单克隆抗体在治疗癌症方面的研究进展_刘宇良

关 键 词 ：单 克 隆 抗 体 ；癌 症 ；治 疗 ；靶 向 性 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３０．５１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１０００－２２９４（２０１１）０９－０１００－０３
随 着 科 学 水 平 的 发 展 ，人 类 的 生 活 在 不 断 改 善 ， 但是仍然有众多疾病威胁人类的身体健康。其中癌 症已成为继心脑血管 类 疾 病 后 的 第 ２ 号 杀 手，每 年 全世界有数千万人 死 于 癌 症，且 癌 症 发 病 率 每 年 呈 递 增 趋 势 。 而 我 国 属 于 大 国 ，人 口 多 ，且 环 境 相 对 复 杂，癌症的发病与 死 亡 率 也 在 不 断 上 升。 癌 症 的 发 生实际上是一个渐发性的遗传基因变异和诱发因子 积累所导致的产物，使 细 胞 失 去 正 常 的 周 期 控 制 和 调节，细胞的 分 裂 处 于 无 限 制 的 状 态 。 ［１］ 癌 症 直 接 影响人类的生存，但 是 目 前 普 通 的 治 疗 没 有 很 好 的 效果。主要原因是 治 疗 的 靶 向 性 不 强，没 有 很 好 的 选 择 性 ，由 此 造 成 很 强 的 副 作 用 ，而 且 有 些 治 疗 成 本 过于昂贵，不适合 大 部 分 患 者。 单 克 隆 抗 体 的 出 现 与发展为此提供了一个很好的解决方法。
１ 单 克 隆 抗 体 的 种 类
由于人体的自 身 的 免 疫 系 统，会 与 体 外 蛋 白 发 生排斥反应，因此目 前 人 类 利 用 生 物 技 术 对 以 前 生 产 单 抗 技 术 进 行 改 造 ，发 明 了 嵌 合 型 抗 体 ，人 化 型 抗 体和全人型抗体，这 些 抗 体 与 动 物 型 抗 体 相 比 有 较 好的人体亲和性。
２ 癌 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 的 临 床 治 疗
２．１ 治 疗 方 式 单克隆抗体治疗癌症的主要方式是改善药物对
肿瘤的靶向性或改善治疗功能。 ２．１．１ 改 善 药 物 对 肿 瘤 的 靶 向 性
靶向治疗是指 利 用 单 克 隆 抗 体 的 特 异 性，将 抗
收 稿 日 期 ：２０１１－０５－２３
刘 宇 良 ：单 克 隆 抗 体 在 治 疗 癌 症 方 面 的 研 究 进 展
仅仅改善治疗 药 物 的 靶 向 性 是 远 远 不 够 的，为 了 降 低 治 疗 药 物 的 毒 副 作 用 ，进 一 步 提 高 治 疗 效 果 ， 还需要改善药物的治疗功能。用于治疗的效应分子 包括化疗药物、发 射 核 素 和 一 些 细 胞 毒 素。 当 单 克 隆抗体与合适的效 应 分 子 结 合 时，可 以 增 加 药 物 的 半衰期、改变效应细 胞 的 功 能 和 提 高 患 病 区 域 药 物 浓度等。 例 如 Ｄｅｎｎｉｓ 发 现 由 Ｄ３Ｈ４４ 抗 组 织 因 子 Ｆａｂ（ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）组 分 与 小 分 子 白 蛋白结合 的 肽 融 合，与 原 始 Ｄ３Ｈ４４Ｆａｂ 组 分 比 较， 此种肽融合 的 Ｆａｂ 组 分 使 兔 和 小 鼠 血 清 药 物 半 衰 期 分 别 增 加 ３７ 和 ２６ 倍 。 ２．２ 治 疗 用 单 克 隆 抗 体
单克隆抗体治 疗 癌 症 是 建 立 在 分 子 生 物 学、细 胞 工 程 和 遗 传 工 程 的 发 展 的 技 术 。 早 在 １９ 世 纪 ，就 发现了细胞的免疫 系 统，解 释 了 细 胞 如 何 认 别 病 源 和外来蛋白。外来蛋白或异物能使机体产生一些具 有活性，能够清楚外 来 蛋 白 或 异 物 的 蛋 白 质 或 糖 蛋 白，该类蛋白质或 糖 蛋 白 被 称 之 为 抗 体。 由 于 单 克 隆抗体的特异性识 别 作 用 被 广 泛 应 用 于 临 床，其 抗 抑病源的作用可直接用于针对性的治疗 。 ［２］ 随着 技 术的发展，单克隆抗 体 在 癌 症 治 疗 中 的 效 果 更 加 明 显。
