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基金项目:国家自然科学基金资助项目(30600754)。
3通讯作者,E 2mail:jihuihao@yahoo .com泛素—蛋白酶体通路的研究进展赵天锁,任 贺,郝继辉3(天津医科大学附属肿瘤医院,天津300060) 关键词:泛素—蛋白酶体通路;蛋白质降解;蛋白质酶体抑制剂;肿瘤 中图分类号:R730.2 文献标志码:A 文章编号:10022266X (2009)3220113202 泛素—蛋白酶体通路(UPP )是蛋白质的选择性降解中一项非常重要的机制,研究发现该通路介导的细胞蛋白降解是一个非常复杂而缜密的调控过程,是细胞调控的重要机制,通过降解细胞各通路的抑制因子和(或)激活因子发挥着上调或下调作用。
1 U PP 的组成及其调控过程泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质,在一系列酶的催化下,其C 2末端Gly 与靶蛋白的Lys 侧链相连,而后其他泛素分子以Gly 连接到先前结合的泛素分子的Lys 侧链上而形成多泛素化链[1]。
蛋白酶体是一种具有多个亚单位组成的蛋白酶复合体,蛋白酶体沉降系数为26S,故又称26S 蛋白酶体。
它可分为一个具有调节功能的调节颗粒19S 和一个具有蛋白酶体催化活性的核心颗粒20S 。
活性的调节因子主要有两种:19S 调节复合体和11S调节复合体。
调节复合体位于20S 的两端或一端,不同的调节复合体与20S 蛋白酶体结合后功能不同,20S 219S 主要参与降解泛素化蛋白[2]。
UPP 可识别、标记,进而降解那些已经被泛素化的蛋白质。
整个降解过程需要三个步骤:①底物识别:能进行泛素化的底物可带有特殊的降解信号;②泛素与底物的共价连接:这是一个多步骤过程,需要ATP 提供能量,可将多个泛素连接到底物上,常形成多聚泛素链;③降解靶蛋白,同时释放出游离的泛素,从而完成泛素循环[3]。
UPP 降解许多蛋白,这些蛋白包括明确的降解信号或称“降解决定子”。
“降解决定子”是通过泛素系统降解蛋白的基本因素,一旦多聚泛素化链接到蛋白上,蛋白必将运送到蛋白酶体,被展开然后降解,这些步骤依赖于“降解决定子”或蛋白水解底物的特性[4]。
泛素-蛋白酶体通路与药物研发泛素-蛋白酶体通路是细胞内一种具有特异性、耗能、高效的蛋白质降解过程，是基因和蛋白质功能的主要调节者和终结者。
泛素-蛋白酶体通路的基础性研究成果阐释了生命活动的基本规律, 其相关的病理学研究为新药研究开发提供了潜在的重要的药物靶标。
本文旨在从泛素-蛋白酶体通路基本概念、该通路异常与疾病发生、药物研发3个方面进行阐述。
1 泛素-蛋白酶体通路泛素-蛋白酶体通路掌控着机体生长、发育、生殖、衰老等重大生命过程，调控细胞周期、细胞分化、凋亡、DNA复制和修复、转录以及蛋白质质量监控等细胞活动，并参与病原体的入侵、致病和免疫应答等过程。
该通路由底物蛋白质泛素化和底物通过蛋白酶体降解2个过程组成。
泛素是一条由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。
泛素通常以2种形式存在，其一是游离形式，另一种形式是与受体蛋白共价结合。
泛素通过其C端与受体蛋白赖氨酸侧链的ε-氨基或受体蛋白N端的α-氨基共价结合的过程称为泛素化。
泛素化是一个主要由泛素激活酶E1(ubiquitin-activating enzyme)，泛素聚合酶(亦称泛素载体蛋白)(ubiquitin-carrier protein) E2和泛素连接酶E3(ubiquitin-protein ligase)等介导的多酶级联反应。
泛素激活酶E1在进化中很保守，是一种ATP依赖的酶，通过与泛素的C端形成高能硫酯键而激活泛素。
与E1不同，细胞内存在多种E2。
E2与活化的泛素结合形成E2-泛素复合体，E2协助特异性E3将活化的泛素转移到底物。
泛素连接酶E3是泛素化反应系统中数量最大、结构最多样、调控机制最为复杂的成员，它可以直接与底物或通过辅助蛋白与底物相互作用，从而决定泛素介导底物蛋白质降解的选择性(见图1)。
哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含HECT(homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构(RING finger)的E3、含U-box的E3。
泛素—蛋白酶体途径在病毒感染中的作用研究进展泛素-蛋白酶体途径是真核生物中非溶酶体蛋白降解的主要系统，主要包括泛素，26S蛋白酶体和酶系统E1、E2、E3。
