药物毒理学 第七章-药物对神经系统的毒性

药物对神经系统的毒性作用第一节概述一、神经系统的组成和功能（略）二、生理学基础1.神经传递（1）突触传递：是神经系统细胞间信号流的一种主要形式。

突触传递分为电突触和化学突触。

（2）缝隙连接：又称电突触，是指电信号通过特殊的缝隙连接，直接从一个神经元传递至另一个神经元。

（3）神经元间交互作用：发生在大量神经元胞体或突起紧密排列的部位（如海马、小脑皮质等）一个神经元兴奋时产生的局部电流可直接影响毗邻的神经元。

2.神经递质神经递质是指一些在神经元的突触前膜向突触后膜起信息传递作用的化学物质，多为小分子的极性化合物，在中枢神经系统内合成。

一般分为：（1）胆碱类：乙酰胆碱；（2）单胺类：儿茶酚胺，吲哚胺和组胺；（3）氨基酸类：兴奋性递质如谷氨酸，天门冬氨酸，抑制性递质如甘氨酸、γ-氨基丁酸；（4）神经肽类：下丘脑释放的激素类、神经垂体激素类、阿片肽类、垂体肽类、脑肠肽类；（5）其他类：一氧化氮、一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子；3.神经系统受体按递质受体的激活引起突触后神经元产生生物效应的机制看，可将神经系统的受体分为两大家族：（1）与离子通道相偶联的受体（2）通过激活G蛋白和蛋白激酶途径而产生效应的受体4.与药物对神经系统毒性相关的神经系统结构和功能特点（1）血脑屏障的完整性（2）神经系统能量需求（3）轴索运输、髓鞘形成与维护（4）神经递质及神经传导（5）神经元损伤与修复第二节药物引起的神经系统损害及其机制药物神经毒性：药物引起神经系统功能和结构损伤的毒性称为神经毒性（neurotoxicity)。

药物引起神经系统病变的类型：☐结构改变：神经组织的细胞、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变。

☐功能改变：引起感觉、运动能力紊乱。

☐行为改变：神经系统毒性作用较敏感的指标，是中枢神经系统的综合功能的改变，表现出众多的行为异常。

一、神经性毒物的作用特点1.受损表现出现早，表现多样。

包括：综合功能紊乱，传导功能紊乱。

毒理学第一章1、药物在机体发挥药理作用或产生毒理作用的组织器官可完全不同2、靶部位、毒性靶组织(器官)3、同一药物可能有不同的毒性靶部位，而不同的药物可能具有相同的靶部位4、毒性作用方式：直接作用、间接作用毒性作用靶部位并一定是其浓度最高的部位药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为剂量-效应关系。

