第15章性早熟与青春发育迟缓提纲：一、性早熟（一）定义（二）性早熟的分类与病因（三）真性性早熟的病因与发病机理（四）假性性早熟的病因与发病机理（五）临床特征（六）女性同性性早熟的诊断（七）女性同性性早熟的治疗二、青春发育异常延迟一、性早熟（一）定义性早熟（sexual precocity）是指任何一个性征出现的年龄早于正常人群的平均年龄2个标准差，亦即性征提前出现。
提前出现的性征与性别一致时称为同性性早熟（isosexual precocious puberty）与性别不一致时称为异性性早熟（contrasexual precocious puberty）,亦即女性男性化或男性女性化。
男女儿童中性早熟发生率约为0.6％，女性多于男性，约占3/4。
临床应用女性8岁前乳房发育（thelarche）、与10岁前月经来潮（menarche）属女性同性性早熟。
女性先天性肾上腺皮质增生时的男性化表现是由于21或11羟化酶等缺乏属性发育异常，不列为性早熟范围。
女性青春期前有男性化肿瘤而出现男性化表现时，可冠以假性女性异性性早熟，但较为罕见。
若在成年后发生男性化肿瘤即诊断为男性化肿瘤。
本章重点介绍女性同性性早熟。
（二）性早熟的分类与病因性早熟主要分为二大类：真性性早熟（true precocious puberty）与假性性早熟（pseudo precocious puberty）。
真性性早熟又称完全性（complete）、中枢性（central）或GnRH 依赖性（GnRH dependent）性早熟。
假性性早熟又称不完全性（incomplete）或外周性（peripheral）性早熟。
一般常用真性与假性性早熟。
真性性早熟是指下丘脑-垂体-卵巢轴的功能提前激活，有卵泡发育，雌激素增多，刺激内膜而出血；假性性早熟是指并非由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素刺激内膜而引起的出血，或单纯的乳房早熟。
阴毛早熟（adrenarche）属肾上腺提前分泌雄激素，国内女性临床少见。
性早熟的分类病因：真性性早熟的病因：有特发性（idiopathic）或体质性（constitutional）与中枢器质性病变（central organic）二类，以体质性为多见。
近年来造影技术的改进，中枢器质性病因在逐渐增多。
假性性早熟病因：外源性雌激素，内源性分泌雌激素肿瘤，乳房早熟，甲低，McCune Albright 综合征等。
（三）真性性早熟的病因与发病机理近年来对胎儿期、婴儿期与青春期下丘脑-垂体-卵巢轴生理功能的进一步了解。
对所谓的特发性或体质性病因，实际上是下丘脑-垂体-卵巢轴功能的提前激发，这种提前激发也可以是由于器质性的病变。
1．特发性病因发病机理：在女性胚胎10周时已出现GnRH与FSH和LH，至孕中期已建立负反馈功能，以后停留在抑制状态直至分娩。
当胎盘娩出后，由于胎盘激素主要是雌激素全部消失而解除了抑制。
出生后5天，促性腺激素开始上升，3个月内雌激素出现暂时增多，有时临床表现为乳房稍增大，卵巢内亦可见囊状卵泡。
此后促性腺激素下降，维持在低水平至4岁左右。
在儿童期下丘脑-垂体维持在下调节的状态，至青春发育前GnRH再次开始在夜间出现脉冲，而先后有FSH与LH的反应。
最后GnRH脉冲昼夜一致达到出现正常的月经周期。
因此女性下丘脑-垂体-卵巢轴的功能自胎儿起已建立，儿童期只是停留在抑制状态，当抑制状态被解除即可出现青春发育提前。
由于女性下丘脑-垂体-卵巢轴的生理特点，女性易于发生同性性早熟，出现女性多于男性。
