集落刺激因子研究进展

2024年粒细胞集落刺激因子市场环境分析1. 引言粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-Stimulating Factor，缩写为G-CSF）是一种重要的生物技术药物，被广泛应用于白血病、骨髓移植、中性粒细胞减少和化疗等领域。

本文旨在对粒细胞集落刺激因子市场环境进行详细分析。

2. 市场规模与趋势粒细胞集落刺激因子市场近年来呈现稳定增长的态势。

根据市场研究报告，2019年全球粒细胞集落刺激因子市场规模约为10亿美元，并预计未来几年将保持每年5%左右的增长率。

3. 市场竞争格局目前，粒细胞集落刺激因子市场存在着较为激烈的竞争格局。

主要的竞争企业包括Amgen、Roche、Novartis等。

这些企业在技术研发、生产能力和市场份额等方面都具有较大优势。

另外，生产粒细胞集落刺激因子的企业还面临着政府监管政策、质量控制和知识产权保护等方面的挑战。

4. 市场驱动因素粒细胞集落刺激因子市场的发展受到多种因素的驱动。

其中，人口老龄化、慢性疾病的增加和医疗技术进步是主要驱动因素之一。

此外，全球范围内化疗和骨髓移植等治疗方式的广泛应用也对市场的发展起到了积极作用。

5. 市场风险与挑战粒细胞集落刺激因子市场面临着一些风险和挑战。

首先，市场饱和度逐渐增加，竞争加剧可能导致价格下降。

其次，药品监管和政策的变化对企业的生产和销售都带来了一定的不确定性。

此外，产品质量问题和知识产权的保护也是市场中的重要问题。

6. 市场前景与发展趋势粒细胞集落刺激因子市场具有广阔的前景和发展空间。

随着人口老龄化趋势的加剧，白血病、骨髓移植等疾病的发病率将继续增长，这将为粒细胞集落刺激因子的需求提供更大的市场机会。

另外，随着医疗技术和研发水平的提升，新型粒细胞集落刺激因子的开发和推广有望加速市场的发展。

7. 结论综上所述，粒细胞集落刺激因子市场在全球范围内呈现出稳定增长的趋势。

然而，市场竞争激烈，企业需要持续加大技术研发和创新能力，同时应对市场风险和挑战。

㊃综述㊃聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的应用进展贺晶晶高俊珍内蒙古医科大学附属医院呼吸内科,呼和浩特010000通信作者:高俊珍,E m a i l n m g J u n z h e n g a o@163c o mʌ摘要ɔ化疗在晚期肺癌的治疗占有不可替代的地位,但恶性肿瘤化疗后骨髓抑制发生率高,粒细胞减少症是化疗最严重的血液学毒性反应,会影响化疗方案的正常进行,降低缓解率㊂聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子可用于预防及治疗粒细胞减少症,它是由重组人粒细胞集落刺激因子和单甲氧聚乙二醇共价结合后生成,其使用便利性㊁不良事件均优于重组人粒细胞集落刺激因子,但是存在应用时间短㊁应用经验不足㊁应用指征把握不准确等问题㊂本文系统阐述聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的作用机制及应用进展㊂ʌ关键词ɔ粒细胞集落刺激因子,重组;肺肿瘤;中性粒细胞减少;聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子;化疗基金项目:吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(320675017570)D O I103760c m a j c n131368-20191113-01577A p p l i c a t i o n p r o g r e s s o f p e g y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o rH eJ i n g j i n g G a oJ u n z h e nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f I n n e rM o n g o l i aM e d i c a lU n i v e r s i t yH o h h o t010000C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r G a oJ u n z h e n E m a i l n m g j u n z h e n g a o@163c o mʌA b s t r a c tɔ C h e m o t h e r a p y h a sa ni r r e p l a c e a b l e p o s i t i o ni nt h et r e a t m e n to fa d v a n c e dl u n gc a n c e r b u t t h e i n c ide n c eo fm y e l o s u p p r e s s i o naf t e rc h e m o t h e