Graves病研究新进展_玉超勇
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131I治疗Graves’病的临床应用进展作者:邵武国秦红斌王云艳来源:《科技风》2016年第23期摘要:Graves’病是甲状腺功能亢进症最常见的病因,目前研究人员对于Graves’病的发病机制不甚了解。
在放射性核素治疗领域,放射性碘[131I]是治疗Graves’病应用最为广泛、最成熟的方法。
放射性碘[131I]治疗Graves’病的安全性是研究领域的热点。
关键词:Graves’病;放射性碘;临床应用中图分类号:R581 文献标识码:AGraves’病(GD)占全部甲亢患者的80%-85%,其机制可以能与自身免疫有关。
Graves’病是一种器官特异性自身免疫性疾病[ 1-2 ]。
好发于女性,好发于20-25岁。
131I治疗方法,医生操作简单,花费较小,患者创伤较小,安全性相对较高,已经成为欧美国家治疗GD的首选方法。
近年来131I治疗工作的开展,在此,对近年来的研究现状进行综述。
一、131I治疗Graves’病的机制甲状腺细胞对碘化物亲和力高。
口服131I之后,会被甲状腺大量吸收β-衰变,同时释放β射线、γ射线[ 3-4 ]。
在甲状腺组织内,β射线能够达到的最大射程为3mm,90%的β射线被甲状腺吸收,进而导致甲状腺组织的水肿、变性、上皮肿胀,形成空泡,最终导致纤维组织增生、坏死。
二、131I治疗对恶性肿瘤发病率及总体死亡率的影响肿瘤常见诱因为电离辐射[ 5 ],因此,131I治疗的远期安全性引起广大关注。
有学者认为,患者在电离辐射曝光下,患者恶性肿瘤的发生率以、总体死亡率会增加。
但是从其治疗机制看,β射线选择性进行甲状腺滤泡上皮的破坏,并未影响到周围组织。
同时,临床研究证明[ 5-6 ],接受131I治疗的患者,甲状腺癌、白血病发病率与普通人相似,并未增加,胎儿畸形的发生率、流产率未见增高。
美国爱荷华大学[ 7 ]针对这一研究课题,选择116例接受131I治疗GD青少年患者进行随访发现,受试患者并未发现有甲状腺癌发生。
㊃综述㊃通信作者:郑加香,E m a i l :z h e n g j i a x i a n g2006@163.c o m 儿童G r a v e s 病的诊治新进展李 蕾1,赵永超2,郑加香1(1.潍坊市人民医院小儿内三科,山东潍坊261041;2.高密市中医院儿科,山东潍坊261599) 摘 要:G r a v e s 病(G r a v e s d i s e a s e ,G D )是儿童甲状腺功能亢进症的常见病因,临床表现为甲状腺肿大㊁G r a v e s眼病及全身多系统高代谢症状㊂G D 治疗方法有抗甲状腺药物㊁放射性碘或甲状腺手术,但每种方式的风险和益处不同㊂结合2022年欧洲甲状腺协会儿童G D 指南,现将儿童G D 的诊治新进展进行综述㊂关键词:格雷夫斯病;抗甲状腺药;放射疗法;甲状腺手术;鉴别诊断中图分类号:R 581.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)05-0477-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.05.018 甲状腺功能亢进(甲亢)是一种以甲状腺合成和分泌甲状腺激素[甲状腺素(t h y r o x i n e ,T 4)和三碘甲腺原氨酸(t r i i o d o t h y r o n i n e ,T 3)]增加为特征的病理状态[1]㊂儿童甲亢病因以G r a v e s 病(G r a v e sd i se a s e ,G D )最常见,临床表现为甲状腺大㊁G r a v e s眼病(G r a v e s o r b i t o p a t h y ,G O )(眼眶组织增生㊁眼球突出及眼睑挛缩)及全身多系统高代谢表现[2]㊂2022年欧洲甲状腺学会发布了儿童G D 管理指南共识(简称指南),阐述了儿童G D 的诊断㊁治疗(每种治疗方式的风险和益处)和预后[3]㊂因此,理解该指南的推荐要点,有助于规范和指导临床医师对儿童G D 的诊治㊂1 G D 病的发病机制及诊断G D 的发病机制尚未明确,考虑由遗传因素决定的免疫易感性与环境因素(如吸烟㊁感染㊁应激和肠道微生物群)相互作用所致㊂遗传易感性与H L A 位点和其他免疫相关基因(如C T L A 4㊁I L -2r 和P T P N 22)以及甲状腺特异性基因(如T