不对称合成及拆分

(S)-BINAL-H R'
R O
(R)-BINAL-H R'
HO
R H
（S）
R’是不饱和基团 （R）
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法， BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢 化是极为有效的:
O R NHBoc O
OH
O OC 2H +
B. 配位竞争拆分法: 使含旋光性氨基酸残基的非对称 2+ Cu 离子交换树脂（固定的配位体）与 2+ Ni 或 离子配位，即生成所谓的“配位 体交换树脂”。这种配位体交换树脂的 固定配位体可以部分地和有倾向地与D或L-α氨基酸（活动的配位体）发生配位 体交换作用，于是可以用来拆分DL-α-氨 基酸。
——生成相应的1，3－二醇：
OH
CH2OH
LiCu(CH ) 32 3 HC CH 2OH
O
第二部分：外消旋体的拆分
外消旋体可以分为三类： ——按照分子间的亲和力差异 1. 外消旋化合物：相反的对映体之间 >同种类 分子之间，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对， 从而形成外消旋化合物。 2. 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有 较大的亲和力时，它们可分别结晶成－（＋）－或 －（－）－对映体的晶体。 3. 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构 型分子和相反构型分子之间的亲和力差别不大时， 其分子排列是混乱的。
不对称合成及拆分
内容简介：
*第一部分：不对称合成 Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”。 *第二部分：外消旋体的拆分 外消旋体的“拆分”是指将一个外消旋体的 两个对映体分开，使之成为纯净的状态。
*区别三者的简便方法：
利用它们的熔点图或溶解度图, 在三者中分 别加一些纯的对映体： * 外消旋化合物：混和熔点下降 *外消旋混合物：混和熔点上升 *外消旋固体溶液: 熔点不起明显 的变
*常用的拆分方法：
晶体机械分离法 形成和分离非对映立体异构体 微生物或酶作用拆分法 色谱分离法 等等
（一）晶体机械分离法
*1. 烯胺烷基化
Ph CHO + N H COR _ H O 2
N CH Ph
O
COR
Ph
Ph * O
AcOH
O
Ph * CHO
H O 2
_
O
* HC ROC
N+
*2. 腙烷基化
H N N RCH 2 CH
1) R'X 2) O3 /CH 2Cl2
H
LDA/THF
CH OMe
N Me O Li N R CH=CH
R
BINAP-Ru R H OC 2 5 H
NHBoc
OH
O OC 2H 5
NHBoc
R=(CH3)2CHCH2－
苏式(主要产物)
赤式
*3. 亚胺的不对称还原
Ph 2P PPh 2
F F O N Me
N COOBu' BiI 3 (碘 化 铋 )
F F O NH S Me
Me N
O F N O Me COOH
Ca-Si 面 R 2AlCl
O
R
R N Me O
HC
O
R O Al + O O N
O
O
R AlCl endo,Ca-Si面进攻 Me 2 2 COXv
R
Ca-Re 面
Me COOH
1.LiOBn 2.H2,Pd/C
Me COXv
不对称合成的几个主要反应：
• • • • •
不对称催化氢化及其他还原反应 不对称烷基化 醛醇缩合 不对称Diels-Alder反应 不对称环氧化
(三)微生物或酶作用下的拆分
原理: 利用酶是专一性的手性催化剂来
使其中一个对映体分解从而只剩消另一 个异构体达到分离的目的。 一般采用的酶使猪肾酰化酶I,它可催化 除天门冬氨酸外的所有普通氨基酸的N乙酰化衍生物的不对称水解;而对于天门 冬氨酸必须用猪肾酰化酶II才能奏效。 这些酶的缺点之一是很不稳定，在使用 时要制备新鲜的制剂才能起作用。
原理：在外消旋混合物饱和溶液中，用
两对映体之一的晶体或其他旋光性化合 物晶体小心接种并适当冷却，则其中一 种对映体的晶体便会结晶析出 适用范围：外消旋混合物 优点：将该法与重结晶等其他方法合用 可获得较好的分离效果
例：DL－氯霉素的母体氨基醇的 拆分
10g DL－氨基醇和1g D－氨基醇溶解于 100ml 80’C水中，冷却至20度后析出D－氨 基醇1.9g，然后，将母液在加热至80’C， 并加少量水让体积保持100ml，再溶解2g DL－氨基醇于其中，冷却至20‘C，析出氨 基醇2.1g，分批连续地溶解DL－氨基醇，可 交替地分离出D－氨基醇和L－氨基醇。
例：
H CH3 C
COOH
（ N－乙酰－DL－丙氨酸 ）
猪肾酰化酶I
H2O
NHCOCH3
COOH
H NHCOCH3
COOH
H 2N
H
CH 3 (L)
CH 3 (D) 1.乙酸乙酯提取 2.非酶促的酸水解 COOH
（在母液中，用离 子交换法分离提纯）
H
CH 3
NH2
（四）色谱分离法的拆分