r a p y i sh igh T h en e u t r o p e ni a i st h em o s ts e r i o u s h e m a t o l o g i ct o x i c i t y o fc h e m o t h e r a p y w h i c h w i l la f f e c tt h e n o r m a l p r o g r e s s o fc h e m o t h e r a p y a nd re d u c et h er e m i s s i o n r a t e T h e P E G y l a t e d r e c o m b i n a n th u m a n g r a n u l o c y t es t i m u l a t i n g f a c t o r c a nb eu s e d f o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o f n e u t r o p e n i a w h i c h i s f o r m e db yc o v a l e n t l y c o m b i n i n g r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r a n dm o n o m e t h o x y p o l y e t h y l e n e g l y c o l a n d i s c o n v e n i e n t t ou s e a n d p o o r i nu s e T h e e v e n t sw e r e s u p e r i o rt o r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r b u t t h e r ew e r e p r o b l e m s s u c h a s s h o r ta p p l i c a t i o n t i m e i n s u f f i c i e n t a p p l i c a t i o n e x p e r i e n c e a n d i n a c c u r a t e a p p l i c a t i o n i n d i c a t i o n T h i s a r t i c l es y s t e m a t i c a l l y d e s c r i b e s t h e m e c h a n i s m a n d a p p l i c a t i o n o f P E G y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a ng r a n u l o c y t e s t i m u l a t i n g f a c t o rʌK e y w o r d sɔG r a n u l o c y t e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r r e c o m b i n a n t L u n g n e o p l a s m sN e u t r o p e n i a P E G y l a t e d r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r C h e m o t h e r a p yF u n d p r o g r a m W u J i e p i n g M e d i c a l F o u n d a t i o nS p e c i a lF u n d f o rC l i n i c a lR e s e a r c h320675017570D O I103760c m a j c n131368-20191113-01577肺癌是目前我国发生率增长最快的恶性肿瘤,短短30年,肺癌由我国癌症死因回顾调查第5位跃居首位,是当今威胁人类健康的最严重的肿瘤之一㊂据相关研究统计,大约75%~80%的患者在诊断明确时已发展为晚期肺癌[1-2],失去手术治疗机会,而化疗在晚期肺癌的治疗占有不可替代的地位㊂恶性肿瘤化疗后骨髓抑制发生率高达50%~913%,Ⅲ㊁Ⅳ度骨髓抑制相关性死亡率最高达12%㊂其中粒细胞减少症是化疗最严重的血液学毒性反应, 90年代以前化疗引起的粒细胞减少症主要靠输血及口服一些升白细胞的中西药,如:利可君㊁鲨肝醇㊁地榆升白片㊁维生素B4等,但疗效不佳;所以重组人粒细胞集落刺激因子(r e c o m b i n a n t h u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s t i m u l a t i n g㊃5521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16f a c t o r,r h