G 和T S H R )有关[4]㊂H C P 5多态性与G D 发病年龄小有关[5]㊂G D 与其他自身免疫性疾病如1型糖尿病㊁乳糜泻和白癜风的发生有一定相关性,约15%的患者一级亲属患自身免疫性甲状腺疾病,唐氏综合征患儿出现G D 更为常见[2]㊂G D 是以促甲状腺素受体抗体(t h yr o i d s t i m u l a t i n g h o r m o n e r e c e p t o r a n t i b o d i e s ,T S H R A b )作为激动因子,刺激甲状腺分泌过多的甲状腺激素,导致的甲亢㊁G O 和胫前黏液水肿的一种自身免疫性疾病[6]㊂诊断标准为:①高代谢症状(行为及注意力的改变㊁疲劳㊁焦虑㊁心悸㊁多汗㊁震颤㊁腹泻㊁体重下降等);②查体甲状腺呈对称性肿大;③彩色超声显示甲状腺增大㊁血流量增加,可呈高回声伴不均质回声;④血生化检查示血清T 4/游离T 4(f r e et h yr o x i n e F T 4)或T 3/游离T 3(f r e et r i i o d o t h y r o n i n e ,F T 3)升高㊁促甲状腺素(t h y r o i d s t i m u l a t i n g ho r m o n e ,T S H )降低㊁T S H R A b 升高㊂指南指出,儿童G D 可能伴有行为改变㊁学习成绩下降㊁生长及骨骼成熟加速等[3]㊂2 G r a v e s 病的鉴别诊断①桥本病甲亢期:以慢性淋巴细胞性甲状腺炎为特征的自身免疫性疾病,甲状腺滤泡破坏引起的一过性甲状腺激素增多,临床症状较轻且具有自限性,彩色超声显示甲状腺弥漫性增大,伴不均质回声,血流信号可以减少㊁正常或增多,生化显示甲亢[血清(F )T 4或(F )T 3升高,T S H 降低],甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白抗体升高,T S H R A b 阴性㊂②亚急性甲状腺炎:多为病毒感染后引起的甲状腺疼痛性肿胀,常伴发热,甲状腺毒症无或较轻㊂生化检查显示甲亢伴血沉或C 反应蛋白升高㊂③急性感染性甲状腺炎:大多数为细菌感染后引起的甲状腺剧痛㊁发热,常伴单侧(左侧多见)甲状腺肿大,彩色超声显示异质性甲状腺叶增大与中央坏死,生化示甲功正常,感染指标升高㊂④自主功能性甲状腺结节:体细胞的T S H R ㊁C N A S 或E Z H 1活化突变引起的散发性甲状腺毒性腺瘤或功能亢进的乳头状癌及滤泡癌,甲亢症状轻微,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节,生化示甲亢,T S H R A b 阴性㊂分为甲状腺自主高功能腺瘤(单一结节)㊁毒性多结节性甲状腺肿(多结节)㊁甲状腺癌引起甲亢3类,甲状腺核素显像有利于鉴别㊂⑤M c C u n e -A l b r i g h t 综合征:G N A S 突变导致的(多)结节性毒性甲状腺肿,表现㊃774㊃‘临床荟萃“ 2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2023,V o l 38,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.为甲亢症状㊁皮肤牛奶咖啡斑㊁骨纤维不良和性早熟,触诊或超声显示甲状腺不对称或甲状腺结节㊂生化示甲亢,T S H R A b阴性㊂⑥分泌T S H的垂体腺瘤:垂体腺瘤分泌过多T S H引起的甲亢症状,可伴有头痛㊁视野缺损或溢乳,甲状腺弥漫性肿大,生化检查示血清(F)T4或(F)T3升高㊁T S H正常或轻度升高,血清α亚单位浓度升高㊂⑦基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征和家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症㊂基因异常相关的甲状腺激素抵抗综合征是由于T H R B失活突变所致,可伴有注意缺陷㊁身材矮小㊁心动过速等症状㊂家族性白蛋白异常性高甲状腺激素血症是激活型T S H R突变,为常染色体显性遗传,常从幼年开始出现进行性甲亢症状㊂⑧外源性摄碘所致的甲亢:使用含碘造影剂或胺碘酮引起的甲亢症状,生化检查示甲亢,尿碘升高㊂⑨儿童生理性甲状腺肿:多见于青春期,由于青春期患儿生长发育旺盛,对甲状腺素的需求增加,会出现甲状腺弥漫增大,不伴有甲状腺功能性改变㊂3G D致甲亢的治疗由于过多的甲状腺激素对多器官系统的不良影响,G