抗体在人体中 也 可 以 作 为 异 源 蛋 白 质，在 临 床 治疗时，ＨＡＭＡ 反 应 成 为 使 用 鼠 源 性 抗 体 的 主 要 障碍之一。因此在 研 究 单 克 隆 抗 体 药 物 的 时 候，高 度人源 化 显 得 尤 为 重 要。高 度 人 源 化 可 以 降 低 ＨＡＭＡ 反应发生的 几 率。 并 且 高 度 人 源 化 抗 体 在 血液中的半衰期也较长。 ３．３ 抗 体 的 高 效 化
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体作为载体，将具有 生 物 活 性 的 药 物 选 择 性 的 带 到 含肿瘤细胞组织，即 常 说 的 生 物 导 弹。 这 是 抗 体 作 为药物最 初 的 应 用 思 路。 通 常 做 法 是 通 过 交 联 技 术 ，将 药 物 与 单 克 隆 抗 体 偶 联 ，这 种 偶 合 物 不 仅 可 以 用 来 治 疗 癌 症 ，还 可 以 显 影 出 病 灶 的 大 小 和 部 位 ，用 于 诊 断 癌 症 。 目 前 已 有 不 少 抗 癌 药 ，如 氨 甲 喋 呤 、苯 丁 酸 氮 芥 、阿 霉 素 、正 定 霉 素 和 长 春 碱 酰 胺 等 通 过 化 学方法均已成功地与单克隆抗体偶合 。 ［５］ 这时候 抗 体成为决定治疗效果的关键因素。包括抗体组分的 大 小 、抗 体 对 肿 瘤 抗 原 的 亲 和 力 、抗 体 的 结 合 价 和 电 荷等都会影响药物 对 肿 瘤 的 靶 向 性，从 而 影 响 药 物 的治疗效果。这些药物大多是通过小分子与单克隆 抗体偶联。常用的 小 分 子 有 戊 二 醛、顺 无 头 酸 酐 和 Ｎ－ 湖 泊 酰 胺 基－３－（２－ 吡 啶 基 二 硫 ）丙 酸 ［６］。 ２．１．２ 改 善 治 疗 功 能
３ 抗 体 药 物 研 究 的 主 要 趋 势
近年来单 克 隆 抗 体 是 生 物 技 术 制 药 研 究 的 热 点 ，它 具 有 特 异 性 和 高 效 性 的 特 点 。 目 前 ，单 抗 药 物 研究的发展趋势主 要 是 发 现 新 的 分 子 靶 点、抗 体 的 高度人源化和高效化。 ３．１ 寻 找 新 的 分 子 靶 点
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南 昌 大 学 学 报 （医 学 版 ）２０１１ 年 第 ５１ 卷 第 ９ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１１，Ｖｏｌ．５１ Ｎｏ．９
单克隆抗体在治疗癌症方面的研究进展
刘宇良 （青岛科技大学化工学院制药工程系，山东 青岛 ２６６０４２）
目前已经有多种单克隆抗体用于临床治疗各种 癌症。方法主要是 抗 体 疗 法 和 抗 体－化 疗 药 物 联 用 疗法。
抗 体 疗 法 ，就 是 利 用 抗 体 的 特 异 性 ，针 对 特 定 肿 瘤细胞，不 借 助 其 他 药 物 以 达 到 治 疗 肿 瘤 的 效 果。 针对肝癌治疗用单克隆抗体有抗 ＡＦＰ（甲 型 胎 儿 蛋 白）、抗 ＨＢＸ（乙肝病毒 Ｘ 蛋 白）和 抗 ＮＭＰ（核 基 质 蛋白）。抗 ＡＦＰ 与 ＴＡＣＥ（肝动脉化疗栓塞）应用是 肝癌综合治 疗 的 有 效 方 案；抗 ＨＢＸ 对 肝 癌 组 织 有 较强的特异性亲和力，可以用于肝癌的导向治 疗 。 ［７］ 但抗 ＨＢＸ 只与４０％的肝癌组织呈阳性。肝癌细胞 相对其正常细胞有 着 特 异 性 ＮＭＰ，所 以，可 以 利 用 抗 ＮＭＰ 的特异性临床治 疗 肝 癌 。 ［８］ 这 些 单 克 隆 抗 体单独使用时，效 果 不 是 很 令 人 满 意，但 是 用 于 肿 瘤的诊断时具有较好的效果。
抗体药物的靶向性作用是抗体能够成为治疗或 引导治疗癌症的基 础，因 此 确 定 与 癌 症 相 关 的 分 子 靶点是研究不同种类抗体药物的关键。癌症具有特 定的表达蛋白和生 长 因 子，这 些 均 可 以 作 为 抗 体 药 物的分子靶点。例如基质金属蛋白酶与肿瘤细胞的 侵袭与转移有关，可 以 作 为 抗 肿 瘤 侵 袭 与 转 移 的 抗 体药物的分子靶点 。 ［１３］ ３．２ 抗 体 的 高 度 人 源 化