G-C S F)应运而生,1991年上市成为首个可治疗粒细胞减少的药物,但其半衰期短㊁需反复注射,后根据市场需求研制出可用于预防粒细胞减少的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(p eg y l a t e dr e c o m b i n a n th u m a n g r a n u l o c y t e c o l o n y-s ti m u l a t i n g f a c t o r,P E G-r h G-C S F)㊂本文主要对P E G-r h G-C S F合成㊁作用机制及临床应用进行介绍㊂1粒细胞集落刺激因子(g r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r,G-C S F)的发现及作用机制人体内本身存在内源性G-C S F,它是一种大小为19600的酸性糖蛋白,由人体的巨噬细胞㊁纤维母细胞和内皮细胞分泌产生[3]㊂G-C S F属于Ⅱ类造血生长因子,有细胞系特异性,无种族特异性,仅作用于中性粒细胞及其祖细胞[4]㊂而且是控制髓系祖细胞增殖和分化为中性粒细胞的主要生长因子[5]㊂科学家们从基础到临床,从动物到人类,历经50余年才得以让世人揭开它的神秘面纱,后来应用重组技术批量生产,为人类解决了恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的大问题㊂1935年P l u z n i e k和S a c h s[6]报道,在琼质培养基上进行小鼠骨髓干细胞培养时,底层放入肾细胞和胎儿细胞,可见到粒细胞集落和巨噬细胞集落的形成㊂由此推测,底层细胞可能分泌一种特异的活性物质,刺激粒细胞和巨噬细胞集落的形成㊂1966年I c h i k a w a等[7]分别在小鼠骨髓细胞和脾细胞集落培养过程中发现,粒细胞㊁巨噬细胞只有在含有 滋养 细胞或组织的条件培养基中才能分裂㊁增殖,形成集落㊂依照促红细胞生长素的模式,他们推测在条件培养基中含有一种刺激粒-巨噬系细胞增殖的调节因子,并首次提出 集落刺激因子 的概念㊂1977年S t a n l e y和H e a r d[8]从小鼠纤维母细胞培养液中分离到功能相似的集落刺激因子㊂至1983年,各实验小组通过分离㊁纯化,得到4种鼠类集落刺激因子,即G-C S F㊁巨噬细胞集落刺激因子㊁粒细胞-巨噬细胞细胞集落刺激因子和I L-3㊂在鉴定鼠G-C S F后,发现了具有类似活性的人类分子,通过研究其受体结合以及生物学作用,发现这种人类分子,与先前在人胎盘条件培养基中鉴定的具有造血活性的刺激因子相同[9]㊂鼠和人G-C S F分子的增殖和分化诱导活性与物种边界交叉,后者以物种特异性方式对嗜中性粒细胞谱系具有活性㊂1975年S t a n l e y等[10]首次成功地从人尿中分离到一种刺激巨噬细胞集落形成的集落刺激因子㊂W e l t e等[11]于1985年成功地从人膀胱癌细胞系5637的低血清(02%胎牛血清)-条件培养液中纯化精制出多能造血集落刺激因子㊂集落刺激因子是由多种组织和肿瘤细胞系产生的调节造血的激素样糖蛋白,该蛋白也能够刺激混合菌落祖细胞(粒细胞/红细胞/巨噬细胞/巨核细胞的集落形成单位)以及早期红系祖细胞的体外生长[11-12],经过进一步的研究,推定多系刺激活性是一种间接作用,被纯化的天然多能性分子主要活性是体外诱导中性粒细胞集落的形成[13]㊂1986年N o m u r a等[14]建立了一种人类鳞状癌细胞系,称之为C HU-2,可产生大量的集落刺激因子,并且成功地从这些细胞的无血清条件培养液中纯化了对人和小鼠骨髓细胞都有效的粒细胞系特异性集落刺激因子㊂该研究最后纯化出的集落刺激因子是一种具有人类活性的粒细胞谱特异性集落刺激因子,并且报道了该人G-C S F的生化特性,包括一个独特的N H2末端氨基酸序列㊂同年N a g a t a等[15]利用N o m u r a纯化的G-C S F的部分氨基酸序列衍生的寡核苷酸探针克隆编码了人G-C S F的c D N A㊂他们证明了在细胞培养中,该c D N A被转录成具有生物活性的人G-C S F,证实了该因子的纯化源于人类集落刺激因子产生细胞系(C HU-2),该细胞系在无血清条件培养基中可产生大量集落刺激因子活性㊂大量体外实验表明,集落刺激因子主要从以下4个方面作用于造血细胞:(1)维持祖细胞和成熟血细胞在体外的存活;(2)促使非增殖期细胞进入增殖期,刺激造血细胞增殖㊂一般在极低浓度下即能发挥作用,其浓度不仅决定了细胞周期的长短,也决定了增殖细胞的数量;(3)诱导造血细胞的分化和成熟㊂该作用是部分的㊁有限的,仅表现在粒-巨双向潜能祖细胞,在巨噬细胞集落刺激因子或G-C S F存在条件下能以不可逆的优势形成巨噬细胞或粒细胞集落;(4)增强成熟粒细胞和单核㊁巨噬细胞的生物活性[16]㊂G-C S F能促使粒系祖细胞的分化㊁增殖和成熟;促进骨髓中的造血干细胞和成熟中性粒细胞释放到外周血中[4];可增加活性氧的生成,增强粒细胞的杀菌能力㊁吞噬能力以及抗体依赖性细胞杀伤力[17];可明显加速粒细胞的恢复,缩短粒细胞缺乏的时间,减轻中性粒细胞减少的程度,降低感染的发病率㊂2r