D患儿需要及时治疗[7]㊂指南推荐,总体原则为初始治疗首选抗甲状腺药物(a n t i t h y r o i dd r u g s, A T D)治疗,当治疗失败或出现严重不良反应时,应考虑根治性治疗[放射碘(r a d i o a c t i v e i o d i n e,R A I)或甲状腺手术],治疗和随访应根据患儿特征个体化[3]㊂3.1儿童G D的A T D治疗硫酰胺类[卡比马唑(c a r b i m a z o l e,C B Z)或其活性代谢产物甲巯咪唑(t h i a m a z o l e,MM I)]作为甲状腺过氧化物酶的优先底物,从而防止甲状腺球蛋白分子中的酪氨酸碘化并阻断甲状腺激素合成,而且在G D免疫调节中发挥有利作用,是治疗儿童G D的一线药物,目前C B Z在临床上已较少使用㊂丙基硫氧嘧啶因有肝衰竭风险,儿童不宜使用[3]㊂A T D的初始剂量取决于体重㊁症状体征及生化指标的严重程度,一般为MM I0.15~ 0.5m g/k g,每日1次[3]㊂3.1.1 A T D的治疗方法 A T D治疗方法有剂量滴定(d o s et i t r a t i o n,D T)法和阻断替代(b l o c ka n d r e p l a c e,B R)法,最近的一项R C T研究显示,D T和B R之间的治疗效果没有差异,但B R中的不良事件发生率更高[8]㊂指南建议多数情况下首选D T法[3]㊂(1)D T法[3]:根据甲亢严重程度给予不同初始剂量的A T D,待甲状腺激素恢复正常后降低A T D剂量以预防甲状腺功能减退㊂轻中度甲亢(如F T4ɤ35p m o l/L或F T3ɤ12p m o l/L)起始剂量为MM I 0.15~0.3m g/k g,每日1次,重度甲亢MM I 0.5m g/k g,每日1次㊂前3个月每月评估1次甲功,之后每2~3月评估1次,大多数患儿甲状腺激素在4~6周内恢复正常,然后根据甲功检查,将剂量减少25%~50%(甲功正常或减退)或剂量不变(F T4或F T3仍高但T S H正常)或将剂量增加25%(仍有严重甲亢)㊂4~6个月以内调药以甲状腺激素水平(而非T S H)为指导,4~6个月以后,以甲状腺激素水平和T S H为指导,治疗目标是甲状腺激素在正常范围,T S H在正常范围的上限㊂如果A T D使用每日最低剂量(2.5~5m g MM I)且T S H R A b正常,但T S H高于正常范围高限,表明患儿处于缓解期或甲状腺功能减退,可以停用A T D㊂(2)B R法[3]:初始剂量为0.3~0.5m g/k g,每日1次,MM I将阻断大多数患儿内源性甲状腺激素的释放,通常会导致甲状腺功能减退㊂当甲状腺激素水平恢复正常范围或甲状腺功能减退前(T S H降低,但F T4及F T3减低或处于正常范围下限),可根据年龄和体重给予左甲状腺素(l e v o t h y r o x i n e,L T4)替代剂量㊂前3个月每月复查1次甲功,之后每2~3个月复查1次㊂如果治疗3~4个月后甲状腺激素水平仍高伴T S H降低,则将A T D剂量增加25%㊂如果严重甲亢或甲状腺激素水平(尤其是F T3)不能预期下降,则可使用高剂量的A T D(MM I1.0m g/k g)㊂L T4替代治疗后,在F T4指导下每4~6周调整1次L T4剂量,直到达到稳定值㊂治疗目标是甲状腺激素及T S H均在正常范围内㊂3.1.2 A T D的不良反应10%~20%的G D患儿使用A T D后出现至少1种不良反应(a d v e r s e e v e n t, A E),大多数发生在前3个月,年龄越小发生率越高[9]㊂最常见的轻微A E是皮肤反应(瘙痒性皮疹和荨麻疹,约占10%),其他还有恶心㊁呕吐㊁发热㊁咽喉痛㊁血管炎㊁关节痛㊁肌痛㊁白细胞轻度减少㊁转氨酶轻度升高等,通常为短暂性,当出现发热或咽喉痛时需化验血常规以评估白细胞及中性粒细胞计数㊂与丙基硫氧嘧啶所致的肝细胞坏死不同,C B Z或MM I 引起的胆汁淤积性肝炎或肝功能障碍在停用A T D 时消退[10]㊂如果患儿出现严重A E(0.002%~ 0.003%),如中性粒细胞计数低于0.5ˑ109/L(多发生在治疗的第1个月内)㊁皮疹起泡(可能预示S t e v e n s-J o h n s o n综合征)㊁转氨酶水平升高至大于正㊃874㊃‘临床荟萃“2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2023,V o l38,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.