兽药临床前毒理学评价试验指导原则

兽药繁殖毒性试验指导原则一、概述（一）定义与目的繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。

受试药物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。

如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。

为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。

（二）适用范围本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁殖毒性作用的测定。

二、试验方法（一）材料与方法1.实验动物选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的20%。

购买后至少适应性饲养3天。

每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20只受孕雌鼠。

为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F0）；在继续的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只）。

选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。

2.剂量及分组至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组。

高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般不应超过饲料的5%。

低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。

对照组的饲养和处理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。

如果受试药物通过加入饲料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照组。

（二）试验步骤1.受试药物配制一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。

毒理指导原则⽪肤长期毒性试验（讨论稿）⼀、试验⽬的观察动物⽪肤长期接触受试物后，经⽪肤渗透对局部和全⾝是否产⽣毒性反应及其严重程度，并提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定⽆毒性反应剂量。

⼆、试验材料（⼀）受试物：膏剂、液体可直接试验，固体粉末需⽤适量的⽔或适宜的赋形剂（如⽺⽑脂、凡⼠林和橄榄油等）混匀，以保证受试物与⽪肤有良好的接触。

（⼆）动物1. 种属与品系：选⽤成年健康合格的⽩⾊家兔、⽩化豚⿏或⼤⿏，雌雄各半。

体重以家兔2.0~3.0kg，豚⿏250~350g，⼤⿏150~200g为宜。

2. 饲养管理：单笼饲养，所有动物试验前⾄少观察5天。

对于啮齿类，动物室的温度为22+3O C，对于家兔，应为20+3O C，相对湿度50~70%。

⼈⼯照明时，12/12⼩时明暗交替。

⼀般情况下，⽤常规颗粒饲料和饮⽤⽔。

3. 给受试物前处理：给受试物前24⼩时将动物背部脊柱两侧⽑去除（以剪⽑法或剃⽑法为宜），⼀般间隔1周，需再剪剃1次。

去⽑范围相当于体表⾯积的10~15%（家兔约150cm2，豚⿏、⼤⿏约40cm2）。

去⽑后24⼩时，检查确认去⽑区⽪肤⽆损伤时，⽅可应⽤于⽪肤长期毒性试验。

三、试验⽅法1. 剂量选择：⼀般选⽤3个剂量组和1个空⽩对照组。

必要时，应设1 个赋形剂对照组。

各剂量组的要求与⼤⿏⼝服长期毒性试验相同。

若⽤受试物剂量超过1000mg/kg或达有效浓度20倍以上，仍未见动物呈现毒性反应及死亡时，可仅设⼀个⾼剂量组，如果敷⽤受试物后，产⽣了严重的⽪肤刺激，造成⽪肤损伤，则应考虑降低药物浓度，重新进⾏⼀次新的试验。

2.给受试物⽅法：给受试物前将动物称重，计算给受试物剂量，按每cm20.05~0.1ml(g)涂敷给药。

试验时，将受试物均匀地涂敷于已处理好的动物去⽑区，先⽤略⼤于涂布⾯积的⽆刺激性纱布紧贴动物试验部位，上盖⼀层油布或油纸，再⽤绑带和橡⽪膏加以固定。

每天⼀次，每次接触受试物⾄少6⼩时后，⽤温⽔或⽆刺激性溶剂除去残留的受试物或赋形剂。

兽药临床前毒理学评价试验指导原则一、概述(一)定义与目的为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。

目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。

临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。

毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。

（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。

1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。

2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。

3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。

必要时，还需提供适当的对照品。

评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。

二、毒理学评价程序及内容兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下：（一）第一阶段：急性毒理学试验阶段的测定：所有用途的原料药必做；1.经口LD50的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射2.注射途径LD50途径任选一种；的测定：供皮肤给药的原料药必做；3.经皮LD504.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做；5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做；6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做；7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做；8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。

兽药临床前毒理学评价试验指导原则一、概述(一)定义与目的为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。

目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。

临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。

毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。

（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。

1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。

2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。

3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。

必要时，还需提供适当的对照品。

评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。

二、毒理学评价程序及内容兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下：（一）第一阶段：急性毒理学试验阶段的测定：所有用途的原料药必做；1.经口LD50的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射2.注射途径LD50途径任选一种；的测定：供皮肤给药的原料药必做；3.经皮LD504.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做；5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做；6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做；7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做；8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。

新兽药研制管理办法（2005年8月31日农业部令第55号公布，2016年5月30日农业部令2016年第3号修订，2019年4月25日农业农村部令2019年第2号修订）第一章总则第一条为了保证兽药的安全、有效和质量，规范兽药研制活动，根据《兽药管理条例》和《病原微生物实验室生物安全管理条例》，制定本办法。