h G-C S F的生产及应用为了批量生产应用于临床,保证体外药物的稳定性, 1986年S o u z a等[18]报道人G-C S F基因在大肠杆菌中重组成功,表达并制备出重组蛋白㊂它是通过将人体G-C S F基因插入大肠杆菌的D N A后,由大肠杆菌表达产生的一种含175个氨基酸的蛋白质,有刺激粒细胞集落形成的作用㊂人内源性G-C S F含有糖基,在大肠杆菌中表达的G-C S F无糖基,因糖基对G-C S F的生物学活性没有明显贡献,所以其功能与内源G-C S F无明显差异[19-20]㊂r h G-C S F与天然G-C S F功能相似,它与粒细胞表面特异性的受体结合,特异性刺激中性粒系祖细胞的分化和增殖,同时也增强了中性粒细胞的趋化作用,增加了过氧化物的产生[21]㊂国外2项动物实验[22-23]表明:r h G-C S F在体内引起的造血增生作用与体外实验结果相似㊂每日注射1~ 3次r h G-C S F,通常可致外周血和组织中粒细胞㊁巨噬细胞数量增高10~100倍,且随着反复注射而得以维持㊂r h G-C S F在接受小细胞肺癌强化化疗的患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究开始于1987年[24],重组人G-C S F体现出良好的耐受性,明显减少因强化化疗方案引起的粒细胞减少症和重症感染㊂起初研究发现应用r h G-C S F后,中性粒细胞计数先迅速出现短暂的减少,之后很快则呈剂量依赖性的㊃6521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16持续升高㊂Ⅲ期临床试验证实,预防性应用r h G-C S F与安慰剂相比,可以使中性粒细胞减少性发热(f e b r i l e n e u t r o p e n i a,F N)的发生率㊁感染的发生率下降约50%,Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率从89%降低至56%,平均持续时间减半,静脉应用抗生素治疗时间与住院日分别缩短47%和45%[25]㊂非格司亭(N e u p o g e n TM)在1991年作为第一个r h G-C S F被美国食品药品监督管理局批准上市,之后被70多个国家批准用于治疗骨髓移植后的骨髓抑制㊁严重的慢性中性粒细胞减少症㊁急性白血病㊁再生障碍性贫血㊁骨髓增生异常综合征以及动员外周血祖细胞进行移植㊂非格司亭的使用使全剂量化疗和大剂量化疗成为可能,并使免疫受损的患者受益㊂第二种形式的非格司亭,名为来格司亭(G r a n o c y t e TM),由中华仓鼠卵巢细胞表达产生的一种含174个氨基酸序列的r h G-C S F,1993年在欧洲被批准临床应用;研究表明非格司亭与来格司亭的生化特性相近,来格司亭具有糖基化,这是两者的主要区别[26]㊂1993年中国药政主管部门先后批准日本生产的非格司亭和来格司亭上市,主要用于治疗和预防肿瘤化疗后引起的中性粒细胞减少症[27-28]㊂紧随其后,我国开始自主研制r h G-C S F,我国食品药品监督管理局最终在1996年批准了我国第一个r h G-C S F (商品名:吉粒芬)上市,由杭州九源基因工程有限公司生产,历经20多年应用发展,到目前为止,临床上应用的国产r h G-C S F有13种㊂继1991年之后,r h G-C S F被广泛㊁迅速应用于临床㊂国内外多项基于循证医学的荟萃分析结果表明,使用r h G-C S F后Ⅳ度粒细胞减少的持续时间㊁患者的住院时长明显缩短[29],与F N相关不良事件发生减少以及感染相关死亡率的明显降低[26,30]㊂随后很快被写入美国㊁欧洲㊁加拿大等国家权威学术机构的指南,2011年欧洲癌症研究与治疗组织(E u r o p e a n O r g a n i s a t i o nf o rR e s e a r c ha n d T r e a t m e n t o f C a n c e r,E O R T C)推荐:65岁以上老年人,原发肿瘤控制不佳,存在超过10d的中性粒细胞减少[绝对中性粒细胞计数(a b s o l u t en e u t r o p h i l c o u n t,A N C)<01ˑ109/L],败血症,肺炎,侵袭性真菌感染以及发热后需要住院的患者等不良预后因素,推荐应用非格司亭治疗[31]㊂r h G-C S F在临床上主要通过刺激造血细胞增殖,提高外周血细胞数,纠正骨髓抑制状态;通过提高外周粒细胞数量,加强成熟粒细胞功能,增强机体抵御感染的能力[32]㊂一项回顾性研究发现,肿瘤患者化疗后预防使用r h G-C S F可以使F N的风险下降50%,而不影响肿瘤化疗疗效和患者的总生存率[33]㊂r h G-C S F的问世给临床带来了极大的帮助,为化疗后粒细胞减少的患者解决了难题,具有极其长远㊁广袤的应用前景㊂3P E G-r h G-C S F的合成与机制尽管r h G-C S F为临床工作解决了难题,为患者减轻化疗后骨髓抑制的痛苦,但是每个化疗周期r