人化型抗 体 是 通 过 ＣＤＲ （互 补 决 定 区 ）移 植， 将啮齿动物单 克 隆 抗 体 超 变 区 插 入 人 ＩｇＧ（免 疫 球 蛋白）构成重组分子，即将鼠单抗 Ｖ 区中 ＣＤＲ 序列 取代人源化抗体 相 应 ＣＤＲ 序 列。 该 抗 体 在 鼠 源 性 单抗的特异性上保持了人抗体的亲和力。其主要功 能与嵌合型 抗 体 一 样，减 弱 可 能 产 生 的 ＨＡＭＡ 反 应。目前出现的人化型抗体很多，有 Ｓｙｎａｇｉｓ、Ｚｅｎａ－ ｐａｘ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＣＭＡ６７６ 和 ＲｈｕＭａｂ－Ｅ２５ 等，且 以 上抗体均获得 ＦＤＡ 批准，其中 Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ治疗乳腺 癌 ，ＣＭＡ６７６ 治 疗 急 性 骨 髓 癌 。
嵌合型抗体主 要 是 指 人 鼠 嵌 合 型 抗 体，是 将 啮 齿动物单克隆抗体的 Ｖ 区直接连接在人的免疫球
蛋白 Ｃ 区上组成 的［３］，该 抗 体 能 克 服 鼠 单 克 隆 抗 体 在临床治疗中出 现 ＨＡＭＡ（人 抗 鼠 抗 体 反 应）。 人 鼠 嵌 合 抗 体 有 很 多 优 点 ，包 括 较 低 的 鼠 源 型 成 分 ，有 效的生物学效应和 较 短 的 操 作 和 研 制 周 期，并 且 具 有容易操作的特点 。 ［４］ 目前获得批准的治疗癌症 嵌 合型抗体有 Ｒｅｏｐｒｏ和 Ｒｉｔｕｘａｎ，分 别 治 疗 高 危 血 管 瘤和非霍金式淋巴 癌，另 外 还 有 些 正 处 于 临 床 研 究 阶段。
全人型抗体是利用转基因小鼠或噬菌体显示技 术生产的全人序列的抗体。全人型抗体技术是目前 肿瘤免疫治疗的一 条 全 新 道 路，与 嵌 合 型 抗 体 和 人 化 型 抗 体 相 比 ，全 人 型 抗 体 的 功 效 更 好 ，具 有 更 高 的 靶结合亲和力，很少 产 生 免 疫 反 应 和 较 低 的 生 产 成 本。但是基于目前 的 技 术，还 不 能 生 产 出 十 分 完 全 的人序列。Ｄ２Ｅ７和 ＣＡＴ－１５２ 是 目 前 正 处 于 临 床 阶段的全人型抗体，分 别 治 疗 风 湿 性 关 节 炎 和 视 网 膜综合征。
抗 体 －化 学 疗 法 是 在 治 疗 过 程 中 ，使 用 单 克 隆 抗 体与化疗药物联用以达到治疗肿瘤的效果。该方法
在乳腺癌的临床治疗中就有明显的效果。乳腺癌是 女性常见的恶性 肿 瘤，它 严 重 威 胁 女 性 健 康。 一 种 名为赫赛汀的单克隆抗体作为乳腺癌的辅助治疗药 物，与化疗药物联 用 明 显 提 高 患 者 的 生 存 状 况。 当 赫 赛 汀 与 紫 杉 醇 联 用 时 ，４２％ 的 病 人 获 得 明 显 疗 效 ， 相比之下，单独使用紫杉醇治疗 的 患 者 只 有 １６％ 见 效［９］。该方 法 是 目 前 最 为 有 效 的 临 床 治 疗 肿 瘤 方 法，不仅具有特异 性，还 能 增 加 化 学 药 物 的 作 用，在 临床上单 抗 可 以 用 于 辅 助 治 疗 或 直 接 用 于 一 线 治 疗。临床治疗结直 肠 癌 和 胃 癌 时，经 常 用 西 妥 昔 单 抗 作 为 一 线 或 二 线 药 物 ，与 其 他 抗 癌 药 物 连 用 ，因 为 西妥昔能增强细胞 毒 药 物 的 抗 肿 瘤 作 用，同 时 还 能 减轻药物的耐药机制。例如西妥昔单抗与伊立替康 联合后 可 通 过 减 少 药 物 泵 出、抑 制 ＤＮＡ 损 伤 修 复 以及恢复 细 胞 凋 亡 等 克 服 伊 立 替 康 的 耐 药 。 ［１０］ 还 有 研 究 表 明 ，当 使 用 曲 妥 珠 单 抗 和 卡 培 他 滨 、顺 氯 氨 铂联用时大大提高 了 胃 癌 患 者 的 生 存 能 力，这 些 患 者有 明 显 的 ＨＥＲ２ 表 达［１１］。 目 前 还 有 人 研 究 抗 ＣＥＡ （癌胚抗原）单克隆抗体治疗大肠癌，研究表明 当抗 ＣＥＡ 与 大 肠 癌 组 织 进 行 免 疫 组 织 化 学 染 色 时，反应阳性率达９０％ 以上 。 ［１２］