A. 柱色谱拆分法 ： 吸附剂：用手性的化合物，如淀粉、蔗 糖粉、乳糖粉等。 非对称的吸附剂与一个被拆分的外消旋体 中的－（＋）－分子和－（－）－分子， 分别 地形成存在稳定性差别的、具有非对映立体异 构关系的两种吸附物，其中之一被吸附得比较 牢固，而另一个比较松弛，因此在洗提得过程 中，后者比较容易通过吸附剂柱而先被洗脱， 于是可以达到拆分外消旋体的目的。
原理: 某些外消旋混合物中的（＋）
－和（－）－对映体自发的一宏观晶 体分别析出。当这些晶体键的去便可 被看出来时，那么在放大镜的帮助下 借助镊子之类的工具来分离。 适用范围：外消旋混合物，且两对映 体晶体的区别可被看出来 优缺点：过于繁琐，且不能应用于外 消旋化合物和外消旋固体溶液
(改良后)接种结晶拆分法：
● ●
**拆分剂所必须具备的几个条件
1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容 易形成，且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者 之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异 构体在溶解度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或 在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地 回收
参考书目：
*《不对称合成》周维善、庄治平著.北京科技 出版社.1997 *《手性合成－不对称反应及其应用》林国强、 陈耀全、陈新滋等著. *《立体化学》叶秀林.北京大学出版社.1999 *《化学通报》周锡瑞.1979 *《实用有机制药化学》王殿翔.北京制药厂实 验资料
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例如： 用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使对 称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率 100％，光学产率93％：
O N H O O O O OH
H COOH
O + O
(四) 不对称Diels－Alder反应
手性亲二烯体构成不对称Diels－Alder反应的例子 的大部分。 O O O R' 作为最常用的手性亲二烯 R' NR * O 2 体, 由三种类型: I型是手性 丙烯酸酯, 异简单直接的方 I II III 式与手性基团结合；II型与I型比较，其手性基团与双 键更靠近一个原子，合成较难，且手性基团的循环使 用也麻烦；III型是丙烯酰胺，活性高。
N
(1)
(2)
(3)
环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢 化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
*4. 不对称氢转移反应
带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物 是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂：
NH
O
0.25mol %RuCl
第一部分：不 (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中， 一个对映体过量的百分数。 e.e.=[( E 1－ E2 )/( E 1 ＋ E2 )]×100％ (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。 * 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应 首推自然界中的酶。发展像酶催化体系一样有 效的化学体系是对人类智慧的挑战。
RR'CHCHO
R=Me,Et,iPr,n-heX R’X=PhCH2Br,MeI, Me2SO4
（三）醛醇缩合
醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基 基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不 对称C－C键的最简单的，同时能满足不 对称有机合成方法学的最严格要求的一类 化学转化。 在有机合成和天然产物化学中醛醇缩 合是最重要的反应之一。特别适用于环化 反应。
（二）形成和分离对映立体异构体的拆分
原理：当对映体的酸或碱（＋）－A和
（－）－A分别和旋光性的碱或酸（－） －B作用后，形成非对映体的两种盐（＋） －A（－）－B和（－）－A（－）－B。 由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为 明显的差别，于是可以用结晶－重结晶的 方法来分离，然后将得到的晶体分解从而 得到所需的物质 适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物， 外消旋固体溶液
例如：
O O O
TiCl (OPr') , --20 ' C
CO R* 2
在Lewis酸催化剂存在下，手性亲二烯体 1－4发生Diels－Alder反应，立体选择性有的 高达100 : 1以上。