h G-C S F需多次给药,在临床具体实践中常常难以实现,临床切实应用时,r h G-C S F的使用天数会更短,而国外一项研究也证实了r h G-C S F用药时间过短会对治疗㊁预防效果有一定影响[34]㊂为了达到化疗按时进行㊁减少用药次数㊁减轻患者负担等临床迫切需求,所以血浆半衰期延长㊁可 自身调节 ㊁体内活性增强的P E G-r h G-C S F应时而生㊂P E G-r h G-C S F是将r h G-C S F进行N末端聚乙二醇化学修饰而得㊂P E G是一种水溶性多聚体,中性且无毒,有良好的生物相容性,没有明显生物活性,所以P E G-r h G-C S F的作用机制与r h G-C S F大致相同㊂聚乙二醇修饰又称为分子的聚乙二醇化,是20世纪70年代后期发展起来的一项前景技术,将具有活性的聚乙二醇与短效的药物进行偶联,药物分子的空间结构被影响,生化性质被改变,从而使药物达到半衰期增加,水溶性增加,免疫原性降低,改善药效性质和药代动力学,扩展临床应用范围的效果[35]㊂聚乙二醇修饰可以遮蔽r h G-C S F表面的抗原决定簇,使其不被免疫系统识别清除,所以其抗原性和免疫原性降低,不易产生中和性抗体[36-37]㊂同时经聚乙二醇修饰后r h G-C S F的相对分子量大大提高,不易被肾小球滤过,体内半衰期显著延长㊂因此,中性粒细胞介导的清除机制占据主导地位,P E G-r h G-C S F的清除率取决于中性粒细胞计数,当化疗后中性粒细胞减少时,中性粒细胞介导机制清除减缓,当中性粒细胞计数回升时,该机制药物清除加快,正因P E G-r h G-C S F这种血药浓度的 自我调节 作用,使其临床应用安全性显著提高㊂P E G-r h G-C S F在药效学及F N相关不良事件方面与r h G-C S F相比大致相仿甚至更好[31]㊂临床前研究的动物模型中的药代动力学研究表明P E G-r h G-C S F比r h G-C S F具有更长的半衰期(71h比18h)和更持久的作用时间(168h比48h)㊂在给予r h G-C S F和给予P E G-r h G-C S F的大鼠中,达到A N C峰值时间(12h)相同㊂此外,P E G-r h G-C S F的清除率比非格司亭的清除率低86倍[38]㊂P E G-r h G-C S F在啮齿动物和非人类灵长类动物中的临床试验表明,单次剂量后P E G-r h G-C S F的血清浓度可持续,其中性粒细胞反应与P E G-r h G-C S F血清浓度密切相关[39]㊂国外有研究单次或双次施用P E G-r h G-C S F以显著改善严重放射性骨髓抑制的恒河猴模型中的中性粒细胞恢复的能力,在中性粒细胞减少动物中,直到造血恢复开始后,均可维持有效的P E G-r h G-C S F血浆浓度,这与依赖中性粒细胞消除的特性一致[40]㊂我国进行的Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ期临床研究相继讨论了P E G-r h G-C S F的有效性及安全性㊂石远凯等[41]教授开展的Ⅰ期临床耐受性试验首次报道了我国临床应用P E G-r h G-C S F的安全性,剂量爬坡后推荐Ⅱ期临床试验的剂量为100m g/k g,但未能确定受试药的剂量限制性毒性及最大耐受剂量㊂由徐兵河教授牵头的Ⅱ期临床试验[42]和Ⅲ期临床试验[43]表明P E G-r h G-C S F与r h G-C S F比较,预防化疗引起中性粒细胞减少的疗效确切,不良反应发生率低,更具优势㊂国外也有研究表明早期预防性应用P E G-r h G-C S F 可使中性粒细胞减少的发生率降低94%,静脉抗感染药物㊃7521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16的使用减少80%,并降低住院率[36]㊂P E G-r h G-C S F是安全性较高的药物,在其Ⅰ期临床试验研究中,未发现剂量限制性毒性[41,44]㊂应用P E G-r h G-C S F后约有25%的患者会出现轻至中度骨痛,这是P E G-r h G-C S F较为常见的不良反应,与常规应用r h G-C S F后骨痛发生率(26%)相当㊂一般而言骨痛大多出现在化疗后1周,持续时间通常为2~3d,轻到中度骨痛,大部分患者可自行缓解,部分患者给予非甾体类药物后症状可逐渐缓解㊂使用P E G-r h G-C S F可以使化疗后A N C最低值提高并使其出现时间前移;用药后观察A N C曲线呈双峰形,第1峰是P E G-r h G-C S F促进骨髓中成熟的粒细胞向外周血所致,第2峰是P E G-r h G-C S F刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖㊁分化㊁成熟和释放的结果[45]㊂而且使用P E G-r h G-C S F预防用药组的A N C最低点的平均值均高于未使用r h G-C S F的对照组[41]㊂国外目前常用的P E G-r h G-C S F是美国A m g e