第二条在中华人民共和国境内从事新兽药临床前研究、临床试验和监督管理，应当遵守本办法。

第三条农业部负责全国新兽药研制管理工作，对研制新兽药使用一类病原微生物（含国内尚未发现的新病原微生物）、属于生物制品的新兽药临床试验进行审批。

省级人民政府兽医行政管理部门负责对其他新兽药临床试验审批。

县级以上地方人民政府兽医行政管理部门负责本辖区新兽药研制活动的监督管理工作。

第二章临床前研究管理第四条新兽药临床前研究包括药学、药理学和毒理学研究，具体研究项目如下：生物制品（包括疫苗、血清制品、诊断制品、微生态制品等）：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等；其它兽药（化学药品、抗生素、消毒剂、生化药品、放射性药品、外用杀虫剂）：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等；中药制剂（中药材、中成药）：除具备其它兽药的研究项目外，还应当包括原药材的来源、加工及炮制等。

第五条研制新兽药，应当进行安全性评价。

新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。

承担新兽药安全性评价的单位应当符合《兽药非临床研究质量管理规范》的要求，执行《兽药非临床研究质量管理规范》，并参照农业部发布的有关技术指导原则进行试验。

兽药研究技术指导原则
1.实验动物的品种、性别、年龄、体重等必须符合研究目的的要求，并且应当严格遵守动物福利法规。

2. 兽药的研究应当按照实验设计进行，包括对照组、单盲、双盲等。

3. 实验过程中应当注意动物的饮食、水源、环境等，以保证实验结果的可靠性。

4. 兽药的毒性测试必须进行，主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。

5. 兽药的药效测试应当采用合理的实验方法和评价指标，并且应当进行统计分析以确保实验结果的可靠性。

6. 研究过程中应当严格遵守实验室安全规定，避免药品泄漏、污染等情况的发生。

7. 实验完成后，应当对实验动物进行安乐死处理，并且应当进行科学的数据分析和论文撰写。

8. 兽药研究应当遵循伦理原则，尽可能减少对动物的伤害，保障动物福利。

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农业部兽药化学药临床指导原则
农业部兽药化学药临床指导原则是指在兽药临床使用过程中，农业部对兽药化学药的使用给予指导的原则和要求。

1. 安全性原则：兽药化学药在临床使用过程中应确保安全，不对动物和人类产生不良影响。

2. 有效性原则：兽药化学药应在临床试验中证明其对目标疾病具有一定的治疗效果，并在临床实践中得到证实。

3. 合理使用原则：兽药化学药的使用应符合临床需要，选择合适的剂型、剂量和用药方法，以提高治疗效果，避免滥用或过度使用。

4. 监测和评估原则：兽药化学药的临床使用过程应进行监测和评估，对患者的治疗效果和不良反应进行记录和分析，以保证其安全和有效性。

5. 信息分享原则：农业部应及时将兽药化学药的临床指导原则向兽医、畜牧业从业人员以及相关监管部门进行宣传和分享，以提高其在实践中的应用水平。

6. 更新和修订原则：随着科学技术的不断进步和兽医临床实践的积累，兽药化学药的临床指导原则应及时进行更新和修订，以适应新的应用需求和治疗方法。

兽用化学药品药理毒理临床研究资料技术评审要求（征求意见稿）一、药理毒理研究资料综述新兽药研究过程中整个有关药理毒理研究工作及结果的总结、分析和自我评价。

内容应包括主要药效学试验、安全药理学研究、微生物敏感性试验、药代动力学试验、急性毒性试验、亚慢性毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、慢性毒性试验、过敏性、溶血性、局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验，对药理、毒理研究部分资料或文献资料的摘要性总结。

语言应简洁、提炼、表述完整，具有高度概括性。

撰写该部分内容，应紧紧围绕药物的功效以及使用的安全性两个方面。

一般要求是简明扼要，只展示研究的结果，不掺杂文献或其他来源的数据。

具体要求：（一）总结药物活性物质的简要信息。

（二）药效动力学研究资料综述：简述API主要药效学、次级药效学、药物作用机制、代谢物药效学等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。

（三）药代动力学研究资料综述：总结药物的药动学过程，药物吸收的速度和程度、吸收是否受食物影响、血浆蛋白结合率、生物利用度、表观分布容积、代谢过程、对肝药酶的影响、是否存在肝肠循环、排泄途径、药物半衰期等。

药物吸收和代谢与剂量的关系，成线性关系的范围等。

靶动物的药动学特点与啮齿类和非啮齿类的差异。

将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。

（四）毒理学研究资料综述：包括单次给药毒性、重复给药毒性、靶动物耐受性及安全性、生殖毒性、基因毒性、致癌性、免疫毒性、过敏性、溶血性、局部刺激性等。

对药物毒理进行综合评价，包括阐明靶器官的毒性反应性质、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性，有无解救剂、对特殊动物群体（如牧羊犬、未形成刍胃的乳牛、怀孕动物、心肝肾功能不全动物等）的毒性等。

（五）使用者安全：消费者安全：用于食品动物的药物给出NOAEL、ADI、MRL及休药期的相关信息。

使用者安全：药物有无挥发性，药物有无皮肤黏膜刺激性；宠物用药要阐明儿童和孕妇是否可以接触用药后的宠物。