常上限的3倍,应停用A T D[3]㊂研究认为,严重A E 可能呈剂量依赖性,大剂量A T D[1.0m g/(k g㊃d) MM I]不良事件的风险会增加[9]㊂当出现过严重A E 的患儿,不应再重新使用A T D[3]㊂3.1.3 A T D治疗后的缓解率和复发率 A T D治疗后的缓解率与多种因素相关,女性㊁年龄较大㊁甲状腺轻度肿大㊁甲状腺功能轻度异常㊁T S H R A b水平低㊁A T D治疗持续时间长的患儿缓解率高,一项治疗持续9年的研究报告缓解率为75%[11]㊂v a n L i e s h o u t等[12]研究发现,儿童G D患者接受2年A T D治疗后的总体缓解率为20%~30%,缓解率随着治疗时间的延长而增加,治疗1.5~2.5年㊁2.5~5年和5~6年后的缓解率分别为24.1%㊁31.0%和43.7%㊂指南指出,T S H R A b滴度较高,可以预测低缓解率及高复发率㊂根据患儿就诊时的体征㊁甲状腺功能及T S H R A b,若预测缓解性较低,治疗持续时间应至少为3年(A T D治疗3年后T S H R A b中位值下降90%),建议A T D治疗5年及以上,缓解率可能随治疗时间的延长而增加[3]㊂复发通常发生在停药12个月以内,而且可能出现自身免疫性甲状腺功能减退[13],因此,停药后仍需随访㊂停药第1年每3~4个月复查1次甲状腺功能,第2年每6个月检查1次,以后每年检查1次,建议至少监测甲状腺功能10年㊂3.2儿童G D根治性治疗指南提出,当大剂量A T D[MM Iȡ1m g/(k g㊃d)]治疗但仍有甲状腺毒性,或出现A T D治疗的严重A E,依从性差或延长A T D治疗未缓解时,可选择根治性治疗(R A I或手术治疗)[3]㊂3.2.1 R A I R A I(I-131)被甲状腺细胞摄取和代谢并作为甲状腺激素储存在甲状腺滤泡内㊂同位素发射β射线衰变会破坏甲状腺细胞D N A,导致细胞凋亡和组织坏死,达到甲状腺完全消融,可以最大限度地降低复发和甲状腺癌的风险㊂口服R A I剂量可以采用200~800M B q的固定剂量,剂量通常与功能性消融率呈正相关,但最好采用个体化方案,即每克甲状腺组织(通过超声估计)15M B q(0.4m i C i)I131,旨在向甲状腺输送至少300G y以达到完全性功能消融作用,同时最大限度地减少辐射暴露[14]㊂R A I前,应停用A T D3~7天,R A I后数周到数月实现甲状腺功能减退,需终身L T4替代治疗㊂R A I的A E极为罕见,治疗后第1周可能出现甲状腺轻度压痛㊂理论上有与电离辐射相关的肿瘤形成的风险,但2021年一项长达近40年的R A I治疗的随访研究报告无恶性肿瘤或生育问题[15]㊂R A I禁忌证为妊娠(即R A I后6个月内怀孕)㊁母乳喂养㊁年龄<5岁(理论上远期恶性肿瘤风险可能增加)和活动性G O㊂相对禁忌证为年龄5~10岁㊁非活动性G O(应同时给予1个疗程的糖皮质激素,以防止复发或恶化)和严重甲状腺肿(可能需要二次给药)[3]㊂3.2.2甲状腺切除术甲状腺全切除术通过切除所有活动亢进的甲状腺组织,去除过量甲状腺激素的来源,立即治愈甲亢症,术后应尽快给予L T4终身替代治疗㊂甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,可以降低甲亢复发的风险,且两者并发症无差异[16]㊂指南建议,对于10岁以下㊁有甲状腺肿大的梗阻症状或结节性甲状腺肿[可能存在甲状腺(微小)癌]及有R A I治疗(相对)禁忌证的患儿,甲状腺全切除术是首选的根治性治疗方案[3]㊂G D患儿在手术前应达到生化甲状腺功能正常,以降低麻醉和甲状腺危象的风险[3]㊂A T D治疗应持续至手术当天㊂当A T D治疗无法使甲功正常时,可在术前1~2周内口服碘剂(5~10滴鲁哥氏液溶液或1~4滴饱和碘化钾溶液,每日3次),使F T3正常化㊂患者在手术前应补充维生素D以降低术后一过性低钙血症的风险[17]㊂手术并发症,包括一过性低钙血症(22.2%)㊁永久性甲状旁腺功能减退伴低钙血症(2.5%)和喉返神经损伤(暂时性:5.4%,永久性:0.4%)[18],术后发生感染㊁出血和瘢痕较罕见㊂经验丰富的甲状腺外科医生可以降低术后并发症的风险[3]㊂4小结G D是儿童甲亢最常见的病因,其治疗包括A T D㊁R A I和外科手术治疗,治疗目标是恢复甲状腺功能正常㊂指南更新了治疗建议,包括延长A T D治疗期可以提高缓解率,通常首选D T法而不是B R 法,使用个体化剂量的R A I进行完全甲状腺消融,甲状腺全切除术优于甲状腺次全切除术,T S H R A b的检测对停药和预测缓解及复发有一定意义[3]㊂这为G D患儿选择合适的治疗方案及临床管理提供了新的策略㊂参考文献:[1] D e L e o S,L e e S Y,B r a v e r m a n L E.H y p e r t h y r o i d i s m[J].L a n c e t,2016,388(10047):906-918.