量反应：毒性效应强弱呈持续增减的量变。

质反应：有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示。

TI=LD50/ED50，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。

ED95~LD5之间的距离，称为安全范围。

该值越大越安全。

药物毒性作用分类1、速发性、迟发性2、可逆性、不可逆性3、局部毒性、全身毒性药物毒性作用机制一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子相互作用三、细胞功能紊乱及损伤四、修复紊乱或错误修复第二章(一)经消化道吸收1、单纯扩散，脂溶性大、解离度小2、多种因素可影响吸收：药物本身理化性质、pH值、胃肠蠕动、食物量和质3、金属离子及盐类可与药物结合，降低溶解度而影响吸收4、重金属及盐类可与蛋白质结合成不溶性沉淀而影响吸收5、首过效应是影响消化道吸收的重要因素(二)经呼吸道吸收1、吸收迅速且完全的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数较高的药物2、易溶于水的气体药物在上呼吸道吸收，鼻粘膜可减轻水溶性气体和高反应性气体对肺部的损伤3、水溶性较差的气体药物主要吸收部位在肺泡4、粉状物质或气溶胶则在呼吸道表面附着，易引起毒性4、经呼吸道吸收药物的毒性取决于其在血液中的溶解度及与血细胞结合的程度5、呼吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变(三)经皮肤吸收1、表皮脂质屏障、附属器官2、第一相为透过角质层，限速过程，皮肤的通透性取决于扩散力和角质层厚度3、第二相为透过表皮层，扩散吸道清除颗粒相对较困难，长期吸入颗粒易引起纤维样病变4、影响经皮吸收的因素：皮肤方面主要为角质层的厚度及含水量药物方面主要为脂溶性和分子量(四)注射吸收1、肌内注射及皮下注射主要取决于局部循环2、静脉注射及动脉注射不存在吸收问题，较易产生毒性二、药物分布环节的毒性初期主要靠血流后期主要取决于组织亲和力药物进入细胞过程：被动扩散（脂溶性、解离程度）、主动转运(一)表观分布容积1、血浆、组织间液、细胞内液2、药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织3、组织亲和力、蓄积存储组织(二)药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合：可逆性、结合型药理(毒理)活性暂时消失呈储存状态、特异性低易发生置换、广泛性2、在肝肾中蓄积：浓度较高3、在脂肪组织中蓄积：亲脂性，自我保护机制4、在骨骼组织中蓄积：在骨骼表面物质(无机羟磷灰石结晶)和周围液体(细胞内液)之间发生吸附交换(三)体内屏障1、血脑屏障：脂溶性小或极性大药物难以穿透，自我保护机制2、胎盘屏障：进入较慢，胎盘具有一定的生物转化作用3、血眼屏障、血睾屏障等三、药物生物转化环节的毒性1、第一步为氧化、还原或水解，第二步为结合2、I相反应显著改变药物固有活性，II相反应增加药物的极性3、肝脏微粒体细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽S-转移酶2、谷胱甘肽S-转移酶(GST)：(1)II相(结合)反应中的重要酶系(2) 催化还原型谷胱甘肽(GSH)与药物(毒物)结合(3)可被亲电子基、超氧阴离子、活性氧和活性氮修饰激活，加快灭活亲电子基团四、药物排泄环节的毒性(一)经肾排泄1、肾小球滤过：分子量，血浆蛋白结合率2、被动扩散：pKa、pH3、主动分泌：弱酸性通道、弱碱性通道，竞争性抑制(二)经消化道排泄肝肠循环，易引起毒性(三)经呼吸道排泄挥发性药物或气体(四)其它途径排泄乳汁：易对婴儿产生毒性，杀虫剂、乙醚、咖啡因、金属等药物进入体内产生毒性作用的因素：1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的易感性一、毒代动力学研究目的1、阐明量效关系和时效关系2、预测靶器官，解释机制3、明确重复给药对动力学特征影响4、探索种属差异，推荐临床剂量5、明确终毒物，进行安全性评价二、毒物代谢动力学研究内容1、房室模型(1)一室模型①静脉注射染毒②非静脉注射染毒③重复染毒(2)二室模型①大多数药物(毒物)的体内过程符合二室模型②包括中央室和周边室③可分为分布相和消除相，各相的药动学参数不同2毒物代谢动力学参数1、速率常数：(1)零级动力学苯妥英钠、阿司匹林、氯丙嗪等①恒量(恒速)消除②超过机体最大消除能力③t1/2随起始浓度下降而缩短④易导致体内药物蓄积中毒个体化用药(2)一级消除动力学①消除速率与体内药物量成比例②血浆半对数浓度与相应的时间呈直线关系③t1/2恒定④按固定消除速率常数消除(3)非线性消除动力学①药物浓度高时服从零级动力学②药物浓度低于饱和浓度时服从一级动力学③大部分毒物的体内变化过程2表观分布容积越大，毒性越大。

5.药物对神经系统的毒性作用神经系统生理结构简介▪中枢神经系统与外周神经系统▪细胞及其附属器▪神经系统信号传递▪神经递质▪血-脑和血-神经屏障神经元神经系统的基本结构和功能单位是神经细胞，即神经元（neurons），由细胞体和从细胞体延伸的突起所组成。

神经元彼此之间关系是胞膜的接触却没有胞质的连接，冲动的是通过接触处——突触来传递的。

神经递质神经元之间和神经元与效应器之间的接触处形成突触。

神经冲动在神经纤维上的传导是依靠局部电流完成的；突触传递是通过突触未梢的神经递质释放来实现的。

神经胶质细胞（neuroglia）它们在整个生命周期中均可分裂增殖，一般认为它们的功能多局限于支持和调节神经元周围环境的作用。

胶质细胞没有传导功能，但对神经元的代谢和正常活动都起着重要作用。

▪星形胶质细胞(astrocyte)与神经代谢、修复和神经元损伤密切相关，并支持血脑屏障作用；▪少突胶质细胞(oligodendrocyte)富含类脂质，分支较少，围绕着中枢神经系统的轴突构成具有电绝缘作用的髓鞘，具有神经元的维护作用；▪小胶质细胞(microglia)具有吞噬作用。