n公司研发生产的聚乙二醇化重组甲硫氨酰人粒细胞集落刺激因子,培非格司亭(N e u l a s t a TM)是第一个用于临床的P E G-r h G-C S F,已于2002年2月获美国食品药品监督管理局批准上市㊂我国首个仿制的国产P E G-r h G-C S F商品名为津优力,国家食品药品监督管理局在2012年3月正式批准上市㊂多个Ⅱ期和Ⅲ期研究证实,培非格司亭允许按时交付完整的化疗剂量,并允许在乳腺癌和N H L患者中进行剂量密集化疗[46-48]㊂这种益处也延伸到老年患者,B a l d u c c i 等[49]结果显示,从第一个周期预防性培非格司亭6m g可促进65岁以上患者接受全剂量化疗治疗肺癌㊁乳腺癌或卵巢癌或非霍奇金淋巴瘤㊂K u d e r e r等[50]进行的系统回顾和m e t a分析更明确地证明,接受G-C S F(非格司亭㊁来格司亭或培非格司亭)预防性治疗的患者,在细胞毒性化疗方面的药物剂量减少和延迟治疗明显少于那些接受安慰剂或不支持治疗的患者㊂国外一项研究总结分析了17项G-C S F预防使用的随机试验(包含3493例成人实体瘤和淋巴瘤患者),得出化疗后一级预防应用P E C-r h G-C S F可显著降低923%的F N 发生风险(P<0001)[50]㊂V o g e l等[51]研究表明,接受P F G-r h G-C S F一级预防患者的F N发生率由17%下降至1%,抗感染药物使用率和住院发生率分别下降8%和13%㊂美国的一项观察性研究显示,使用P E G-r h G-C S F预防与接受常规r h G-C S F预防相比,F N的相对风险增加41%;而所有使用P E G-r h G-C S F的患者均完成每周期全剂量用药[52]㊂P E G-r h G-C S F经过多项研究证实,已被广泛应用于临床,最早于2006年被写进美国临床肿瘤学会指南[53];后逐渐进入美国国立综合癌症网络[54]以及E O R T C[31]等多部权威指南㊂3大指南一致建议F N高风险的化疗方案(F N 风险分级:>20%为高度;ȡ10%且ɤ20%为中度;< 10%为低度)推荐一级预防性应用G-C S F㊂若患者存在以下危险因素时,即使F N为中度风险,也可考虑一级预防性使用G-C S F:高龄(>65岁)㊁体能评分差㊁营养状况差㊁既往发生过F N㊁恶性肿瘤进展㊁前期高强度治疗㊁同步放化疗㊁肿瘤侵犯骨髓引起血细胞减少㊁有开放性伤口以及其他严重并发症等㊂G-C S F的二级预防是指前一个化疗周期未一级预防应用G-C S F,但发生了粒细胞减少症,而在本次化疗时,因考虑到治疗效果㊁无病生存时间或总生存时间而不能减少化疗剂量,所以预防性给予G-C S F㊂我国于2016年首次将P E G-r h G-C S F写入指南,逐渐修订完善,2017年肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南推荐:对于接受F N风险>20%化疗方案的患者,无论治疗目的是改善疾病相关症状㊁延长生存时间或是治愈,都建议进行一级预防性使用G-C S F[45]㊂若患者在接受中危F N风险(10%~20%)化疗方案治疗时满足任何一条高危因素(与美国临床肿瘤学会㊁美国国立综合癌症网络㊁E O R T C指南所指定高危因素一致),则应考虑进行G-C S F的一级预防㊂第2次或后续化疗周期对既往化疗进行评估,如果患者发生过F N或剂量限制中性粒细胞减少事件,则推荐进行G-C S F的二级预防㊂4国内外指南执行现状目前P E G-r h G-C S F临床应用时间短,国内指南出现较晚㊂在一项全国性调研结果中,研究者共对31家医院发放250份问卷,调研结果发现目前国内临床肿瘤学医师不规范使用G-C S F的比例较高,依照指南规范应用G-C S F仅497%[55]㊂而且也有研究指出,目前临床上我国临床应用短效r h G-C S F存在延迟用药和提前停药的情况,患者依从性较差[34]㊂国外大量研究和m e t a分析表明,G-C S F预防应用可以使F N的发病率㊁感染相关死亡率和全因死亡率显著降低[33,50,56],指南推荐应用与临床实际应用还是有区别,总体上讲,国外临床应用G-C S F较国内规范㊂5P E G-r h G-C S F应用展望在医疗条件的改善和化疗药物不停进步的总体环境下,患者对化疗期间生活质量的要求逐渐增高㊂首先,P E G-r h G-C S F是对r h G-C S F进行了化学修饰㊁化学变构,使P E G-r h G-C S F拥有了比r h G-C S F更为优异的药代动力学和临床药效学,临床疗效也更好㊂其次,在之后的临床实践中需要对P E G-r h G-C S F应用剂量做更深一步的探索,实现个体化治疗,必要时与短效制剂相结合㊂最后,要对P E G-r h G-C S F应用领域进行探索,除化疗引起粒细胞减少之外,还有重症感染;血液系统疾病:再生障碍性贫血㊁骨髓异常综合征㊁淋巴瘤骨髓侵犯等;药物损害,如抗生素:美罗培南㊁多西环素㊁磺胺类等;抗结核药物:异烟肼㊁利福平;免疫抑制剂:硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁甲氨喋呤等;解热镇痛药等,为今后临床研究及应用提供更多参考㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1刘浩任浩洋孙纯广等重组人粒细胞集落刺激因子r