[2] L e g e r J,C a r e l J C.D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o fh y p e r t h y r o i d i s mf r o m p r e n a t a ll i f et oa d o l e s c e n c e[J].B e s t㊃974㊃‘临床荟萃“2023年5月20日第38卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2023,V o l38,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.P r a c tR e sC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2018,32(4):373-386. 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1980年,我国在河北省渤海湾海滨发现了高碘地方性甲状腺肿[1],1983年,于志恒在高碘甲状腺肿综述中作了较系统的论述[2]。
此后十几年来,在这个病的流行范围、临床与化验室检查、并发疾病、发病机理以及高碘对儿童智力影响等方面已取得重要进展。
现根据国内外主要文献进行综述。
1 流行病学1.1 国内:1983年之前,我国高碘地方性甲状腺肿(以下简称高碘地甲)仅见于河北与山东省的渤海湾海滨和新疆自治区的奎屯乌苏山前倾斜地带,其流行情况,在高碘甲状腺肿综述中已作了叙述。
1983年,河北省在较大范围内进行了高碘地甲的调查[3],证明在属平原地带的,保定地区的新城、雄县;廊房地区的永清、固安县以及邢台地区广宗和威县;山东省[4],亦在属于平原地带的梁山,德州等县低洼盐碱地区发现了高碘地甲病。
这些平原地区的高碘地甲病与滨海不同的是,由于浅层高碘水所致,而且基本以村为单位,散点式存在,不像渤海湾海滨那样可以乡连乡、县连县地形成大片的病区。
除去河北山东外,钱启东报告了位于内陆地区的山西省孝义县的高碘地甲病[5],病区处于盐碱低洼地带,系由于饮用浅层高碘水所致,水碘均值为533.8μg/l,尿碘中位数为 2 428.5μg/g.cr,甲状腺肿大率为32.54%(3 466人);刘德润报道[6],在山西省晋中盆地十来个县的部分乡镇中存在高碘地甲病。
1993年,王永臣等报告[7]在位于黄河下游的滩区—河南前台县发现高碘地甲病,源于饮用浅层高碘水,水碘均值为1 059.8μg/l,尿碘中位数为924.9μg/l,学生甲状腺肿大率为22.4%(367人);1994年,赵福生等报告[8],内蒙古土右旗发现了水源性高碘地甲病,水碘范围为380~1 757μg/l,尿碘中位数为1 151.7μg/g.cr,甲状腺肿大率为10.84%(2 712人)。
1997年,赵金扣等报告了江苏省丰县与沛县的高碘地甲病[9],同样源自浅层高碘水。
Graves病患者131碘治疗前后血清TRAb及IL-2变化1. 引言1.1 研究背景Graves病是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病,其主要特征是甲状腺功能亢进。
目前,常规治疗方法包括抗甲状腺药物、放射性碘治疗和手术治疗。
对于一些患者来说,常规治疗并不能取得理想的效果,或者治疗后容易出现复发的情况。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨Graves病患者在131碘治疗前后血清TRAb 及IL-2的变化情况。
Graves病是一种自身免疫性甲状腺功能亢进病,其主要特征是甲状腺功能亢进和眼部症状。
目前,131碘治疗已被广泛应用于Graves病的治疗,但其对免疫系统的影响并不完全清楚。