▪施万细胞(Schwann cell)在周围神经系统中，包裹着轴突形成髓鞘，被郎氏结所间隔。

数目最多，功能也是多方面的。

它可参与神经递质的代谢，维持神经细胞微环境和支持血脑屏障的作用。

一、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）▪血液与脑组织之间在存在一种血脑屏障,限制某些物质进入脑组织。

▪脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，毛细血管外表面又为星形细胞所包围，形成了血浆与脑脊液之间的屏障——血脑屏障，▪血脑屏障对白喉毒素、葡萄球菌素和破伤风毒素等神经毒物具有一定屏障作用。

▪脂溶性高的、非离子型化合物可以通过血脑屏障和完整的细胞膜，应予注意。

血-神经屏障（blood-nerve barrier, BNB）外周神经被两层结缔组织鞘膜，即神经束膜和神经外膜所覆盖，并于神经内膜相互交织。

药物毒理学复习题————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:2015药物毒理学复习题第一章总论一、填空题1、从药物研制开发（临床前研究）的角度来看,药物的毒性作用可分为:①,②,③，④。

2、从临床应用的角度来看,可将药物毒性作用列为几种：① ,②，③ ,④，⑤⑥。

３、大多数毒性作用是在治疗过程中给药后不久出现的,称为①毒性作用；有些毒性作用却可在给药后很久才出现,所以又称为②毒性作用。

4、有些药物的毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失,就称其为①毒性作用;而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为②毒性作用。

５、药物仅在首次接触的局部产生毒性效应,称为药物的①毒性作用;而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应,则称为②毒性作用。

6、根据药物给药剂量及途径不同，毒性作用可分为药物对机体的①和②损伤两种。

7、终毒物与靶分子的反应类型包括：① ,② ,③，④和酶反应。

８、药物毒性作用的靶分子通常是大分子,如核酸，尤其是①和②；但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用的靶分子。

9、终毒物与靶分子反应的毒物效应包括:①，②和③。

10、药物毒性发展的第3步是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。

包括:①和②。

1１、毒性发展的第4步是①。

修复机制可发生在分子、细胞和组织层面,其中分子层面的修复涉及② ,③和脂质，而组织层面的修复则体现为④和增生。

12、修复不全的情况可发生在分子、细胞和组织水平。

许多毒性类型涉及不同水平的机制,其中严重的结果有:①，②和③。

二、名词解释药物毒理学（drug tｏxiｃology)：量反应( gｒadeｄresｐonse)质反应（quantａl response)半数致死量(LＤ5０):治疗指数(thｅrapeutiｃiｎｄｅx, TI）毒性反应（tｏｘiｃreacｔioｎ）:特异质反应急性毒性试验(acｕteｔoxiｃｉty）：终毒物(ultimate ｔoｘicａｎｔ)三、问答题1．药物毒理学研究的目的及意义。

中国医科大学网络教育学院药物毒理学复习题第一章总论一、名词解释1、药物毒理学2、药物的毒性作用3、靶部位4、毒物5、毒素6、最小中毒量7、量反应8、质反应9、安全范围10、治疗指数11、变态反应12、毒性反应13、致癌性14、生殖毒性和发育毒性15、致突变与遗传毒性16、特异质反应17、迟发性毒性作用18、速发性毒性作用19、可逆性毒性作用20、不可逆性毒性作用21、局部毒性作用22、全身毒性作用23、终毒物二、问答题1、药物毒性作用的类别有哪几种？2、新药临床前安全性评价的主要目的是什么？3、试述新药临床前毒理学研究的局限性有哪些？4、和新药上市后仍应注意的问题？5、药物毒理学在临床药学中的主要应用有哪些？6、终毒物和靶分子间的毒性反应类型有哪些？7、修复不全导致的毒性有哪些？第二章药物/毒物代谢动力学一、名词解释1、药物毒代动力学2、生理毒代动力学3、谷胱甘-S-转移酶4、肝脏微粒体细胞色素P450酶二、问答题1、生理毒代动力学房室模型的优点和缺点有哪些？2、药物在组织的储存部位有哪些？3、药物进入机体后是否产生毒性作用，与哪些因素有关？第三章药物对血液系统的毒性作用一、名词解释1、血液毒性2、化学源性低氧症3、组织毒低氧二、问答题1、药物血液毒性通常包括哪两方面内容？2、药物对红细胞的毒性作用可分为那两个类型？3、举例说明，药物引起的硫血红素珠蛋白常出现在那三种情况？4、试述药物引起骨髓增生异常综合症或白血病的可能机制？5、铅中毒时引起贫血的机制如何？第四章药物对免疫系统的毒性作用一、名词解释1、药源性免疫介导疾病2、免疫抑制3、自身免疫4、细胞因子5、超敏反应二、问答题1、药物对机体免疫系统毒性反应有哪几种？2、药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮有那些共同点？那些异同点？3、用于评价药物免疫毒性的分析方法有那些？4、简述I型超敏反应的机制。