为什么下丘脑-垂体-卵巢轴被提前解除抑制尚有待研究（见13章图 13-2）。
2.器质性病因发病机理：近年来由于影像技术的进步，头颅造影显示下丘脑与松果体区的肿瘤可导致性早熟。
下丘脑区如错沟瘤、胶质瘤、星形细胞瘤；松果体区如生殖细胞瘤、视神经胶质瘤、神经纤维瘤。
颅咽管瘤常致青春延迟，偶亦合并早熟。
少见的异位绒毛促性腺激素癌、肝细胞癌与畸胎瘤亦有分泌GnRH。
（四）假性性早熟的病因与发病机理假性性早熟的病因不是由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素或其它原因。
1.外源性雌激素：可因误服雌激素，含雌激素的药物如口服避孕药，含雌激素的保健品或化妆品等；产后哺乳期母亲已来月经,母亲体内有高雌激素水平等（图 15–1、图 15-2）。
图 15–1 外源性雌激素误服己烯雌酚图 15–2 外源性雌激素母亲哺乳期服口服避孕药2.内源性雌激素：可来自少见的卵巢颗粒细胞与泡膜颗粒细胞瘤（卵巢囊肿）分泌雌激素。
肾上腺分泌雌激素瘤更为罕见。
3.乳房早熟（thelarche）：8岁前单独出现乳房发育，其病源尚不十分清楚，可以是双侧，亦有是单侧，说明与局部靶组织的敏感性有关。
乳房早熟雌激素水平不高，不刺激内膜而无阴道出血，不影响身高，不影响正常月经初潮。
有时乳房早熟是性成熟的先驱，乳房早熟可以是真性早熟的早期症状，而后发展为真性早熟，应注意随诊观察。
乳房早熟可自行消退，亦有持续至月经来潮（图 15–3、图 15-4）。
图 15–3 乳房早熟（双侧） 1岁9个月图 15–4 乳房早熟（单侧）4.原发性甲状腺功能低下，可出现乳房早熟。
当甲状腺功能低下使促甲状腺激素升高，亦可能影响促性腺激素增多而影响乳房早熟，严重的甲低可出现卵巢囊肿。
补充甲状腺激素即能使增大乳房消退。
5. McCune Albright综合征：是一种先天性全身性多发性骨纤维性发育不良疾病（polyostotic fibrous dysplasia）。
患儿全身有多处骨发育不良或囊性变，易发生骨折。
骨病变在皮质，可涉及长骨与颅底，有时使面部不对称。
皮肤有典型的浅棕色色素斑（图15–5、图 15-6）。
患者可有自发性卵巢囊肿，超声检查囊肿一般不对称，大小常变异，属非促性腺激素依赖性卵巢囊肿。
目前认为是由于某些细胞系的显性体质性变异（dominant somatic mutation）所致，Gs 亚单位基因发生点突变造成环腺苷酸途径功能改变。
囊肿产生波动的雌激素水平导致性的发育与无排卵月经。
图 15–5 McCune Albright综合征右大腿前色素斑图 15–6 McCune Albright综合征骨囊性变（五）临床特征真性性早熟，无论是体质性或器质性均有不规律的阴道出血、乳房发育、雌激素水平升高，骨龄提前2年以上，身高与体重均高于同龄女性。
假性性早熟，外源性雌激素从详细的病史中可找到线索，外源性雌激素尤以用已烯雌酚的患者乳晕着色深，重时近黑色；内源性可发现有卵巢肿瘤。
单纯乳房早熟无阴道出血，雌激素水平不高，骨龄与年龄相符，生殖器不发育。
McCune Albright综合征中有其典型的临床特征，不难区分（表 15–1、表 15-2）。
表 15–1 109例女性性早熟的性征发育、雌激素水平及骨年龄性征发育* 阴道涂片雌激素水平骨年龄总雌激素雌激素分类乳月生例影响低落例提符数殖房经器数高中轻轻中高数前合真性性早熟 63 63 54 38 60 － 27 33 －－－ 59 56 3总数 109 104 100* 阴毛均（-）表 15–2 特发性真性性早熟与乳房早熟的临床鉴别鉴别项目特发性真性性早熟乳房早熟乳房发育发育生殖器发育不发育月经有无雌激素水平轻度影响以上轻度低落以下骨年龄提前与实际年龄相符发病时身高高于同年龄与同年龄相符发病时体重重于同年龄与同年龄相符（六）女性同性性早熟的诊断诊断的目的是区分真性性早熟与假性性早熟，因二者治疗与预后不同。