h G-C S F对小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的有效性和安全性分析㊃8521㊃国际呼吸杂志2020年8月第40卷第16期I n t JR e s p i r,A u g u s t2020,V o l.40,N o.16J中国临床药理学杂志2009256501-504D O I103969j i s s n1001-6821200906006L i uH R e nH Y S u nC G e t a l A n a l y s i s o f e f f i c a c y a n d s a f e t y o f r h G-C S F u s e df o rb o n e m a r r o w d e p r e s s i o ni ns m a l lc e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t sa f t e rc h e m o t h e r a p y J Z h o n g g u o L i nC h u a n g Y a oL iX u eZ aZ h i2009256501-504D O I103969j i s s n1001-68212009060062王大志庄安士张书瑜等抗肿瘤药与呼吸系统恶性肿瘤化疗患者骨髓抑制发生风险的L o g i s t i c回归分析J药物流行病学杂志2012218365-368W a n g D Z Z h u a n g A S Z h a n g S Y e ta l L o g i s t i ca n a l y s i so fb o n em a r r o w d e p r e s s i o n O D D Sr i s k so fa n t ic a n 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l i n g i m p l i c a t i o n s f o rG-C S F r e s p o n s e s a n d l e u k e m i c p r o g r e s s i o n i n s e v e r e c o n g e n i t a l n e u t r o p e n i a J H e m a t o lO n c o l C l i nN o r t hA m 201327161-73v i i i D O I101016j h o c2012100026 P l u z n i kD H S a c h sL T h ec l o n i n g o fn o r m a l"m a s t"c e l l s i nt i s s u e c u l t u r e J JC e l lP h y s i o l1965663319-324D O I101002j c p10306603097I c h i k a w a Y P l u z n i k D H S a c h s L I n v i t r oc o n t r o lo ft h ed e v e l o p m e n t o fm a c r o p h a g e a n d g r a n u l o c y t e c o l o n i e s J P r o cN a t lA c a dS c iU S A 1966562488-495D O I101073p n a s5624888S t a n l e y E R H e a r d P M F a c t o r s r e g u l a t i n g m a c r o p h a g e p r o d u c t i o na n d g r o w t h P u r i f i c a t i o na n ds o m e p r o p e r t i e so f t h ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o rf r o m m e d i u m c o n d i t i o n e db y m o u s eLc e l l s J JB i o l C h e m 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CSF-1及其受体在肿瘤微环境和免疫治疗中的研究进展①沈婧怡蒿艳蓉②（广西中医药大学，南宁530001）中图分类号R730.3文献标志码A文章编号1000-484X（2021）10-1256-05［摘要］肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境。

