～40%的患者干扰素治疗有效，对于垂直传播及感染病程长的患者几乎无效果。

抗病毒药物只能抑制病毒，不能清除病毒，且停药后复发率高，长期应用可导致病毒发生变异。

这也就是为什么人们对治疗性乙肝疫苗寄予如此大的期望的原因。

乙肝疫苗接种的安全性和效果乙肝疫苗被广泛应用于全球范围内的预防乙型肝炎。

接种乙肝疫苗具有重要意义，因为该疾病在许多国家都是公共卫生问题。

本文将探讨乙肝疫苗接种的安全性和效果。

一、乙肝疫苗介绍及作用机制乙肝疫苗是由灭活或重组VP 感染表面抗原(HBsAg)制成的，它通过刺激人体产生针对HBsAg 的保护性免疫力。

这样，即使暴露于感染源后，机体也能够迅速抵御并清除乙型肝炎病毒( HBV )。

二、接种时机和程序1. 接种时机婴儿在出生后24小时内应首次注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)，同时开始给予首剂乙肝（HepB）疫苗。

第二剂注射时间应在1-2个月，第三剂应在6个月内完成。

2. 接种程序根据不同地区进行调整，通常为0-1-6 型方案，即出生即接种首剂疫苗，第二剂在第一个月或第二个月接种，第三剂在6个月龄时完成。

三、乙肝疫苗的安全性1. 安全性评估乙肝疫苗的安全性得到了充分评估。

大规模接种后观察显示，该疫苗的不良反应非常罕见。

根据世界卫生组织(WHO)成立的安全监测系统数据，在2006年至2014年期间，对全球超过5亿剂乙肝疫苗的接种进行了监测，发现该疫苗所致的不良反应率极低。

2. 常见不良反应尽管乙肝疫苗被普遍认为是安全的，但还是仍可能出现一些轻微和暂时的不良反应。

这些反应包括注射部位红肿、注射部位疼痛、低烧等，通常在数天内自行消退，并无长期影响。

四、乙肝疫苗的效果1. 免疫保护程度乙肝疫苗具有显著的预防效果。

研究表明，接种3剂乙肝疫苗后，95％-100％的人能获得免疫保护，并产生针对HBsAg 的抗体。

2. 长期效果乙肝疫苗具有长期保护效果。

根据现有数据，接种乙肝疫苗后至少30年内还能够产生持续的免疫保护。

因此，通过规律接种乙肝疫苗可以有效预防乙型肝炎。

五、发展中国家的推广1. 全球范围内的推广世界卫生组织(WHO)积极推动在全球范围内普及乙肝疫苗的使用。

根据WHO 的计划，在不到10年时间里，将超过90％的新生儿接受该疫苗的免疫阻断学。

专利名称：一种新型乙肝治疗性疫苗及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：熊思东
申请号：CN01126892.1
申请日：20010927
公开号：CN1356142A
公开日：
20020703
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属生物工程领域,具体涉及一种新型乙肝治疗性疫苗及其制备方法,本发明采用抗体化抗原技术,以抗体分子为载体、以抗原表位为基础,将抗原中激发免疫应答最关键的结构功能单位一抗原表位克隆到抗体分子中,将抗原、抗体集于同一分子中,制成新型乙肝治疗性疫苗。

该疫苗具有较强的免疫原性,可诱生乙肝特异性免疫应答,具有治疗慢性乙肝的潜能。

申请人：复旦大学
地址：200032 上海市医学院路138号
国籍：CN
代理机构：上海正旦专利代理有限公司
代理人：吴桂琴
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