工艺验证及无菌转移培训课程

明确验证的起点与终点
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4）确定验证对象和范围
工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验 证。 • 对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需 要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。
明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺 • 例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺
“指有文件证明的，按照生产工艺并在规 定的参数进行操作能够有效的始终如一的 生产出符合质量标准和质量特性的中间体 和原料药 ”（ICH Q7）
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二、工艺验证定义
建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如 一地生产出符合预期标准和质量属性的产品 (FDA1987）
书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内 能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的 医药产品。(EU 2001)
一致性的证据
一个经证实的，不是探索的工艺
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工艺验证 制剂 Vs. APIs
制剂
APIs
验证所有的生产步骤 ，包括清洗，称重， 称量，混合，总混， 填充，包装和帖签
验证对API的质量和纯 度有影响的关键工艺步 骤
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关键的定义
“一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何 其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先 设定的标准中以确保符合其质量标准。”
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1）充分的准备工作
有完善的操作标准； 分析方法经过验证； 关键检测仪器经过校验； 生产设备设施/公共服务系统经过验证； 现场有批生产记录 操作人员经过培训，并获得相应资质； 完成实验性工作
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2）工艺验证并非实验
验证的目的在于建立工艺的一致性； 验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义； 验证发现参数偏差后的处理
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一、法规要求
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能 以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预 定用途和本规范要求；
（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装 符合设计标准；
（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设 计标准；
恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一 遇的情况
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6）确定验证批次
同一工艺所有品种及规格必须得到验证 验证批量应与商业批相同或具有代表性 通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是
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5）确定关键工艺参数
•关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数 •关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属 性将影响产品的安全，有效。 举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度 必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导 致产品的变性降解
关键工艺参数 = 温度 关键工艺指标 = 降解产物限度
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工艺验证
文件 = 方案和记录
证据 = 良好的科学性和扩大抽样
一致性 = 由相同的工艺多次批的生产
预先制定的 = 产品的生产的了解
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工艺验证不是!
一个实验
优化研究
工艺改进方案
生产能力研究
“最坏状况”测试
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Objective of Process Validation
工艺验证及无菌转移
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重点议题
➢ 法规要求 ➢ 验证定义 ➢ 验证目的 ➢ 工艺验证的原则 ➢ 工艺验证与风险管理 ➢ 工艺验证的分类 ➢ 工艺验证过程 ➢ 无菌转运及产品转运
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一、法规要求
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备 和检验仪器应当经过确认，应当采用经过 验证的生产工艺、操作规程和检验方法进 行生产、操作和检验，并保持持续的验证 状态。
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方 法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参
数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
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二、验证定义
证明任何操作规程（或方法）、生产工艺 或系统能够达到预期结果的一系列活动。 （新版GMP）
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四、工艺验证十大原则
1) 充分的验证准备工作 2) 工艺验证并非试验 3) 必须对验证工艺深刻理解 4) 确定验证对象和范围 5) 确定关键工艺参数
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工艺验证十大原则
6) 确定验证批次 7) 确定取样计划 8) 确定测试项目 9) 明确责任 10) 讨论
规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和 质量属性的产品。（PIC/S 2001）
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二、工艺验证定义
建立文件证明 提供高度的保证
通过总体规划和实施方案
在生产工艺允许的范围 内多次取样并检验
一个特定的工艺过程会
始终如一地生产出
用文件形式批准的产品 工艺及产品质量标准
一种符合预定规格及质量的产品
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三、工艺验证的目的
保证产品安全有效，保护病人生命及健康 符合法律法规的要求 降低质量成本
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工艺验证的成本与收益
•高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益 •员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率 •减少偏差发生率，降低返工/退货的批次， 避免召回 •更高的一次性正确率
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3）必须对验证工艺深刻理解
对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行 下列内容非常重要
整个工艺分为几个阶段； 每个阶段需要达成哪些目标； 如何对这些目标进行衡量； 有哪些因素会对过程的结果造成影响。
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4）确定验证对象和范围
确定验证范围 • 列出所有的产品清单，包括不同的规格 • 列出所有的工艺流程 • 列出所涉及的所有生产设备和介质
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5）确定关键工艺参数
可以从以下各方面确定和获得各类相关参数： 进行新产品研发的相关部门； 以往的生产加工经验； 厂房、设备设施的相关数据。
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5）确定关键工艺参数
关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其 工艺适用性
用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑 战所有关键参数的极限