越来越多的证据显示，肿瘤微环境中的免疫细胞在促进肿瘤的发生及恶性进展中扮演着重要的角色。

CSF-1又称巨噬细胞集落刺激因子，在多种组织和细胞中广泛表达。

CSF-1与其受体CSF-1R结合之后，不但能够促进髓样细胞增殖分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），还可以抑制树突状细胞（DCs）的最终成熟，从而影响肿瘤微环境，加速肿瘤进展。

CSF-1/CSF-1R抑制剂的应用在很大程度上延缓了肿瘤的发展，并协同促进免疫治疗的临床疗效。

［关键词］CSF-1/CSF-1R；肿瘤微环境；免疫治疗；TAM；MDSCs；DCsProgress of CSF-1and its receptor in tumor microenvironment and immuno-therapySHEN Jing-Yi，HAO Yan-Rong.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning530001，China ［Abstract］The tumor microenvironment，the internal milieu in which tumor cells arise and live.There is increasing evidence that immune cells in the tumor microenvironment play an important role in promoting tumorigenesis and malignant progression.CSF-1，also known as macrophage colony-stimulating factor，is widely expressed in various tissues and cells.CSF-1and its receptor CSF-1R not only promote the proliferation and differentiation of myeloid cells into TAM and MDSCs，but also inhibit the final maturation of DCs，thereby affecting the tumor microenvironment and accelerating tumor progression.The use of CSF-1/CSF-1R inhibitors has largely delayed tumor progression and synergistically contributed to the clinical efficacy of immunotherapy.［Key words］CSF-1/CSF-1R；Tumor microenvironment；Immunotherapy；TAM；MDSCs；DCs肿瘤微环境是一个动态的网络，它由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质、细胞因子、趋化因子和受体构成。