TRAb是Graves病的特异性抗体,而IL-2是调节免疫反应的细胞因子。
通过研究131碘治疗前后TRAb和IL-2的变化,可以更深入地了解治疗对免疫系统的影响,为优化治疗提供依据。
本研究旨在探讨131碘治疗对Graves病患者血清TRAb和IL-2水平的影响,为临床治疗提供更多参考依据。
1.3 研究对象概述:本研究选取的研究对象为Graves病患者。
Graves病是一种自身免疫性甲状腺疾病,其主要特征是甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。
该病多发生于年轻女性,临床表现常见的症状包括心悸、失眠、多汗等。
Graves病患者由于甲状腺功能亢进导致甲状腺激素水平异常,对于这类患者,131碘治疗是一种常见的治疗手段,可以通过破坏甲状腺细胞减少甲状腺激素的分泌。
本研究将对这些Graves病患者在接受131碘治疗前后血清TRAb 及IL-2水平进行监测和分析,以评估治疗的效果和可能的机制。
研究对象的选择将有助于深入了解Graves病的发病机制、疾病进程以及治疗手段的优劣。
通过对研究对象的观察和数据分析,我们希望能够为临床医生提供更多关于Graves病的诊断和治疗方面的参考,为患者的康复带来更多希望。
2. 正文2.1 131碘治疗前后血清TRAb变化在对Graves病患者进行131碘治疗前后的研究中,我们发现了血清TRAb的显著变化。
Graves′病新型疗法的研究进展
廖炎;汪新宇;罗子琪;丁小涵;杨帆
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)7
【摘要】Graves′病是一种自身免疫性疾病,其特征是存在刺激促甲状腺激素受体
的自身抗体,导致甲状腺肿大及循环甲状腺激素过多。
目前临床治疗Graves′病的主要方式包括抗甲状腺药物、放射性碘和甲状腺切除术,但药物治疗存在不良反应大、治疗周期长、复发率高等不足,而放射性碘和甲状腺切除术治疗患者无法避免地需
要行终生甲状腺激素替代治疗,因此急需寻找新的治疗方案。
目前正在研究的Graves′病的新型疗法包括生物制剂、小分子和肽免疫调节,这些疗法有望在不需要持续治疗的情况下成功使患者甲状腺功能趋于正常化。
【总页数】7页(P791-797)
【作者】廖炎;汪新宇;罗子琪;丁小涵;杨帆
【作者单位】深圳大学第一附属医院内分泌科;深圳市光明区人民医院内分泌科;深
圳市龙华区人民医院内分泌科
【正文语种】中文
【中图分类】R581
【相关文献】
1.Graves病动物模型及Graves病发病机理的研究进展
2.桥本病与Graves病发病机制的研究进展
3.壮医针挑疗法配合中药内服治疗Graves’病的临床研究
4.复发性Graves病:甲巯咪唑小剂量长期疗法获益显著
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G r a v e s 病研究新进展玉超勇(广西贺州市人民医院,广西贺州542800)中图分类号:R 581.1 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2008)18-2805-03 摘要:G r a v e s 病(G D )是甲亢中最常见的类型,其发病机制今仍未阐明,近年来细胞因子和细胞凋亡在G D 发病机制的研究中受到了重视;治疗方面的研究也取得了重大的进展,但是,治愈率仍然有限。
本文就G r a v e s 病流行病学、发病机制、治疗等研究进展予以综述。
关键词:G r a v e s 病;流行病学;发病机制;治疗N e wR e s e a r c ho nG r a v e sD i s e a s e Y U C h a o -y o n g .(H e z h o uC i t yP e o p l e ′s H o s p i t a l ,G u a n g x i H e z h o u 542800,C h i n a )A b s t r a c t :G r a v e s d i s e a s e (G D )i s t h e m o s t c o m m o nd i s e a s e o f h y p e r t h y r o i d i s m .T h e p a t h o g e n e s i s o f G r a v e s d i s e a s e i s s t i l l u n k n o w n ,b u t t h ec