1.详细的病史与检查：是特发性或器质病变确诊的关键。
病史应注意有无接触雌激素史，脑部有无创伤，或炎症史，了解发病经过，有无家族遗传病病史。
阴道出血常是性早熟的第一症状，需要与其它病因的幼儿或儿童的阴道出血相鉴别，如阴道炎、阴道异物及生殖道肿瘤等。
生长发育快常是重要表现之一。
2.体格检查：注意身高与体重是否超龄。
乳房发育及其级别，乳晕着色深浅，外源性雌激素尤以接触已烯雌酚者乳晕着色极深，一目了然。
全身皮肤有边缘平整的色素斑，提示McCune Albright综合征，甲状腺有无肿大或结节，外生殖器是否发育或与年龄相符，有无着色，阴毛是否早现，阴道分泌是否增多，盆腔、子宫是否增大，双侧有无肿块或卵巢肿瘤。
外阴有无男性化表现如阴蒂增大，需寻找雄激素来源，雄激素肿瘤或肾上腺皮质增生。
3.内分泌检查：首先了解雌激素水平，简单的方法可用阴道涂片观察角化细胞指数，以后在治疗与随诊中均需用以监测雌激素水平是否下降作为有效的指标，比取血更易被小儿接受。
除测血性激素水平（E2，T）外亦应测垂体激素LH、FSH、PRL水平有无升高；测甲状腺激素TSH、T3、T4，了解甲状腺功能是否低落。
真性性早熟、外源性雌激素、分泌雌激素肿瘤均有雌激素升高，其它假性性早熟如乳房早熟，雌激素水平不升高。
若有肾上腺早熟应进一步测肾上腺功能，除外先天性肾上腺皮质增生（congenital adrenal hyperplasia）或肾上腺肿瘤，后者较为少见。
4.骨龄：在性早熟中甚为重要，X线测骨龄比实际年龄提前2年以上为骨龄提前，真性性早熟骨龄95％提前，假性性早熟骨龄均与年龄相符。
5.超声检查：卵巢有无囊肿，子宫是否增大，肾上腺有无肿瘤在诊断性早熟中可提供重要的资料，已成为常规之一。
6.促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验：真性性早熟是由于下丘脑-垂体-卵巢轴系的提前激活，单次测定血中促性腺激素由于青春前与青春期时的数据常有重叠而无助于鉴别诊断真、假性性早熟。
此后又考虑采用GnRH兴奋试验，Cavallo等对44例女性性早熟进行标准的兴奋试验，测定对照与刺激后15、30、45与60分钟或10、20、30、45与60分钟的血LH与FSH水平，共需取血5～6次。
分析结果发现，30～60分钟时LH与FSH上升的曲线是平行的，方法具有高敏感性与特异性。
作者亦分析了LH:FSH与FSH在诊断中均无明显的不同。
因此建议改为注射GnRH100 g后30～60分钟内取血一次测LH的兴奋程度，临床已广泛使用。
目前尚无固定的GnRH兴奋试验的标准结果。
分析兴奋试验的结果时尚需结合临床，如有一例乳房早熟初次测定符合乳房早熟，但此例后又发展为真性性早熟。
亦有真性性早熟早期测定LH尚未升高，而已出现雌二醇的分泌。
因此GnRH兴奋试验阴性亦并不能除外真性性早熟，需随诊观察疾病的发展过程。
（七）女性同性性早熟的治疗真性性早熟与假性性早熟的治疗完全不同。
真性性早熟需抑制激发的下丘脑-垂体-卵巢轴的功能直至10岁以上正常月经来潮的年龄，所以是长期的，需要定期随诊。
假性性早熟属外源性雌激素者，寻找雌激素来源而停止继续接触。
内源性雌激素如卵巢肿瘤，切除肿瘤即停止雌激素来源。