泛素-蛋白酶体参与调节细胞周期进程、抗原递呈、转录和信号转导等多种细胞生理过程。
研究发现，病毒可以利用泛素系统调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、降解抗病毒蛋白、促使病毒出芽和释放等逃避宿主的免疫监视。
深入理解泛素-蛋白酶体在病毒感染中的作用可以为抗病毒治疗提供新思路。
标签：泛素-蛋白酶体途径；病毒；感染人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径，目前研究最多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径，溶酶体降解途径无需能量，主要降解细胞外和细胞膜蛋白质；泛素-蛋白酶体降解途径是一种耗能的高效、特异的蛋白质降解过程，控制细胞内大多数蛋白质特别是膜蛋白的降解。
泛素-蛋白酶体系统主要由泛素、泛素启动酶包括泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme）E1、泛素载体蛋白（ubiquitin-carrier protein）E2和泛素连接酶（ubiquitin ligase）E3、26 S蛋白酶体和去泛素化酶组成[1-2]。
泛素蛋白酶体系统在高等真核生物细胞中的功能主要体现在两个方面：一方面降解细胞内的蛋白质；另一方面是非降解作用，调节细胞内不同蛋白的定位和活性。
泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）调控高等真核生物细胞内几乎所有的生命活动，包括细胞增殖、分化、凋亡，DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，并参与病原体的入侵、致病和人类机体的免疫应答等过程。
另外，泛素介导的蛋白质降解还参与环境有害物质的致病过程以及机体的解毒机制[3]。
泛素是一个广泛分布在真核细胞中的小分子球状蛋白质，其序列高度保守。
细胞内需降解的靶蛋白在ATP的作用下被一系列酶催化，其Lys侧链连接到泛素分子的C-末端Gly侧链，而后其他泛素分子以Gly连接到泛素分子的Lys侧链上而形成多泛素化链，这个过程称为泛素化。
山东医药2019年第59卷第26期泛素-蛋白酶体途径在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌中作用的胡娜，公倩，来卫东(山东医学高等专科学校，山东临沂276000)摘要:泛素-蛋白酶体途径(UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，在很多信号传导通路中发挥作用,可以调节多种 细胞生物学过程，如期调控、信号转导、、DNA修复及基因表达等。
病毒性肝炎、肝硬化、肝癌是临床常见的肝脏疾病，也是肝脏疾病的发展规律。
…UPP在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒所致的病感染及肝纤维化、肝硬化、肝癌发生具作用,可作为肝脏疾病治疗的潜在靶点。
关键词:泛素-蛋白酶体途径;蛋白解;肝病;病肝炎;肝硬化;肝癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.26.029中图分类号:R575文献标志码:A文章编号=1002-266X(2019)26-0095-03蛋白体的功能分子，所体组织都存在蛋白解途径。
泛素-蛋白酶体途径(UPP)/在于真核和核内的体蛋白水解系统，由泛素、E1泛素活化酶、E2泛素结合酶、E3泛素连接酶、26S蛋白酶体以及去泛素化酶(DUB)等组成。
UPP在蛋白的降解过程作用，可高效、高选择性地降解80%的蛋白质，在生动过程中发挥其的作用，参与分化、热休克、蛋白的转录、抗原呈递以及的和介等。
如体UPP生，就会生物体出现一系列的，例如炎症、癌及神经退化等疾病发生。
因此,该途径在的疾病与疾病的分的关系。
现对UPP在病肝炎、肝硬化、肝癌等肝病发生发展中的作用综述如下。
1UPP与病毒性肝炎病肝炎是一同病的以肝脏炎症及坏死病变为主的一组感染病。
其中，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)慢肝炎的发生，进一肝化、肝硬化甚至肝癌男寸人们的生活及健康严重威胁。
HBV的X因的一功能蛋 白(HBx),具有广泛而强大的反式能力男总通过直接或间接的蛋白互作用参与感染肝的殖、DNA修复以及周期改变等胞内病理生理基金项目：山东省教育厅高校计划(J16LL03)通信作者:来卫东(E-mail:lwddoctor@)过程，并促进肝癌的发生［刘］。