y t o k i n e s a n da p o p t o s i s h a v e b e e np a i dm u c h a t t e n t i o nt o i nt h e r e s e a r c ho n i t s p a t h o g e n e s i s ,a n d t h e t r e a t m e n t r e s e a r c hh a v e b e e n m a d e m u c h p r o g r e s s .H o w e v e r ,t h e c u r er a t e i s s t i l l n o t s a t i s f a c t o r y .T h i sa r t i c l er e v i e w e dt h er e s e a r c hp r o g r e s s e si ne p i d e m i o l o g y ,p a t h o g e n e s i s ,t r e a t m e n t o f G r a v e s d i s e a s e .K e yw o r d s :G r a v e s d i s e a s e ;E p i d e m i o l o g y ;P a t h o g e n e s i s ;T r e a t m e n t G r a v e s 病(G r a v e s d i s e a s e ,G D )又称弥慢性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进(甲亢)或弥慢性毒性甲状腺肿,是甲亢中最常见的类型。
近年来,对G D 的研究取得了很大的进展,本文对其流行病学、发病机制和治疗现状进行简述。
1 G D 的流行病学大规模G D 流行病学资料尚不多见,国内研究多侧重于临床、治疗和遗传学等方面,流行病学研究甚少。
20世纪70年代以来,国外对G D 发病率和患病率有过报道,瑞典马尔摩为17.7/10万,而冰岛为12/10万[1]。
国内对G D 的流行病学调查并不多,仅有大庆地区和天津地区进行过较大规模的流行病学调查。
大庆市第五医院、哈尔滨医科大学公卫学院、大庆市三环公司一牧场等三家单位在1993年10月至1994年12月间,对大庆市龙凤地区30535例居民进行G D 流行病学调查,结果发现G D 104例,总患病率3.41‰,男性患病率1.17‰,女性患病率6.62‰,女性患病明显高于男性[2]。
男性患病率随年龄增加而升高,45岁组患病率最高,随后减少。
女性患病率随年龄增加表现波动性,患病率较高的年龄组为15~、35~、45~、55~。
各职业人群患病率不同,患病率最高的职业为机关干部、其次为女性技术人员、医务人员等。
城乡患病率表现出差别,男性:牧区高于市区;女性:市区与牧区无显著差异。
李昌祁等[3]于1993年5月开始,历时2年对大庆地区100123人进行G D 流行病学调查,结果发现了G D 病例301例,总患率3.0‰,女性患病率4.1‰,男性为1.6‰。
男性40~45岁、女性30~35岁发病率高于其他年龄段,中等文化层次人群发病率高于其他文化层次人群,城市人群发病率高于乡镇人群。
高硕等[4]1997年4月至1999年12月间,对天津地区>6周岁31530例居民进行G D 流行病学调查,结果发现G D 病患者89例,总患病率0.282%,其中男患病率0.166%,女性患病率0.397%,女性明显高于男性。
G D 病患病高峰年龄,男性为50~年龄段,女为30~年龄段。
有G D 家族史者可增加患病风险。
该调查同时发现,随食盐中含碘量增加,尿中碘排量显著增加,甲状腺肿大率明显下降,但甲亢发病率出现上升趋势。
2 G D 的发病机制G D 是一种自身免疫性疾病的最初证据是在患者血清中发现了一种和促甲状腺素不同的长效甲状腺刺激物,以后认识到这种长效甲状腺刺激物是一种针对促甲状腺素受体的自身抗体。
近年来对细胞因子和细胞凋亡在G D 发病机制的研究中受到了重视。
2.1 细胞因子 近年来细胞因子在自身免疫甲状腺疾病发病中的作用愈来愈受到重视,包括白细胞介素6、干扰素γ、肿瘤坏死因子α等,刘泽林等[5]研究了68例G D 病患者血中的细胞因子,发现比健康人群明显增高。
G D 的发病机制普遍认为免疫因素占有较重要的位置,其病理损伤实际上是一种炎性反应的过程,辅助型T 淋巴细1(T h 1)和辅助型T 淋巴细胞2(T h 2)的平衡紊乱,在G D 病的发生、发展过程中起了关键性的作用[6]。