5、简述Ⅱ型超敏反应的机制。

6、简述Ⅲ型超敏反应的机制。

一、名词解释1、毒理学（toxicology）一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有害作用（毒性）的科学。

2、药物毒理学（drug toxicology）一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免的导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用，同时也研究药物对机体有害作用的发生和发展规律与转归，毒理机制及其危险因素，因此也包括对新药上市前的安全性评价和危险性评估。

3、毒性（toxicity）指物质对机体产生的任何有毒有害作用。

4、毒物（toxicant）通常指人工制造的毒性物质。

5、毒素（toxin）一般指天然存在的毒性物质。

6、量反应（Granded response）药物的毒性效应的强弱与剂量在一定范围内呈连续增减的量变。

7、质反应（quantal response）药物的毒性效应只能用全或无，阴性或阳性等表示。

8、半数致死量（median lethal dose LD50）能引起50%的动物或实验标本死亡的浓度或剂量。

9、安全范围（margin safety）指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，表示药物的安全性。

用ED95~LD5或ED99~LD1的距离来表示，该值越大越安全。

10、药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）在符合适应症且在常用剂量下，出现不符合药用目的的并未病人带来痛苦或不适的有害反应。

包括副反应，毒性反应（含特殊毒性），后遗效应，停药反应，变态反应，特异质反应等。

11、毒物代谢动力学（toxicokinetices,TK）指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量的研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收，分布，代谢，排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

12、零级动力学（zero order kinetics）指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率和血药浓度高低无关。

神经系统中的药物毒理学研究从古至今，人类一直在探寻如何通过各种药物治疗疾病。

然而，药物用于治疗疾病的同时，也有可能对我们的身体造成危害。

因此药物毒理学的研究显得尤为重要，特别是当药物涉及到神经系统的时候。

神经系统是人体重要的控制和调节系统，涉及到药物的研究需要深入探究药物的毒理作用和其危害后果。

药物毒理学是研究药物或其他的化合物对生命体产生的有害效应的科学。

在药物毒理学的实验过程中，我们常常通过所谓的诱导毒性反应来模仿药物作用，以此来预测药物在人体内的毒性和安全性。

这个过程包括了药物吸收、分布、代谢和排泄。

神经系统是其中一种最复杂的系统之一。

神经系统的药物毒理学研究通常是通过使用实验动物来进行的。

在这种研究中，我们可以观察到受试动物在接受某种药物后生理和行为表现的变化，如行动、兴奋、沉睡等。

这些效应可被用来确定药物使用的安全剂量和副作用。

随着现代科学技术的进步，科学家可以通过先进的技术手段来进行研究。

其中一种新的技术是通过在神经系统中注入成像药物，并使用高分辨率成像技术来研究活动神经元的位置和活动。

这种技术可以提供关于药物作用和其对神经元响应的影响的更详细的信息。

这些信息可以用来研究药物的毒性和效应。

神经系统的药物毒理学研究对我们了解药物的副作用和对人体健康的影响至关重要。

通过研究神经系统的药物毒理作用，我们可以了解药物在身体内的作用和其潜在风险。

这些知识可以用于评估药物的安全性和研发更有效的治疗方法。

同时，研究神经系统药物毒理学还能为治疗精神障碍、神经退行性疾病和其他神经系统病理提供有价值的信息。

然而，神经系统的药物毒理学研究需要进行严格的伦理标准和规范。

特别是在使用动物模型时，必须确保我们能够尽可能地避免动物的痛苦和不适。

同时，我们需要确保所有实验符合伦理标准，并遵守内部和国际指令的规定。

除了基本的伦理问题外，我们也需要考虑文化和社会的反应和道德批判。

综上所述，神经系统的药物毒理学研究是科学界的重要领域之一。