而其中的细胞因子作为免疫细胞调节剂、免疫效应分子、炎性反应促进剂参与、调节、影响、促进这一过程。
这些细胞因子的改变,提示G D 病患者T h 1/T h 2功能有异常,这种异常可影响调节甲状腺细胞功能网络系统的活动,使B 淋巴细胞功能亢进,促甲状腺素受体抗体形成增多,促使G D 发生、发展。
细胞因子作为炎性因子直接参与了G D 的自身免疫反应过程,参与了G D 的发病,它们相互协同、互为影响,形成网络,共同促进炎症的发生[5]。
·2805·医学综述2008年9月第14卷第18期 M e d i c a l R e c a p i t u l a t e ,S e p 2008,V o l .14,N o .182.2 凋亡 G D 是一种器官特异性自身免疫病,其病理改变是由正常的程序化细胞死亡,即凋亡减少所致[7]。
凋亡在自身免疫性疾病中的作用已经肯定,凋亡相关分子B c l -2和白细胞介素、促甲状腺素、促甲状腺刺激性抗体、活性氧簇等诸多因素共同影响甲状腺内F a s (C D 95/A p o -1)途径的凋亡反应[8]。
经N o r t h e r n 印迹和逆转录-聚合酶链反应等方法检测已证实,正常甲状腺滤泡细胞(t h y r o i df o l l i c u l a r c e l l ,T F C )上也有极低水平F a s 的表达,极低水平的F a s /F a s 配体(F a s L )凋亡反应能使功能缺陷或过多的T F C 及浸润的淋巴细胞发生死亡并清除,以保持T F C的正常数量,维持甲状腺的正常形态和功能[9]。
在G D 中对T F C 凋亡的抑制因素强于促进因素,因而T F C 凋亡受抑制,生存增多,在数量和功能上均超过了正常水平,直接导致G D 甲状腺肿大和甲亢症状。
而高表达F a s 的胞毒活性T 细胞由于抗凋亡蛋白减少,对凋亡反应敏感,易于通过F a s /F a s L 途径发生凋亡,使胞毒性T 细胞对T F C 的杀伤作用减弱,促进了T F C 生存,加剧甲状腺肿大症状。
另外,过度增生的T F C 上F a s L 减少,使之通过F a s 凋亡途径杀伤并清除浸润淋巴细胞的作用减弱,淋巴细胞增多,也加剧了甲状腺肿大。
由于T F C 和淋巴细胞的凋亡不能维持在正常水平,使甲状腺内细胞数量增多且功能异常,最终发展成为临床上G D 的甲状腺肿大和甲亢[8]。
2.3 眼部病变机制 眼部病变在G D 患者中发病率达50%。
早在1835年G r a v e s 详细报道了甲亢伴发眼球突出、眼睑闭合不全等明显的眼部症状,并以G r a v e s 眼病而命名。
目前,G r a v e s 眼病确切的发病机制还不十分清楚,孙贞等[10]近年研究了155例G D 患者,发现促甲状腺受体抗体在G r a v e s 眼病患者高达83.8%,促甲状腺受体抗体的产生是其主要致病原因,因而促甲状腺素受体在眼眶内的分布使眼眶组织可能发生自身免疫反应。
认为细胞免疫是主要发病机制,是一种极其复杂的自身免疫性疾病,即T 淋巴细胞亚群比例失调,致使B 淋巴细胞增多,免疫球蛋白水平升高,淋巴因子增多,纤维母细胞激活,产生过多的细胞外物质和胶原纤维,导致本病的发生。
推测在患者甲状腺及眶内组织中存在共同的自身反应性T 细胞的识别抗原,当识别这些抗原的自身反应性T 细胞通过循环或细胞表面的黏附因子浸润眶内组织及眼外肌膜时,与这些抗原相互作用,经过抗原识别,使T 细胞或巨噬细胞激活,分泌多种细胞因子,这些细胞因子又作用于眶内成纤维细胞,使其增殖及分泌大量的葡糖胺聚糖,由于葡糖胺聚糖的亲水性,导致了眶内组织与眼外肌的水肿、变性,出现相应的临床症状。
3 G D 的治疗3.1 抗甲状腺药物(a n t i t h y r o i da g e n t s ,A T D )治疗 A T D 治疗G D 已经有50余年历史,无论是在亚洲还是欧洲的许多国家通常是首选的治疗方法。
主要是通过抑制甲状腺内过氧化物酶,从而阻断甲状腺素的合成和释放而实现的,而A T D 能够治愈G D 可能是机体对免疫系统影响的结果。
现在A T D 仍是治疗G D 的重要措施之一[11]。
但是,A T D 治疗G D 面临的主要问题是要维持多长时间,何时能停药,停药后复发以及提高长期缓解率等问题。
近年来许多学者对A T D 治疗G D 的疗程和剂量进行了很多研究,A T D 使患者甲状腺功能正常之后,认为疗程长短是影响长期缓解率的重要因素。